UE 12 – Appareil RespiratoirePr Florentia KaguelidouLundi 10
Février 2019 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur/ficheur : SMIRANI
YasmineRonéotypeur : Maxence CATHLIN
Cours n°12 : Bases pharmacologiques du traitement de
l’asthme
SOMMAIRE
I. La maladie asthmatique
II. Principes du traitement
III. Les médicaments
A. Bronchodilatateurs
1) Agonistes ß2 adrénergiques2) Anticholinergiques
B. Anti-inflammatoires
1) Corticostéroïdes ou glucocorticoïdes
2) Anti-leucotriènes
3) Autres traitements
IV. Stratégies thérapeutiques
A. Traitement de la crise
B. Traitement de fond
I) La maladie asthmatique
Définition
· Maladie inflammatoire chronique des voies aériennes
Epidémiologie
C’est la maladie chronique la plus fréquente :
300 millions de personnes atteintes dans le monde
· 5 millions en France, dont la moitié souffraient d’asthme
persistant (= sont toujours asthmatiques à l’âge adulte)
· Distribution dans le monde : +++ dans les pays développés
(Australie, Amérique du Nord, Royaume Uni, ...)
Prévalence de l’asthme selon l’âge et le sexe
· +++ dans l’enfance
· Prévalence ++ chez les garçons avant la puberté
· Egalisation des prévalences garçons/filles après la
puberté
· Prévalence ++ chez les filles après la ménopause
Mortalité
· La mortalité est supérieure chez les femmes
· Globalement, chez les femmes comme chez les hommes, la
mortalité diminue
C’est une maladie bien traitée, mais il est possible d’en mourir
si elle n’est pas prise en charge à temps ou correctement.
Morbidité
En augmentation :
· 1/3 des asthmatiques est mal ou insuffisamment traité
· Gros problème d’observance (qui n’est pas spécifique à cette
maladie)
· Coût de la maladie : 1,5 milliards d’euros/an en 2004
(Hospitalisations, soins d’urgences, retentissement social...)
· Augmentation notable des hospitalisations chez les enfants
(<15 ans), avec un taux supérieur chez les garçons
L’asthme, une maladie multifactorielle
Comme beaucoup de maladies, l’asthme est le fruit d’une
interaction Gènes x Environnement.
· Facteurs génétiques +++ :
Si aucun parent asthmatique 10% de chance de l’être
Si un parent asthmatique 25% de chance de l’être
Si 2 parents asthmatiques 50% de chance de l’être
· Facteurs environnementaux : Exposition professionnelle
++ : certains métiers favorisent l’apparition de l’asthme,
comme le fait d’être boulanger, professionnel de santé, coiffeur,
agent d’entretien, ...Mais aussi les allergènes, infections
(virus), problèmes digestifs (RGO), facteurs physiques (effort,
froid), endocriniens, obésité, psychologiques (stress),
médicaments, tabagisme, pollution.
Physiopathologie de l’asthme +++
Pathologie complexe qui associe plusieurs types d’anomalies. En
gros :
Entrée d’un antigène : il est détecté par les mastocytes,
qui vont libérer des médiateurs de l’inflammation. Plusieurs
phénomènes en découlent :
· Passage des cellules de l’immunité dans les tissus (monocytes,
lymphocytes, PNN, PNE)
· Lésion de l’épithélium bronchique, ce qui va exposer les
terminaisons nerveuses, qui sont sensibles à l’irritation
· Spasme du muscle lisse bronchique, qui va se contracter et
réduire aussi la lumière bronchique
· Hypersécrétion du mucus et hypertrophie des glandes à mucus,
ce qui va encore plus réduire la lumière bronchique
Légende : Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique. Elle
résulte de l’exposition des nerfs sensitifs bronchiques, à la suite
des lésions de l’épithélium cilié par les médiateurs cytotoxiques
libérés par les éosinophiles. Ces nerfs, exposés aux médiateurs
inflammatoires tels que les prostaglandines et les cytokines,
deviennent hypersensibles. (a) Poumon normal. (b) Poumon
asthmatique.
Innervation des voies aériennes
Les voies aériennes sont innervées par 3 systèmes
différents :
· Système cholinergique Bronchoconstriction
· Système adrénergique : il n’y a pas de terminaisons
nerveuses adrénergiques ici, mais l’Adrénaline synthétisée par la
surrénale circule jusque dans les voies aériennes Bronchodilatation
(R.β2)
· Système NANC (Non-Adrénergique Non-Cholinergique) :
Neuropeptides Vasodilatation + Bronchodilatation
Phases initiale et tardive
Dès la mise en contact avec l’allergène, on va avoir une Phase
immédiate (ou initiale) spasmogénique : les mastocytes et LT
sécrètent des médiateurs de l’inflammation, ce qui va stimuler les
terminaisons nerveuses et entrainer une bronchoconstriction. Le
VEMS* diminue alors. (Dans le cas du froid, l’air frais stimule
directement les stimulations nerveuses exposées)
Par la suite, on note une petite phase d’amélioration, qui va
néanmoins être succédée par un deuxième épisode spasmogénique, plus
tardif : en effet, les médiateurs de la phase initiale auront
recruté d’autres cellules immunitaires (PNN et Eosinophiles), qui
elles-mêmes vont sécréter d’autres médiateurs, et induire une
vasodilatation fuite vasculaire œdème gonflement de la muqueuse
bronchique. La bronchoconstriction s’aggrave, et l’inflammation
devient très importante.
*VEMS = Volume Expiratoire Maximal/seconde. C’est un indicateur
des résistances au niveau des bronches. Plus il est bas, et plus on
a du mal à expirer.
Passage à la chronicité
Lorsque les crises se succèdent, et que l’asthme est mal traité,
on passe à une inflammation chronique :
· L’épithélium respiratoire est de plus en plus lésé, les
terminaisons nerveuses de plus en plus sensibles aux stimuli
(froid, effort physique, stress). Il en résulte une fibrose, qui va
obstruer les bronches de manière chronique.
· Détérioration de la fonction respiratoire en dehors des
épisodes critiques
Clinique de la crise d’asthme
Apparition ± brutale de :
· Dyspnée expiratoire : sensation d’oppression,
essoufflement, toux. Une toux nocturne chez un asthmatique évoque
d’emblée une crise.
· Sifflements expiratoires (= sibilants), qui sont audibles
mêmes sans stéthoscope
DEP = Débit Expiratoire de Pointe maximum
· Il est mesuré par un débitmètre de pointe (que les
asthmatiques portent en permanence sur eux) : Le patient prend
une grande inspiration, puis expire dans le débitmètre
· Il est mesuré selon le sexe, l’âge et la taille du patient
pour situer le patient par rapport à la normale
· L’intérêt de mesurer le DEP est de pouvoir caractériser la
sévérité de la crise, mais aussi suivre l’évolution de la maladie.
Ainsi, on peut faire cette mesure après avoir administré le
médicament, afin d’évaluer son efficacité.
EFR = Epreuves Fonctionnelles Respiratoires
= Ensemble d’examens qui permettent d’évaluer la fonction
respiratoire
· L’EFR permet la mesure de la Capacité Vitale (CV), du Volume
Résiduel (VR) et du Volume Expiratoire Maximal Seconde (VEMS).
C’est donc un ensemble d’examen.
· On recherche ici un trouble ventilatoire obstructif (TVO)
réversible : La décroissance très rapide du débit chez le
patient malade témoigne d’un obstacle bronchique.
Ce test est effectué au moins une fois par an chez les
asthmatiques chroniques.
· A la suite de ça, on va pouvoir faire une épreuve de
réversibilité : après avoir administré des médicaments (β2
stimulants, ...), on réitère l’expérience. L’asthmatique doit
récupérer une courbe normale à la suite de la prise
médicamenteuse.
II) Principes du traitement
Objectifs du traitement de l’asthme
· Faire disparaître les crises et réduire la symptomatologie
clinique par un traitement efficace, et bien toléré
· Permettre au patient d’avoir une vie normale (familiale,
professionnelle, sportive)
· Normaliser la fonction ventilatoire : on va traiter la
crise en elle-même, mais aussi l’inflammation sous-jacente
Moyens
· Prise en charge des facteurs aggravants ou associés
(environnement ++)
1. Prise en charge médicamenteuse : elle se fait en deux
tempsTraitement de la crise :
Traitement de l’obstruction Bronchodilatateurs, comme les
agonistes β2 adrénergiques, les anticholinergiques, les xanthines
(Théophyllines et dérivés)Médicaments à activité rapide
2. Traitement de fond :
Composante inflammatoire et ’hyperréactivité
Anti-inflammatoires, comme les corticostéroïdes inhalés, les
anti-leucotriènes, les cromonesL’objectif est de prévenir la
survenue des crises et d’empêcher le passage à la chronicité.
D’autres traitements existent, pour les asthmes sévères et/ou
résistants, comme les Ac monoclonaux Anti-IgE, et les
Antihistaminiques
· Education thérapeutique +++ : puisque c’est une maladie
chronique, les patients sont amenés à prendre régulièrement leurs
médicaments. Ils doivent donc savoir le faire correctement et être
observants.
Voie locale d’administration des médicaments
Voie inhalée préférentiellement ++, qui a plusieurs
avantages :
· Le médicament atteint directement le tissu concerné, donc on
peut utiliser des doses réduites
· Les conséquences d’un passage systémique sont moindres
· Pénétration pulmonaire dépend :
De la quantité et de la taille des particules
Du débit inspiratoire
De l’anatomie des voies aériennes
Importance ++ de l’éducation thérapeutique, car une mauvaise
méthode d’inhalation (mauvaise coordination main-inspiration)
entraîne le passage dans le tube digestif du médicament et donc une
distribution systémique de ce dernier. Que ce soit le
bronchodilatateur (agoniste β2 adrénergique) ou
l’anti-inflammatoire (corticostéroïde), il existe des récepteurs un
peu partout dans le corps pour ces deux molécules. Le passage
systémique du médicament peut induire plusieurs effets
indésirables.
III) Les Médicaments
A) Les Bronchodilatateurs
1) Les agonistes ß2 adrénergiques
· Les agonistes β2 adrénergiques constituent aujourd’hui la
famille de bronchodilatateurs de référence. Ces agonistes (dont une
liste nous est donnée à titre d’exemple, mais elle n’est pas à
apprendre. Seul le Salbutamol, qui est le chef de file des
agonistes, est à connaître) sont tous des dérivés de l’adrénaline
et agissent sur le récepteur β2. Les récepteurs ß2 adrénergiques
sont les récepteurs les plus représentés au niveau du muscle lisse
bronchique (il est présent des grosses bronches jusqu’aux
bronchioles). Leur stimulation entraîne de manière très rapide la
relaxation du muscle, malgré la contraction complète de celui-ci.
Les agonistes β2 ont ainsi un effet intense, rapide (< 1 minute)
sur un muscle préalablement contracté par le système
parasympathique cholinergique : ils jouent donc un rôle
d'antagonisme fonctionnel, c’est à dire qu’ils vont compenser cette
stimulation cholinergique et permettre aux bronches de se dilater
correctement.
Mécanisme d’action
· La liaison d'un agoniste β2 sur son récepteur adrénergique va
permettre la synthèse d'AMPc dans le léiomyocyte. L’AMPc induit
l'activation de protéines kinases qui vont :
· Diminuer le calcium cytosolique par sa sortie de la cellule ou
son stockage
· Diminuer les interactions actine-myosine
· Ouvrir les canaux potassiques calcium-dépendants. On aura par
la suite une sortie extracellulaire du potassium, à l'origine d'une
hyperpolarisation et d'une mise au repos de la cellule
· Tout ceci permet le relâchement du muscle lisse.
Concernant la pharmacodynamie, il existe d’autres phénomènes
induits par l’activation du récepteur β2, comme une inhibition de
la libération d’acétylcholine par les terminaisons nerveuses
parasympathiques. Néanmoins, le principal effet qu’est la
relaxation musculaire est le seul que nous devons connaître à notre
niveau.
Les 2 classes (en fonction de leur latence et de leur durée
d’action)
· Les agonistes β2 à action rapide et courte durée d’action :
les β2 mimétiques SABAs (« short-acting β2-adrenergic »)
ont un délai d’action de 1 à 5 minutes et une durée d’action de 2 à
6 heures (là encore, le seul que nous devons retenir est le
salbutamol, appelé également Ventoline®, mais il en existe d’autres
comme la terbutaline, le bambutérol et le fénotérol). Ils sont
utilisés comme traitements à la demande, et notamment lors des
crises. Concernant leur pharmacocinétique :
· Il n’y a pas de corrélation entre les taux sanguins et la
courbe d'efficacité, mais pour maintenir un traitement efficace il
faut que les administrations soient répétées au cours de la
journée
· Ils peuvent être éliminés par les reins sous leur forme active
ou sous forme de métabolites inactifs
· L'administration à l'aide d'un aérosol est privilégiée,
cependant, ils peuvent être administrés par voie orale ou
injectable (IV, SC, IM) ; la voie IV permettant d'obtenir un pic
plasmatique immédiat et plus précoce que la voie orale (à cause du
premier passage hépatique)
· Les agonistes β2 à latence et durée d’action longue : les β2
mimétiques LABAs (« long-acting β2-adrenergic ») ont une
durée d’action prolongée : de 12 à 24 heures (il ne faut
retenir que le formotérol, appelé également Foradil®, mais il
existe aussi le salmétérol et l’indacatérol). Ce sont des molécules
lipophiles qui vont se dissoudre petit à petit dans les lipides de
la membrane cellulaire. Ceci permet une libération progressive et
une stimulation prolongée du récepteur β2. Ils sont utilisés comme
traitements de fond de l’asthme, pour les patients qui ont une
atteinte plus importante et qui nécessite d’avoir une
bronchodilatation en continu. Ils ne s’administrent jamais seuls,
mais toujours associés aux corticoïdes inhalés. Ils existent
exclusivement sous forme d’aérosols.
Voies d’administration
Voies d’administration (suite)
· Voie inhalée +++ : favorise l’action pulmonaire et limite
l’action extra-pulmonaire. Il existe trois procédés permettant de
produire des particules en suspension :
· Les aérosols-doseurs (AD) : contiennent un médicament en
suspension dans un gaz propulseur inerte sous forte pression. Ils
nécessitent une forte pression de la main pour leur utilisation et
donc une bonne coordination main-bouche-mouvement inspiratoire. En
pédiatrie, cette coordination n’est pas forcément acquise (mais
aussi pour beaucoup d’adultes, d’où l’importance de l’éducation
thérapeutique). Il existe donc des dispositifs adaptés selon l’âge
de l’enfant et le médicament (comme la chambre d’inhalation, qui ne
nécessite pas de coordination et qui permet de ralentir les
particules, réduire les dépôts oropharyngés et donc de mieux
déposer le médicament au niveau des poumons).
· Les inhalateurs de poudre (IP) : facilité d’emploi +++ mais
coûtent plus cher pour le patient (non entièrement remboursés). Il
suffit d’armer le dispositif puis d’inspirer le médicament stocké
sous forme de poudre (gélule ou disques). Ils ne demandent pas de
coordination, mais nécessitent quand même une bonne technique
d’inspiration.
· Les appareils générateurs d’aérosols (nébuliseurs) : sont
utilisés aux urgences lors de crises d’asthme importantes, car ils
ne nécessitent aucun effort respiratoire. Les aérosols sont obtenus
par le passage d’un jet d’air (ou d’O2 si le patient est en
hypoxie) comprimé dans un petit réservoir contenant le médicament
sous forme liquide. Le patient qui inhale dans le masque sera
soulagé rapidement : au bout de 10-15 minutes. En pédiatrie,
on peut utiliser des dispositifs adaptés selon l’âge pour que les
enfants acceptent de les utiliser.
· Voie injectable (SC ou IV) : urgences ou asthmes sévères
· Voie orale (quasiment jamais prescrite) : biodisponibilité
faible et variable (effet de premier passage hépatique)
Indications
· Les β2 mimétiques d’action rapide et courte sont utilisés pour
les traitements symptomatiques de la crise d’asthme et des
exacerbations, en prévention de l’asthme d’effort et pour des tests
de réversibilité de l’obstruction bronchique (EFR)
· Les β2 mimétiques d’action longue sont utilisés dans les
traitements symptomatiques continus de l’asthme, toujours en
association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les
corticoïdes inhalés, ou en prévention d’un asthme d’effort.
· Il est important de ne pas dépasser 12 bouffées par
jour : si un patient a déjà pris 12 bouffées et que cela ne
l’a pas soulagé, il faut qu’il aille rapidement aux urgences, car
une crise est probable (importance de l’éducation
thérapeutique).
Effets indésirables+++
· Il y a beaucoup plus d’effets indésirables pour les voies
parentérales ou orales que pour la voie inhalée. Ces effets
indésirables sont liés à la stimulation des récepteurs β1 et β2
extra-pulmonaires.
· Parmi eux, on retrouve :
· Des effets cardiovasculaires, qui sont les plus fréquents
(tachycardie, hypotension, palpitations, arythmie). Il s’agit à la
fois d’un effet reflexe secondaire à la vasodilatation périphérique
via les récepteurs β2, et d’un effet direct via les récepteurs β1
cardiaques.
· Des tremblements et des crampes des extrémités, dus à la
présence de récepteurs β2 au niveau des muscles striés,
responsables de la captation du potassium
· Des céphalées
· Des troubles métaboliques pour les doses élevées (ex :
hyperglycémie chez le diabétique)
· Des précautions particulières d’emploi sont nécessaires pour
les patients atteints d’hyperthyroïdie, de cardiomyopathie
obstructive, de troubles du rythme, de coronaropathies, d’HTA, de
diabète type I, d’infection bronchique et bronchorrhée abondante
(inefficace) et pour les sportifs (peut être considéré comme un
dopant)
2) Les anticholinergiques
Mécanisme d’action
· Les anticholinergiques sont des antagonistes compétitifs qui
empêchent l’acétylcholine de se fixer sur les récepteurs
muscariniques des muscles lisses bronchiques. Ils empêchent donc la
bronchoconstriction. Ils permettent ainsi de palier à l’effet
négatif du système nerveux parasympathique (ont un effet
parasympatholytique).
· Les produits commercialisés sont à utiliser par voie inhalée
:
· De courte durée d’action comme l’Ipratropium (Atrovent®), qui
est un antagoniste non spécifique des récepteurs muscariniques M1,
M2 et M3 et qui est utilisé pour l’asthme ou la BPCO.
· De longue durée d’action comme le Tiotropium (Spiriva®) qui
est un antagoniste du récepteur M3 (longue durée d’action) et un
antagoniste de M2 (courte durée d’action). Il est utilisé pour la
BPCO.
Pharmacodynamie
· Bronchodilatation prédominante au niveau des bronches de gros
calibre (>2mm)
· Leur effet est moins efficace que celui des β2 mimétiques par
voie inhalée : ils sont moins rapides et moins puissants. Ils
ne sont donc jamais prescrits en 1ère intention, sauf en cas
d’asthme particulier d’effort avec une composante irritative
importante.
· L’acétylcholine provoque une augmentation des sécrétions
bronchiques. On pourrait donc supposer que les anticholinergiques
ont un effet sur ces sécrétions : or, ils ne semblent pas
modifier de façon significative celle-ci.
Indications
· Ils existent sous forme d’aérosols doseurs ou de préparation
pour nébulisation.
· Ils peuvent être utilisés en traitement symptomatique de la
crise d’asthme et des exacerbations, en complément toujours d’un β2
mimétique d’action rapide (si celui-ci n’est pas suffisant en cas
de crise sévère ou intolérance aux β2 mimétiques).
· Ne pas dépasser 16 bouffées/jour
· Il existe aussi une indication en prévention de l’asthme
d’effort, où ils sont associés aux β2 mimétiques d’action rapide :
Duovent®
Effets indésirables
· Sécheresse de la bouche, irritation pharyngée, toux,
bronchospasme paradoxal et effets systémiques peu importants, car
inhalés et pas de passage de la barrière hémato-encéphalique.
3) Les xanthines : La théophylline (partie très peu
importante aux yeux de la prof)
Mécanisme d’action, pharmacodynamie et pharmacocinétique
· Elle a une action relaxante sur le muscle lisse bronchique par
inhibition non spécifique des phospho-diestérases, mais moins
efficace que les β2 mimétiques (action moins rapide et moins
puissante). Elle a aussi une activité anti-inflammatoire en
inhibant la dégranulation des mastocytes.
· On ne la trouve que sous forme orale ou injectable, car elle
est inactive sous forme inhalée. Sa biodisponibilité orale est aux
alentours de 100% mais elle est variable si la prise est sous forme
prolongée (LP). Le fait qu’elle présente un métabolisme hépatique
important, l’expose à un risque de surdosage ou de sous-dosage
important du fait des interactions avec d’autres médicaments. Ceci
explique qu’elle ait une marge thérapeutique étroite (marge étroite
entre les doses qui donnent des effets bénéfiques et celles qui
donnent des effets indésirables)
Indications et effets indésirables
· La théophylline est une molécule dont l’usage reste
exceptionnel en France, pour plusieurs raisons : elle présente
de nombreux effets indésirables (dose-dépendants), particulièrement
au niveau du SNC (convulsions, vertige) et du système
cardiovasculaire ; elle est très difficile à manier en dehors d’un
contexte de réanimation du fait de sa marge thérapeutique
étroite ; elle est moins efficace que d’autres traitements
existants. Elle est cependant encore beaucoup utilisée dans les
pays anglo-saxons et dans les pays en voie de développement, car
elle est bon marché.
· En France, elle ne constitue donc qu’un traitement de fond de
3ème ligne pour les crises d’asthme sévères.
B) Les Anti-inflammatoires
1) Les corticostéroïdes
· Les corticostéroïdes sont des glucocorticoïdes ayant une
action très importante, car ils agissent :
· Sur la phase tardive de la crise d’asthme, survenant 6 à 8
heures après la provocation allergénique ou le facteur
déclenchant
· Sur les processus physiopathologiques observés au cours de la
phase de chronicité, détériorant la fonction respiratoire des
asthmatiques au long terme car cette phase est très liée aux
phénomènes inflammatoires (inflammation, fibrose,
hyperréactivité)
· Aussi bien sur les cellules inflammatoires que sur les
médiateurs de l’inflammation (ex. : cytokines) et permettent ainsi
à l’épithélium de se reconstituer, de diminuer les lésions et les
fuites vasculaires.
· Ils sont donc efficaces aussi bien pour traiter la crise
d’asthme qu’en traitement de fond, et possèdent une action
importante et étendue.
Mécanisme d’action
· Ils ont des effets multiples, car ils agissent sur un
récepteur présent sur l’ensemble des cellules impliquées dans les
phénomènes inflammatoires (lymphocytes, PNE, PNN, macrophages…).
Ceci implique des effets indésirables importants.
· Ils vont rentrer au niveau du noyau de la cellule et entraîner
la formation d’un complexe intracellulaire qui aura deux actions
différentes sur la transcription :
· Une action directe de transactivation : augmente la
synthèse des facteurs anti-inflammatoires
· Une action indirecte de trans-répression en inhibant les
promoteurs de gènes responsables de la synthèse de protéines
pro-inflammatoires
· Les effets indésirables sont surtout dus à leur action directe
et les effets bénéfiques à leur action indirecte
Formes galéniques
· Les glucocorticoïdes existent sous différentes formes :
· Inhalées : les deux plus fréquemment utilisées sont à
connaître : la béclométasone (Becotide®) et le budésonide
(Pulmicort®)
· Orales : pour les exacerbations mal contrôlées par la
voie inhalée, en cures courtes de 3-5 jours
· Injectables (IM, IV) : pour les urgences et asthmes
sévères en cures courtes de 3-5 jours
Indications
· On utilise les glucocorticoïdes en complément d’un β2
mimétique à action rapide pour traiter l’aggravation tardive d’une
crise.
· Les corticostéroïdes inhalés sont le traitement
anti-inflammatoire de référence pour le traitement de fond de la
maladie asthmatique, mais on a sous cette forme un effet retardé,
c'est-à-dire que l’effet maximal n’apparaît qu’après plusieurs
semaines de traitement. La prise au long cours doit être à dose
minimale pour éviter les effets indésirables. Ils sont pris seuls
ou en association avec les β2 stimulants de longue durée
d’action.
Effets indésirables
· Par voie inhalée, il faut demander au patient de bien se
rincer la bouche après la prise afin d’éviter les dépôts
oropharyngés pouvant entrainer une candidose oropharyngée, une gêne
pharyngée ou une raucité de la voix.
· On peut aussi parfois observer une infection bronchique et une
bronchorrhée abondante dues à la prise de corticoïdes.
· Les effets indésirables sont proportionnels à la dose :
il faut donc administrer la dose la plus faible possible.
· Les sportifs doivent être particulièrement vigilants avec ces
effets indésirables !
· Certains corticoïdes peuvent causer un ralentissement de la
croissance des enfants par un retentissement sur l’axe
hypothalamo-hypophysaire lors de la prise prolongée de fortes
doses, mais qui sera rattrapé dès l’arrêt du traitement. Il n’y a
donc pas d’impact sur la taille définitive à l’âge adulte. Beaucoup
de parents refusent de donner des corticoïdes inhalés à leur enfant
asthmatique par crainte de ce ralentissement. Or cela peut avoir de
lourdes conséquences sur l’enfant, car les corticoïdes oraux
présentent beaucoup plus d’effets indésirables. Ces enfants vont
souvent aux urgences pour des crises d’asthme et il y a un risque
de passer à un asthme chronique. Cette mauvaise prise en charge
finit donc par retentir sur leur croissance et ce, définitivement.
Il est donc primordial que le médecin explique aux parents qu’en
traitant l’enfant correctement pendant quelques années, on lui
évite des conséquences beaucoup plus graves.
2) Les anti-leucotriènes
Mécanisme d’action, pharmacodynamie et pharmacocinétique
· Les leucotriènes sont des médiateurs de l’inflammation
induisant lors des réactions immuno-allergiques :
· Une bronchoconstriction
· Une augmentation de la sécrétion de mucus
· Une augmentation de la perméabilité vasculaire
· Favorisent le recrutement des PNE.
· Les anti-leucotriènes, qui sont aujourd’hui à la mode, sont
des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes sous forme de
comprimés à croquer de 5 -10 mg, ce qui facilite son utilisation et
son observance. Ex : Montelukast (Singulair®)
· Son absorption est rapide, sa biodisponibilité est bonne (60%)
et ils sont métabolisés par le foie (interaction avec CYP3A4)
Indications et effets indésirables
· On utilise les anti-leucotriènes comme traitement de fond de
l’asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlé par
corticothérapie inhalée et chez qui les β2 mimétiques administrés «
à la demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de
l'asthme. Ils sont en association avec les corticoïdes inhalés et
ne peuvent être prescrits pour un enfant de moins de 6 ans.
· On les utilise également en prévention de l’asthme
d’effort
· Les effets indésirables sont généralement rares et bénins
3) Les Cromones (partie très peu importante aux yeux de la
prof)
· Les Cromones sont des anti-inflammatoires très peu prescrits
et ont peu d’indications à l’heure actuelle, car ils présentent de
nombreux effets indésirables (urticaire, irritation
pharyngo-laryngée, sècheresse buccale). Ils stabilisent les
mastocytes et inhibent la synthèse et la libération de médiateurs
de l’inflammation.
C) Autres traitements
Anticorps monoclonal anti-IgE circulants
· Les anticorps monoclonaux anti-IgE circulants, comme
l’Omalizumab (Xolair®), qui appartient aux biotechnologies, se
fixent sélectivement sur les IgE humaines produites par les
lymphocytes. Cela permet de réduire la quantité d’IgE circulante,
ce qui inhibe leur fixation sur le récepteur mastocytaire et
diminue donc la libération d’histamine sous l’effet des allergènes.
La fixation des IgE sur leur récepteur au niveau des cellules
inflammatoires et immunitaires va elle aussi diminuer ce qui va
freiner l’inflammation chronique.
· L’administration se fait 1 à 2 fois par mois par voie
sous-cutanée, car il y a une élimination réticulo-endothéliale
(élimination par phagocytose). La première doit toujours se faire
en milieu hospitalier car il peut y avoir des réactions
allergiques.
· Ce médicament étant très cher, il est réservé à des patients
atteints d’asthme très sévère non contrôlé malgré un traitement de
fond de niveau élevé (doses élevées de corticoïdes) et bien
conduit.
· Sa prescription se fait uniquement par un spécialiste, et il
est réservé aux adultes et enfants de plus de 6 ans.
Anticorps monoclonal anti-IL5
· Les anticorps anti-IL5, comme le Mépolizumab (Nucalas®), sont
administrés 1 fois par mois par voie sous-cutanée.
· De même, la première injection doit être effectuée en milieu
hospitalier.
· La prescription doit être réalisée par un médecin spécialiste
et est réservée aux adultes en traitement additionnel dans l’asthme
réfractaire à éosinophiles
Il existe une recherche importante dans le traitement de
l’asthme car le nombre de cas augmente. C’est un véritable enjeu en
santé publique de traiter l’asthme de manière efficace (les
perspectives d’avenir ne sont pas à apprendre)
IV) Stratégies thérapeutiques
A) Traitements de la crise
· Quand on reçoit un asthmatique, il faut tout d’abord évaluer
la gravité de la crise d’asthme selon différents critères. On a des
arbres décisionnels qui nous permettent de dire, à partir des
signes cliniques, si c’est un asthme léger, sévère ou s’il menace
le pronostic vital.
· Lors d’une crise, on utilise des bronchodilatateurs β2
mimétiques à action rapide, d’abord par voie inhalée que le patient
prend seul. Si au bout de 8 bouffées, le patient n’est pas soulagé,
il doit aller à l’hôpital. Une crise d’asthme peut s’aggraver très
rapidement : il faut que le patient vienne au plus vite à
l’hôpital !
· A l’hôpital, on va commencer par lui donner des β2 mimétiques
par voie inhalée, puis par nébulisations et enfin par voie
injectable si la crise n’est toujours pas résolue.
· Ils peuvent être associés à des anticholinergiques en
alternance avec nébulisations de β2 mimétiques.
· On donne également des corticoïdes par voie orale pour éviter
les rechutes précoces de la crise, c’est-à- dire l’aggravation
secondaire (délai d’action d’au moins 4 heures). Si le patient
n’est pas soulagé, il est transféré en réanimation.
B) Traitements de fond
· Le traitement de fond est mis en place selon la sévérité et le
contrôle de l’asthme, évalué en fonction des paramètres cliniques
et des données de l’EFR (Exploration Fonctionnelle Respiratoire).
Il faut toujours mettre un traitement de fond pour un asthme qui
est persistant.
· Il faut supprimer les facteurs d’aggravation comme le
tabac.
· Il faut privilégier en 1er lieu les formes inhalées des
médicaments pour limiter les effets indésirables. Les corticoïdes
inhalés constituent le traitement de fond de base.
· Il est nécessaire de réévaluer régulièrement l’efficacité
clinique et l’évolution des EFR et de toujours suivre l’évolution
de la maladie du patient. Dans des formes graves où les traitements
sont tenus en échec, il faut, avant de mettre en route une
corticothérapie par voie orale prolongée, vérifier l’observance et
la prise correcte des thérapeutiques inhalées et ainsi, toujours
penser à rétrograder : il faut toujours utiliser le traitement
minimal efficace.
· Toute modification au traitement de fond doit être évaluée à 3
mois.
· Le suivi des DEP et EFR doit être réalisé au moins une fois
par an.
· Les consultations doivent toujours intégrer une démarche
éducative (ex : écoles d’asthme) car la mauvaise utilisation
des dispositifs d’inhalation est la 1ère cause de mauvais contrôle
de l’asthme.
Les points essentiels du cours sont les suivants :
· La physiopathologie de l’asthme
· Les mécanismes d’action des médicaments
· Les effets thérapeutiques des agonistes β2
· Les effets indésirables cardiovasculaires des médicaments
Le jour de l’examen, il n’y aura pas de cas clinique sur ce
cours.
Au DSP7 ♥
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Ronéo 4 – UE 12 – Cours 12
