La dengue: les enjeux de la vaccination

Dr Rémy TEYSSOU

Partnership for Dengue Control

Généralités / Définitions • La Dengue est une des maladies

émergentes les plus préoccupantes

• Arbovirose – 4 serotypes

• Plus de 3 milliards d’individus sont exposés

• 400 millions d’infections/an

• 500 000 cas nécessitent chaque année une hospitalisation. 90% de ces cas surviennent chez des enfants de moins de 15 ans

• 21,000 morts chaque année

Un problème de santé publique

Epidémiologie de la dengue Objectifs de l’OMS

| 4

Objectifs de l’OMS (NTD) pour 2015-2020 • Réduire de 50% la mortalité de la dengue d’ici 2020 • Réduire la morbidité de la maladie de 25% d’ici 2020 • Proposer une meilleure évaluation du poids épidémiologique de la maladie d’ci 2015

World Health Organization. Report of the WHO strategic and Technical Advisory Group for Neglected Tropical Diseases, Geneva, Switzerland 24–25 April 2012.

Available at http://www.who.int/neglected_diseases/NTD_STAG_Report_2012.pdf

Simmons CP, et al. N Engl J Med. 2012

Le virus

Généralités

Arbovirus (arthropod-born virus)

Famille des Flaviviridae

Genre Flavivirus

4 sérotypes antigénétiquement distincts (DEN1, DEN2,

DEN3, DEN4)

L’infection par un sérotype protège contre ce sérotype

uniquement

Un sujet peut donc être infectés 4 fois (infection primaire

≠ infection secondaire)

Structure

Virus sphérique

50 nm

Enveloppé

Capside icosaédrique

Génome

ARN monocaténaire

Linéaire, non segmenté

Polarité positive

Protéines virales

3 protéines structurales

Protéine de capside

Protéine d'enveloppe à l'origine de la production d’anticorps neutralisants

Protéine de membrane

7 protéines non structurales (NS1, NS3, NS5, NS2a, NS2b,

NS4a, NS4b)

Les défis du vaccin

Toujours pas de vaccin disponible malgré de nombreuses tentatives de développement

1924 - 1931

– Premiers vaccins développés par l’armée américaine

– 2000 A. aegypti infectés et inactivés. 2 doses à 4 jours d’intervalle un challenge une semaine après

– Absence de protection

CPT J.F. Siler

1944

• Sérotype 1

• Inoculation intracérébrale à des souris

• Sélection des mutants atténués

• Immunogènes

• Problèmes liés à la production et au risque potentiel de transmission d’agents infectieux

MAJ Albert B. Sabin

Vaccin tétravalent de première génération Université Mahidol/sanofi pasteur

• Vaccin vivant atténué

• Tétravalent

• Lyophilisé

• Voie sous cutanée

• POC établie en 2001 avec 2 doses et un rappel à 1 an

• Approche abandonnée

– Effets indésirables

– Sérotype 3 insuffisamment atténué

| 14

Obstacles pour la recherche et le développement d’un vaccin contre la dengue

● Pas de modèle animal

● 4 sérotypes

● Risque théorique d’ADE au cours des infections secondaires

Vaccin multivalent

● Vaccin vivant atténué pour optimiser la protection

● Pas de corrélat de protection

Etudes d’efficacité

● Industrialisation et production à large échelle

Différentes approches ont été développées

|

15

Manufacturer Phase 1 Phase 2

Sanofi Pasteur

Takeda/Inviragen

LAV+Chimeric

NIH

LAV+chimeric

Merck

Subunit

DENV-1, -3 and -4 Δ30/31; DENV-2/4

DENV-2 PDK53; DENV-1/2, 3/2 &4/2

DENV-1-4

DENV-1-4

Phase 3

Chimeric, 17-D; DENV-1-4

GSK Purified

Inactivated

NMRC; DNA

DENV-1-4

Le vaccin tétravalent développé par Sanofi Pasteur

• Vaccin à virus vivant atténué, tétravalent (4 sérotypes dengue)

• Souches virales recombinantes – virus fièvre jaune (souche vaccinale YF-17D) dont le

génome a été modifié par substitution des gènes codant pour les protéines d’enveloppe (PrM – E) par ceux du virus de la Dengue

• Les 4 souches vaccinales sont cultivées sur cellules Vero sans sérum

*Farshad Guirakhoo et al. Live Attenuated Chimeric Yellow Fever Dengue Type 2 (ChimeriVax™-DEN2) Vaccine: Phase I Clinical Trial for Safety and Immunogenicity. Human Vaccines. 2006 2(2): 60-67

*Niranjan Kanesa-Thasan et al. Safety, Viremia and Immunogenicity of a Tetravalent Live Attenuated Chimerivax Dengue Vaccine in Healthy US Adults. American Society of Tropical Medicine and Hygiene 54th Annual Meeting December 11-15 2005, Washington, DC

| 17

Le vaccin vivant atténué tétravalent

Quatre souches recombinantes ont été construites, une pour chaque sérotype

17 17

prM E

prM E

prM E

prM E

1

2

3

4

C YFV17D gènes non structuraux

CYD4

CYD1

CYD2

CYD3

LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue

4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241

Résumé d’un développement clinique complexe lié à l’épidémiologie

| 18

Développement clinique Global Etudes Phase I

5 études T&I terminées aux USA, Mexique, Philippines

Etudes de Phase III

• 1 étude de consistance des lots en cours en Australie • 1 étude T&I en cours en Asie • 2 études d’efficacité en cours en Asie et Amérique Latine • 2 études T&I en Amérique Latine • 2 études de Co. ad. en cours en Amérique Latine • Plusieurs études de T&I ou co. ad. en préparation pour USA, EU, Asie, Amérique Latine

12 Etudes Phase II

• 6 études T&I terminées , 3 en cours: USA, Australie, Amérique Latine, Asie

• 1 étude d’efficacité en cours en Asie • 1 étude chez le voyageur aux USA • 1 étude de de Co. ad. en cours en Asie

Profil de tolérance du vaccin

• Profil de tolérance (clinique et biologique) comparable à des vaccins commerciaux contrôles

• Pas d’augmentation de la réactogénicité – Chez les sujets immuns FV (dengue ou fièvre jaune) par comparaison avec des sujets non-immuns – Chez les sujets jeunes (enfants de 2-11 ans) – Après les 2ème et 3ème doses

• Pas de décès relié à la vaccination dengue CYD • Pas d’évidence de maladie plus grave chez les vaccinés ayant développé une dengue • La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les

témoins • Les données de tolérance sont analysées par un comité indépendant (Independent Data

Monitoring Committee)

| 19

Revue de l’immunogénicité des études clé de phase II dans les régions endémiques et non endémiques

• Confirmation d’une réponse équilibrée contre les 4 sérotypes mesurée par PRNT50 après 3 doses données à 0-6-12 mois d’intervalle

| 20

Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)

Serotype 1 Serotype 2 Serotype 3 Serotype 4

1

10

100

1000

CYD12 CYD22 CYD24 CYD28

GM

T

Source: Bruno Guy et al. From research to phase III: Preclinical, industrial and clinical development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.

Conclusions from completed Phase I / II

clinical studies

| 22

Les trois études d’efficacité • 2009: Première étude d’efficacité de phase IIb • 2011: Deux études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine.

Résultats en 2014

Phase III Etude d’efficacité Amérique Latine

• Pays: Colombie, Mexique, Honduras, Porto Rico, et Brésil

• Groupes d’âge: 9-16 ans

• Echantillon: 20,875

Phase III Etude d’efficacité Asie

• Pays: Thaïlande, Indonésie, Malaisie, Viet Nam, Philippines

• Groupe d’âge: 2-14 ans

• Echantillon: 10,278

Etude d’efficacité au Thaïlande

• Pays: Thaïlande

• Groupes d’âge: 4-11 ans

• Echantillon: 4,002

CYD 23 : la première étude d’efficacité d’un vaccin contre la dengue

• Les premiers résultats ont été publiés dans la revue The Lancet – Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich

P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang J. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Sep 10.

| 23

Le contexte géographique et épidémiologique

| 24

Province de Ratchaburi Région hyperendémique pour la dengue

Pop 815 077h

5,196 km2

Taux de mortalité chez le jeune enfant 5.35/1000

Couverture vaccinale contre l’encéphalite

japonaise en Thaïlande, plus de 85% (OMS)

Le district de Muang, province de

Ratchaburi Incidence élevée

Infrastructures de santé de haut niveau

Surveillance et médecine scolaire

Protocole

Population Group 1

(Dengue Vaccine)

Group 2

(Control/placebo) TOTAL

Children (4-11 years) 2668 1334 4002

| 25

• Phase IIb – Débutée en février 2009

• Etude randomisée en double aveugle chez 4002 enfants de 4-11 ans

• Hypothèses statistiques – 70% d’efficacité (borne inférieure de l’intervalle de confiance à 0%)

– Taux d’attaque 1.3%

• Objectif principal

– Déterminer l’efficacité du vaccin après 3 injections dans la prévention des formes symptomatiques de dengue, quelque soit la forme clinique ou le sérotype

• Nombre de cas attendu post dose 3: 27

• Suivi des cas hospitalisés 3 ans après la troisième injection (tous les enfants avec une fièvre nécessitant une hospitalisation)

* According to WHO Guidelines for the evaluation of dengue vaccines in populations exposed to natural infection. TDR/IVR/DEN/01

Surveillance des hospitalisations

0 24 6 12 18 36 48

Surveillance active: 12 mois après la troisième injection

Months

27 cas

Définition des cas et échantillonnage

| 26

Virémie & paramètres biologiques (N=100)

(Dengue=66 + Control=34)

Immunogénicité (N=300)

(Dengue=200 + Control =100)

Reactogénicité (N=1050)

(Dengue=700 + Control =350)

Efficacité (N=4002)

(Dengue=2668 + Control =1334)

Un cas de dengue est défini comme: Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h)

ET Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1)

ET

Survenant >28 jours après la troisième injection

Echantillons de l’étude

Profil de tolérance (1050 sujets)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pain

Eryth

ema

Swel

ling

Hea

dach

e

Mya

lgia

Malai

se

Ast

henia

Fever

Pe

rce

nta

ge

of

su

bje

cts

wit

h a

t le

as

t o

ne

ev

en

t (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Solicited

Reactions

Solicited Inj.

Site

Reactions

Solicited

Systemic

Reaction

Unsolicited

AEs

% o

f s

ub

je

cts

CYD Dengue Vaccine (N=697) Control (N=350)

|

27

CYD23: Safety Overview after any dose CYD23: Solicited reactions after any dose

● Réactions pré-listées ● Comparable dans le groupe vacciné et témoin

● Profil similaire à celui observé dans les autres études cliniques

● Réactions non pré-listées ● La fréquence des réactions est comparable avec celle observée dans le groupe témoin

Conclusion sur la tolérance

• Bon profil de tolérance

• Pas d’augmentation de la sévérité chez les vaccinés ayant développé la maladie, après une période de suivi de 2 ans

• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins

• Le suivi de la tolérance et son analyse par l’IDMC (Independent Data monitoring Committee) continuent

| 28

Résultats d’immungénicité (échantillon n = 300)

– Réponse équilibrée contre les quatre sérotypes mesurée par le test PRNT50

– Comparable aux autres études menées en Asie du Sud Est

– Tendance de GMTs

plus bas chez les sujets ayant développé une dengue par rapport aux sujets n’ayant pas développé la maladie (sérotypes 1 and 2)

| 29

CYD group Control group

GMT against serotype 1

1

10

100

1000

Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup

Timepoint

GMT (1/dil)

GMT against serotype 2

1

10

100

1000

Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year FupTimepoint

GMT (1/dil)

GMT against serotype 3

1

10

100

1000

Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup

Timepoint

GMT (1/dil)

GMT against serotype 4

1

10

100

1000

Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup

Timepoint

GMT (1/dil)

L’efficacité vaccinale

Population Nombre de cas

Per Protocol

28 jours après 3 doses 77

Au moins 1 dose

(ITT) 134

• 138 episodes de dengue confirmée ont été observés chez 134 cenfant

– 4 enfants dans le groupe témoin ont eu 2 épisodes de dengue

• VE =100 x (1 - ID CYD / ID Control)

– ID est la densité d’incidence (le nombre de sujets ayant contracté la dengue divisé par le nombre de personne/année à risque) dans chaque groupe

• Chaque analyse prend en compte le premier cas de dengue durant la période du suivi

– Le sujet sort de la période à risque au premier cas de dengue

| 30

Efficacité vaccinale

Efficacité vis-à-vis des quatre sérotypes (PP) et vis-à-vis des quatre sérotypes et par sérotype (ITT)

Post Dose 3

Per Protocol*

(77 cases)

At least 1 dose

(Intent To Treat)

N = 134

CYD Control CYD Control

Serotype 1 Cases 9 10 14 18

Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)

Serotype 2 Cases 31 17 52 27

Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)

Serotype 3 Cases 1 2 4 11

Vaccine Efficacy % (CI) 75.3 (-375.0, 99.6) 81.9 (38.8, 95.8)

Serotype 4

Cases 0 4 1 5

Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)

All VC dengue Cases 45 32 76 58

Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)

|

31

2:1 ratio vaccine to control

* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034

1

10

100

1000

Den1 Den2 Den3 Den4

Immuno

GMT

(1/dil)

Phase IIb Efficacy study Results Immunogenicity vs Efficacy (Intention to Treat)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Den1 Den2 Den3 Den4

Vaccine

Efficacy

(%)

Immunogenicity subset PD3 (PRNT50) n=300

ITT, after at least one dose, n=134 (S1=32, S2=79, S3= 15, S4 = 6)

*

* *

VE = 34.9% (6.7-54.3)

* Statistically significant (superior to zero)

Conclusions sur l’efficacité

• Efficacité globale en PP de 30.2 % (-13.4 ; 56.6)

– L’absence d’efficacité contre le sérotype 2 dans ce contexte particulier impacte l’efficacité globale

• Efficacité globale en ITT de 34.9% (6.7, 54.3)

• Sujets ayant reçu au moins une dose

• 95.9% des enfants ont reçu 3 doses

– Evidence de protection contre les sérotypes 1, 3 et 4

• Sérotypes 1: 61.2% (17.4 , 82.1)

• Sérotypes 3: 81.9% (38.8 , 95.8)

• Sérotypes 4: 90% (10.6 , 99.8)

| 33 PP: Per Protocol

Trois acteurs + un vecteur: un écosystème complexe

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Virus

Réponse

immunitaire Quantitative: Threshold

Qualitative Homo/Heterotypic

Vaccin

Hôte Intrinsèque : HLA..

Extrinséque : Age, Co-Ad, Pre/Post statut immunitaire

Vecteur

Competence

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Les défis de l’introduction d’un vaccin contre la dengue

Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.

Conclusion

• Profil de tolérance – Vaccin bien toléré

– Profil comparable au groupe témoin et similaire à ceux observés dans les autre études

– Pas de signal d’ADE avec un suivi de 2 ans

• Réponse immunitaire équilibrée contre les 4 sérotypes – La valeur prédictive du PRNT doit être réévaluée

• L’objectif primaire n’a pas été atteint, mais une protection a été montrée contre 3 des 4 sérotypes sur l’analyse ITT

• Plus de données et d’efforts sont nécessaires pour mieux comprendre l’épidémiologie et la complexité de ces virus ainsi que les interactions avec les vecteurs

• Des données complémentaires seront disponibles avec les études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine

– Contextes épidémiologiques

– Souches

– Populations

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Ces Résultats montrent pour la première fois que la vaccination contre la dengue est possible