UE8 Nutrition et métabolisme Pr H PuyLundi 30 septembre 2019 de 13h30 à 15h30Ronéotypeur : Ryan HAMZAOUIRonéoficheur / Ronéolecteur : Auguste HAN

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Cours n°3 : Métabolisme des bases puriques et pyrimidiques et pathologie de l’acide urique

Le cours n’a pas changé par rapport à l’année dernière. La ronéo n’a pas été relue par le professeur.Le professeur a précisé qu’il n’était pas nécessaire de connaitre les formules moléculaires.Pour les réactions il a surtout insisté pour que l’on connaisse les étapes limitantes faisant l’objet d’une régulation importante.Il est important de connaitre et comprendre la différence dans la formation des bases puriques et pyrimidiques.Il faut comprendre que dans la cellule il y a un équilibre entre toutes les bases qui est maintenu constant.Les questions tombables sont à la fin de la ronéo, elles ont été faites à l’oral à la fin du cours.

SOMMAIRE

Rappel et généralités

I) Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques

1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P

2) Aspartate transcarbamylase : synthèse du Carbamylaspartate

3) Dihydroorotase : synthèse de l’acide dihydroorotique

4) Dihydroorotique déshydrogénase : synthèse de l’acide orotique

5) Etapes finales à la formation des pyrimidines

6) Origine du noyau pyrimidique

II) Catabolisme des bases pyrimidiques et acidurie orotique

1) Dégradation des bases pyrimidiques

2) Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines

III) Biosynthèse des nucléotides puriques

1) Synthèse de l’IMP (acide Inosinique)

2) Synthèse de l’AMP par amination en C6

3) Synthèse du GMP par amination en C2

4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques

5) Recyclage des bases et nucléosides puriques

IV) Catabolisme des bases puriques

1) Catabolisme des acides nucléiques

2) Catabolisme et récupération des nucléotides

V) Intérêt en pathologie

1) La goutte (abordée en partie)

2) Les hypo-uricémies (non abordé dans ce cours)

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OC O

O

O-P O-H2N

Rappels et généralités

On distingue dans le vivant deux familles de bases, les bases pyrimidiques, la cytosine C, la thymine T spécifique à l’ADN et l’uracile U spécifique à l’ARN et les bases puriques, l’adénine A et la guanine G

Ces bases ne sont pas apportées par l’alimentation, elles proviennent du processus de fabrication ubiquitaire qui a lieu dans le cytoplasme et qui est régulé afin de maintenir un équilibre quantitatif entre les deux familles. Les bases puriques ont la capacité d’être recyclées contrairement aux bases pyrimidiques qui sont dégradées car la fabrication des bases puriques est couteuse en énergie. Ainsi le vivant a trouvé des mécanismes pour faire des économies. De ce fait, la synthèse de base pyrimidiques et bien plus importante que celle des puriques

On distingue les nucléosides (Uridine, adénosine, guanosine, cytosine, désoxyguanosine, désoxythymidine…) qui sont l’association d’une base et d’un sucre (le ribose pour l’ARN et le désoxyribose pour l’ADN) reliés par une liaison osidique, des nucléotides auxquels on a ajouté un ou plusieurs phosphates (ATP, GTP, AMPc, dAMP…) (Pour les formules des bases et les différents nucléotides/sides voir diapos 4-5, pas à connaitre par cœur)

I) BIOSYNTHESE DES NUCLEOTIDES PYRIMIDIQUES 1) Synthèse du carbamyl P

La synthèse des pyrimidines a lieu dans le cytoplasme de toutes les cellules et commence avec la synthèse du Carbamylphosphate catalysé par la Carbamyl P synthèthase 2, comme très souvent la première étape est le lieu principal de la régulation par rapport aux étapes en aval. Elle est activée par les bases puriques car un surnombre de ces dernières induit un rééquilibrage par la cellule, le 5’ Phosphoribosyl-1-PyroP PRPP, qui est un métabolite dérivé du ribose, a aussi un effet positif dessus et l’UMP inhibe l’enzyme.

L’UMP est l’un des métabolites intermédiaires de la synthèse des pyrimidines, il est un carrefour car il sert de précurseur à la CMP et la TMP. Chez les mammifères c’est le lieu principal de la régulation dans la synthèse des pyrimidiques. Le groupement NH2 provient de la glutamine.

La Carbamyl P synthétase 2 n’est pas à confondre avec la 1 qui participe à l’uréogenèse qui elle sert à éliminer l’azote des acides aminés sous forme d’ammoniaque dans les urines. Elle a lieu dans les mitochondries des hépatocytes, la 1 est activée de manière allostérique par la N-acétyl glutamate.

2) Synthèse du Carbamylaspartate

Le carbamylphosphate va ensuite se combiner avec l’aspartate sous l’effet de l’aspartate transcarbamylase ATC pour donner le carbamylaspartate, cette réaction est inhibée par l’ATP (un purique) et activée par le CTP (une pyrimidine)

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Glutamine+

2 ATP+

HCO3-

2 ADP+Pi Carbamylphosphate

Carbamyl P synthétase II

3) Synthèse de l’acide dihydroorotique

L’acide Dihydroorotique aussi appelé Dihydroorotate est obtenu par fermeture du cycle lors de la déshydratation du Carbamylaspartate catalysé par la dihydroorotase.

4) Synthèse de l’acide orotique

Le Dihydroorotate est ensuite oxydé en Orotate ou acide orotique par la dihydroorotique déshydrogénase qui va réduire du NAD+ en NADH dans la membrane de la mitochondrie.

5) Etapes finales à la formation des pyrimidines

a) Formation du PRPP (5’ Phosphoribosyl-1-PyroP)

En parallèle dans la cellule le 5’ Phosphoribosyl-1-PyroP PRPP est synthétisé à partir du ribose P obtenue par le shunt des pentoses, une enzyme, le 5’PRPP synthétase va activer le ribose pour former le PRPP en transférant deux liaisons phosphates riches en énergie de l’ATP. Ce sucre est commun à tous les nucléotides, il est indispensable à la fabrication de toutes les bases des deux familles.

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b) Formation de l’OMP puis de l’UMP

Le sucre PRPP va se combiner avec l’Orotate sous l’action de l’orotate phosphoribosyl transférase pour former un nucléotide l’Orotidine 5’-phosphate (ou acide orotydilique) OMP qui à la suite d’une décarboxylation irréversible par l’Oritidine-5’ P-décarboxylase va donner l’UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P)

L’UMP est ensuite phosphorylé par des kinases non spécifiques deux fois de suite en UDP puis en UTP en consommant deux ATP. L’Uridine étant à l’origine des autres nucléotides pyrimidiques, ces étapes sont très importantes et sont commune aux animaux, les végétaux et tous les êtres multicellulaires en général. Ainsi on peut en déduire que l’uridine arrivant en première, l’ARN est apparu sur Terre avant l’ADN dans l’évolution de la vie. (Important ++)

Il arrive dans certains cas que l’on accumule des métabolites intermédiaires que l’on ne devrait pas avoir, alors en biologie on va mesurer ces métabolites en excès qui sont considérés comme des produits dans les voies d’élimination des déchets, l’urine et les selles. Lorsque les déchets se polymérisent cela peut former des lithiases.(formation de cristaux)Urine SellesProduit dans le rein, elle permet d’éliminer des déchets hydrophile et polaire.Si les déchets se polymérisent cela peut provoquer une colique néphrétique. Elle se caractérise par un état frénétique car on bouge sans cesse pour essayer de trouver une position qui n’est pas douloureuse.

Produit dans le foie, les selles permettent d’éliminer les substances lipophiles et apolaires en les conjuguant pour augmenter leur polarité.Cela peut provoquer une colique hépatique qui se caractérise par un état pathétique car la personne ne bouge pas pour éviter la douleur.

Un déficit en orotate phosphoribosyl transférase est responsable d’une maladie héréditaire. L’oroticacidurie, qui est responsable de calcul (=lithiase) urinaire d’acide orotique. Lorsque l’on observe des lithiases chez un enfant cela oriente vers une maladie génétique car les lithiases n’y sont pas normales alors que chez l’adulte elles sont plus courantes en raison d’insuffisance rénale et de l’alimentation.

c) Formation du CTP

On peut ainsi obtenir l’UTP par la suite de 8 étapes et le CTP en 9 étapes.

Les enzymes des réactions sont regroupées en complexes multienzymatiques régulés, les trois premières enzymes forment le complexe CAD (Carbamyl P synthétase II, l’Aspartate transcarbamylase, Dihydroorotase), la Dihydroorotate déshydrogénase est seul puis les 5e et 6e enzymes (l’orotate phosphoribosyl transférase et l’Oritidine-5’ P- décarboxylase) forment aussi un complexe.

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Le CTP va ensuite être formé en une étape de plus par amination de l’UTP en C6 par la CTP synthéthase, ce groupe amine provient d’une glutamine qui par sa désamination va donner le glutamate.

d) Formation de la Thymidine (Important+)

Cela constitue un 2e argument en faveur de l’idée que l’ARN est apparu avant l’ADN car pour passer des bases de l’ARN aux bases de l’ADN un complexe multienzymatique est nécessaire pour transformer le sucre. (Important+)

La deuxième différence entre l’uridine et la thymidine est la présence d’un groupe méthyle (CH  3)

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La thymine est spécifique à l’ADN et comme toutes les bases de l’ADN elle se caractérise par un sucre différent de ceux de l’ARN qui est le désoxyribose. La formation de la thymine commence alors par une réaction d’interconversion d’ose qui passe par la désoxydation de l’UDP en 2’, on obtient le dUDP. Le système d’interconversion est mis en œuvre par le système Thiorédoxine-réductase / ribonucléotide réductase. C’est un double système enzymatique similaire à celui du glutathion qui utilise le NADPH comme cofacteur.

Le transfert du méthyle par un circuit de re méthylation commence avec le 7,8-dihydrofolate qui va sous l’action de la dihydrofolate reductase donner du tétrahydrofolate (THF), puis le méthyle est donné par une sérine ce qui permet la formation du méthylène tétrahydrofolate, qui va à son tour donner son méthyle sur le C5 par la thymidilate synthase qui va permettre la méthylation du dUDP en dTDP.

En situation physiologique la réplication est importante pendant la croissance puis diminue avec l’âge sauf au niveau de certains tissus comme la moelle osseuse et les tissus cutanéo-muqueux où la réplication est importante.Mais en situation pathologique, tels les cancers, la réplication y est très importante. Des chimiothérapies ont été mises en place pour empêcher la synthèse de thymine et ainsi limiter la prolifération des cellules cancéreuses. Les deux chimiothérapies les plus utilisées en pharmacologie sont :- Le Fluorouracile aussi dit 5-Fluorouracile inhibe la Thymidylate synthase, c’est un analogue qui empêche le méthyle de se mettre en position 5. C’est la thérapie la plus utilisée.- La méthotrexate, très utilisé pour le traitement des leucémies, inhibe la Dihydrofolate reductase.

6) Origine du noyau pyrimidique et schéma général

Le noyau pyrimidique provient en grande partie de l’aspartate qui s’est greffé sur un carbamyl issu de l’addition d’un HCO3 et de l’amine d’une glutamine. Ainsi la synthèse complète du noyau pyrimidique se fait avant l’addition du PRPP, à la différence des bases Puriques où la biosynthèse du noyau se réalise par additions successives sur le PRPP (Important+)

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Le groupe méthyl est apporté par le Tétrahydrofolate (THF), il est apporté par un système donneur de méthyle qui prend le méthyle d’un acide amine (serine, methionine), ce système utilise des vitamines B9 et B12 comme cofacteur. Chez les personnes carencées en ces vitamines la synthèse de l’ADN est diminuée et peut conduire à une anémie macrocytaire dut à une carence de la replication.

La présence de PRPP et de purines active la fabrication de bases pyrimidique lorsqu’ils sont en excès pour rééquilibrer le nombre des bases.

Et l’UTP et le CTP lorsqu’elles sont en excès inhibent leurs biosynthèses.

II) CATABOLISME DES BASES PYRIMIDIQUES ET ACIDURIE OROTIQUE

1) Dégradation des bases pyrimidiques

Le prof est passé rapidement sur cette partie en précisant qu’elle n’était pas à retenir en détail car il n’y a pas de maladie du catabolisme

On est capable de dégrader les bases pyrimidiques, la cytosine est retransformée en uracile qui est dégradé par plusieurs étapes pour aboutir à la -Alanine.(Méthyl)Cytosine est transformée par hydrolyse et désamination en thymine qui donne de l’Acide -Aminoisobutyric. U et T ont un catabolisme commun qui consiste en la réduction de la double liaison en 5-6 puis ouverture du cycle entre NH3 et C4 et en plus des produits finaux ils forment NH3, CO2.

2) Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines

L’Acidurie Orotique :C’est un déficit autosomal et parfois récessif en orotate phosphoribosyltransférase ou orotidylate décarboxylase. Dans ce cas-là on fabrique moins de produit en aval donc moins de thymine donc moins de produit pour la réplication de l’ADN. Alors les globules rouges qui se multiplient beaucoup normalement vont se former moins bien à cause de la carence et ils seront plus gros : on a ainsi une anémie mégaloblastique. Et en amont on aura une accumulation d’orotate (=acide orotique) qui est hydrophile qui sera alors excrété dans les urines mais pourra se polymériser en cristaux : plusieurs monomères d’orotate vont se regrouper formant une lithiase, des calculs néphrétiques que l’on retrouve chez l’enfant.

L’acidurie orotique peut être traité en donnant de l’uridine et de la cytidine, c’est-à-dire les produits en aval, pour rétablir le rétrocontrôle.

Pour bloquer la réplication de l’ADN de certains virus, on utilise un anti-rétroviral, l’acyclovirde, qui est un analogue structural des bases pyrimidiques qui vient s’intercaler dans la réplication.

III) BIOSYNTHESE DES NUCLEOTIDES PURIQUES

1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique)

Dans la synthèse de l’IMP il faut juste retenir la première étape qui est importante car régulé et la forme générale des purines.Contrairement à la synthèse des pyrimidines la biosynthèse des bases puriques démarre à partir du PRPP (Important+) qui va être enclenché par une dizaine d’étapes successives. La première étape est strictement régulée

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au niveau de la PRPP glutamyl Aminotransférase (PAT) qui va former le 5’-phosphoribosylamine en transférant le groupe amine d’une glutamine. Puis à partir du 5’-phosphoribosylamine on va avoir à la suite de nombreuses étapes successives : l’inosinate (IMP)

2) Synthèse de l’AMP par Amination en C6

A partir de l’IMP et de l’aspartate on va former l’adenylosuccinate en consommant un GTP grâce à l’Adénylosuccinate synthétase. Puis on va avoir le fumarate qui va être clivé par l’adénylosuccinate lyase en ne laissant que le NH2 pour obtenir l’AMP, puis l’AMP va inhiber l’Adénylosuccinate synthétase. Il y a aussi une voie minoritaire qui peut désaminer l’AMP pour retourner à l’IMP et permettre de former du GMP.

Cette voie minoritaire sert elle aussi à maintenir l’équilibre entre les bases dans la cellule, elle est inhibée par beaucoup de GTP et activée s’il y a trop d’ATP.

3) Synthèse du GMP par Amination en C2

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L’IMP est le carrefour métabolique dans la fabrication des bases puriques car il peut ensuite donner de l’AMP ou du GMP.

La PAT va subir un rétrocontrôle inhibiteur par l’IMP et ses dérivés (AMP, GMP) en excès pour maintenir un équilibre des bases.

Lorsqu’il y a une surproduction de GMP ce dernier va exercer un rétrocontrôle négatif sur l’IMP déshydrogénase ce qui va permettre de diminuer sa synthèse (et d’augmenter celle d’AMP).

3) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques

La régulation de la synthèse des bases puriques se fait à plusieurs niveaux :

-On a d’abord une régulation globale de la synthèse de toutes les bases au niveau du PRPP, sa synthèse est augmentée s’il y a un apport de ribose 5P dans la cellule et diminuée par les bases puriques et pyrimidiques.

-On a une régulation globale des puriques, par un système feed-back négatif des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5’PRPP glutamyl amino transférase.

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L’IMP est oxygéné par l’IMP déshydrogénase pour former un intermédiaire le Xanthylate (XMP). Cet oxygène va ensuite être remplacé par une amine provenant d’une glutamine par la GMP synthétase, on obtient le Guanylate (GMP).

-Et on a une balance entre les bases puriques (A/G) : régulation croisée à partir de l’IMP

Un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets : - Inhibition de l’adénylo succinate synthétase - Activation de l’AMP désaminase - Activation de la guanosine monoP synthétase - Inhibition de l’APRTase (cf voie recyclage)

Un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets : - Inhibition de l’Inosinique déshydrogénase - Inhibition de l’AMP désaminase - Activation de l’Adénylosuccinate synthétase - Inhibition de l’HGPRTase (cf voie recyclage)

NB : régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P synthétase (via PRPP ; Pur ; UMP)

5) Recyclage des bases et nucléosides puriques

La synthèse des bases puriques consomme beaucoup d’énergie, ainsi l’organisme a mis en place des systèmes de recyclages qui permettent un coût minimal. Les bases pyrimidiques sont quant à eux pas recyclées.

a) La récupération des nucléosides puriques est négligeable : uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce à l’adénosine kinase en AMP

En revanche l’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le foie.

b) Réactions de recyclage des bases puriques importantes

Les recyclages des deux bases puriques ont chacun leur enzyme qui lient le Ribose 5’P à une base.

L’APRT (Adénine-P ribosyl Tfase) catalyse la formation de l’adénosine.L’HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase) peut catalyser deux réactions, la formation du GMP à partir de la guanine et la formation de l’IMP à partir de l’Hypoxanthine

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Conclusion   :

- Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques donc la synthèse des pyrimidines est très supérieure à celle des puriques

- La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse

- La fabrication des puriques est très couteuse donc leur recyclage est intense pour permettre une économie importante, la synthèse « de novo » d’une AMP consomme 7 liaisons riche en énergie et 8 pour le GMP contre 2 si recyclage.

- Le recyclage des bases puriques se fait principalement dans les tissus à renouvellement rapide comme les hépatocytes, les fibroblastes, les leucocytes, les érythroblastes.

IV) CATABOLISME DES BASES PURIQUES

1) Catabolisme des acides nucléiques

Schémas à connaitre +++

Catabolisme de l’AMP Catabolisme de l’IMP Catabolisme du GMP

La dégradation des purines isolées suit le même raisonnement que le schéma précédent, elle commence par la déphosphorylation des nucléotides (AMP, IMP, GMP) par une phosphatase, la 5’-nucléotidase, pour donner leur nucléoside (Adénosine, Inosine, Guanosine) respectif.Puis la Purine nucléoside Phosphorylase (PNP) sépare l’ose (ribose) et la base (Adénine, Hypoxanthine,

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Les acides nucléiques peuvent être métabolisés jusqu’aux bases et aux sucres par une suite de réactions. On commence par hydrolyser les liaisons ester qui lient les nucléotides entre elles comme les endo ou exonucléase dans l’ADN ou l’ARN, puis on va retirer les liaisons riches en énergie par des phosphatases pour obtenir des nucléosides et on retire le sucre par des nucléotidases pour obtenir la base (ex la 5’ nucléotidase non spécifique)

Guanine). Ces deux enzymes ne sont pas spécifiques.Chez l’homme l’Adénine ne peut pas donner de Xanthine car il n’y a pas d’Adénase : cul de sac métabolique.Alors pour permettre la dégradation de l’AMP il y a AMP désaminase qui la transforme en IMP et l’ADA qui transforme l’Adénosine en Inosine qui elle peut être dégradé (Important+)

La Xanthine Oxydase transforme l’Hypoxanthine en Xanthine

La Guanase transforme la Guanine en Xanthine

Finalement la Xanthine oxydase transforme la xanthine en acide urique, le produit final du catabolisme, qui sera éliminé dans les urines.Lors de ses réactions la Xanthine oxydase produit des radicaux libres dangereux pour la cellule, c’est la principale source de radicaux libre

Recyclage de l’Adénine Recyclage de l’Hypoxanthine Recyclage de la Guanine

L’AMP peut être reformé à partir d’adénine par l’APRTase, l’AMP peut aussi être reformé à partir de l’Adénosine par l’adénosine kinase. Ces enzymes sont présentes en petites quantités chez l’homme.

Comme vu à la partie précédente, les nucléotides peuvent être reformés par recyclage des bases par l’HGPRTase avec un PRPP.

Chez l’homme, le catabolisme complet est essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal.

Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques et rejoignent foie, rein et intestin par la circulation sanguine. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées

Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP, puis l’AMP, puis l’adénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.

Chez les primates, les reptiles, les oiseaux, l’acide urique peut encore être métabolisé en Allantoine par l’Uricase mais chez l’homme cette enzyme est absente.

L’allopurinol est un inhibiteur compétitif de la xanthine oxydase, qui diminue la synthèse de Xanthine et d’acide urique et qui est très utilisé pour la goutte.

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V) INTERET EN PATHOLOGIE (abordé en partie sera terminé dans le prochain cours, le 21 octobre)

1) La goutte

La goutte est une maladie qui est responsable d’une hyper-uricémie, on va avoir la présence d’acide urique qui va se déposer dans les articulations ce qui va provoquer de l’arthrose. Une quantité trop importante dans le sang d’acide urique va entrainer une élimination plus importante par les reins, donc on peut observer dans les urines une hyper-uricurie si le rein fonctionne normalement.

Il se peut que la goutte résulte d’une surproduction ou d’un défaut d’élimination et plus rarement d’un défaut de recyclage.S’il y a un défaut d’élimination cela peut être à cause d’une insuffisance rénale.On peut avoir un excès en acide urique dans des situations de grand renouvellement de tissu comme parfois dans les tumeurs, ou à cause d’une alimentation trop riche.L’allopurinol est un inhibiteur compétitif de la xanthine oxydase très utilisé pour le traitement de la goutte.

Les questions tombables   :

Expliquer la particularité de la synthèse de la Thymine et ses conséquences en physiologie et pathologie.

-Synthèse à partir de l’UTP, présente que dans l’ADN donc il faut d’abord transformer le sucre, le ribose, en désoxyribose par le système Thiorédoxine-réductase / ribonucléotide réductase. Puis il faut un cycle donneur de méthyle pour ajouter un groupement méthyle CH3.

-La Thymine dérive de l’Uracile donc on peut en déduire quand dans l’évolution du vivant l’ARN a précédé l’ADN.

-Dans les cancers la synthèse de thymine peut être une cible pour limiter la prolifération cellulaire dans les chimiothérapies.

Citer les raisons moléculaires de la préexistence de l’ARN à l’ADN

-l’Uracile présent dans l’ARN est le précurseur commun de la Thymine spécifique à l’ADN et de la Cytosine.

-Pour passer à la thymine il faut une désoxydation en 2’ et une méthylation en 5

Décrire les principales différences de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques

Catabolisme et recyclage des bases puriques

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