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La Granulopoièse. Origine Structure Fonctions Répartition. Lignée Erythroblastique. Lignée Mégacaryocytaire. Moelle Osseuse. Lignée Lymphoide. Granulo. Lignée Granulo-Mono. Mono. Microenvironnement. Cellule Souche. CFU-GEMM. CFU-Lympho. BFU-E. EPO. CFU-Eo. CFU-Baso. CFU-GM. - PowerPoint PPT Presentation
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La Granulopoièse
• Origine• Structure• Fonctions• Répartition
Moelle Osseuse
Lignée Erythroblastique
Lignée Mégacaryocytaire
Lignée Lymphoide
Lignée Granulo-Mono Granulo
MonoMicroenvironnement
LyT LyB
CFU-Lympho
Cellule Souche
CFU-GEMM
CFU-MK
CFU-GM
CFU-G CFU-M
Poly neutro Poly Eosino Poly Baso
CFU-E
BFU-E
Mono
CFU-Eo CFU-Baso
Plaquettes
Réticulocyte
Hématie
IL5 IL3IL4
EPO
Cellule Souchemultipotente
Progéniteurs(spécialisés)
Cell. matures
Cell. Souche
Précurseurs
Hémoblaste Polynucléaire
Secteur de Divisions4 à 5 divisions
Secteur de MaturationSegment. + Grains
7 jours
• Cellules Granuleuses Médullaires matures• Déformables, Déplacement
• Traversent endothélium capillaire
• Passage dans le sang
• Polynucléaires Matures: granulations• Neutrophiles
• Eosinophiles
• Basophiles
Le Polynucléaire
• Granulopoièse Neutrophile:• Myeloblaste
• Promyelocyte
• Myelocyte
• Métamyelocyte
• Polynucléaire
• Marqueurs de différenciation
• Fonction des Granulocytes
Le polynucléaire (suite)
• Fonctions des granulocytes neutrophiles• Déplacement
– facteurs extra-cellulaires
– facteurs cellulaires
• Phagocytose
• Activité tueuse
• Activité dégradative
• Adhérence
• Granulocytes Eosinophiles
• Granulocytes Basophiles
Granulopoièse
neutrophile • Neutrophiles sanguins: 40 à 80% des leucocytes selon l ’age
• Lignée granuleuse: 70% de l ’hématopoièse médullaire
• MYELOBLASTE
– Granulations azurophiles intracytoplasmiques
– Cellule peu représentée: 0 à 2%
– Taille: 15 à 20 microns
– Forme: quadrangulaire ou ovale
– Chromatine finement piquetée
– Nucléoles: 1 à 3 nettement délimités
– Noyau convexe
– Cytoplasme hyperbasophile
– Peroxydase +++ CD13+++ CD33++
Granulopoièse
neutrophile • PROMYELOCYTE:
• Plus volumineux
• 2 à 8 % des cellules médullaires
• Noyau volumineux convexe excentré
• Chromatine: début de condensation
• Nucléole(s) encore bien visible(s)
• Zone de Golgi: zone claire juxta-nucléaire (sans grains)
• Grains azurophiles nombreux et épais
• Granulations azur + neutro autour Golgi zone
• ME:3 sortes de grains: – denses et sphériques
– Allongés avec inclusions cristallines
– Très petites: Perox+++++
Granulopoièse neutrophile
• MYELOCYTE:
– Taille: 15 microns
– Cytoplasme acidophile
– Noyau arrondi, convexe, début de déhicence
– Chromatine en blocs, mature sans nucléole
– Granulations:• non visibles: primaires azurophiles (MPS acides)
• visibles: neutrophiles, fines, brunâtres
• contenu enzymatique différent
I IIMyeloperoxydase Oui NHydrolases acides Oui NElastase Oui NCathepsine Oui NProtéines cathioniques Oui NLysozyme Oui OuiLactoferrine N OuiCollagenase spécif N Ouicollagenase non spécif Oui NTranscobalamineI N OuiPhosphatase alcaline N ?Cytochrome b N Oui
Granulationssecondaires
Granulations Primaires
Contenu des
Granulopoièse
neutrophile • METAMYELOCYTE
– Maturation
– Segmentation
– Raréfaction des ribosomes et mitochondries
Polys neutrophiles selon Age
2 lobes3 lobes 4 lobes 5 lobes
Granulopoièse neutrophile
• Marqueurs antigéniques (1/3):
• Antigènes PanLeucocytaires: CD43 panleuco
CD44 migration - phagocytose
CD45 Leucocyte Common Antigen
CD58 LFA (se lie à CD2) - role ds adhésion
• Antigènes Pan Myeloides:CD13 Metalloprotéase zinc dépendante
CD65 Expression augmente avec activation PN
Ac anti CD65 boque chimiotactisme et chaine respiratoire
• Antigènes impliqués dans phagocytose:
Granulopoièse neutrophile
• Marqueurs antigéniques (2/3):
• Antigènes PanLeucocytaires:
• Antigènes Pan Myeloides:
• Antigènes impliqués dans phagocytose:Recepteurs du Fc des Ig
CD16 recepteur FcIgG: reconnaissance sans signal
CD32 fixe les complexes immuns. Facilite phagocytose
CD89
CD14 présent sur monocytes macrophages et PN
Récepteurs du Complément
CR3, CR1, C5aR favorise phagocytose
CD46, CD55, CD59 effet de limitation
Granulopoièse neutrophile
• Marqueurs antigéniques (3/3):
• Antigènes Pan Leucocytaires:
• Antigènes Pan Myeloides:
• Antigènes impliqués dans phagocytose:
• Molécules impliquées dans l ’Adhésion:CD9, CD53, CD82 fixation PN à endothélium au cours diapédèse
LFA1 (CD11a/CD18), ICAM3(CD50), CD31, CD62L
CD15 phase précoce adhésion
CD66
CD24 génération anions superoydes
• I-Granulopoièse
• II-Fonctions:– Détruire et éliminer tout agent pathogène– Détruire cellules anormales
Efficacité dépend de nombre et capacités
-Déplacement
-Adhérence
-Phagocytose
-Activité tueuse
-Dégradation
• 1°) Déplacement:
– Accumulation de PN à l ’endroit de l ’agression pathogène– PN sanguins répondent à messages produits par la cible– In vitro: étalement, adhésion, mouvements améboïdes– Le milieu détermine vitesse et orientation du
déplacement
Déplacement et déformabilité du Polynucléaire
1°) Déplacement
• Facteurs Extra-PN:– nécessité d ’adhérer au support (cell endothéliale,
fibre de collagène)
• Attractants:– C5a
– Activateur du plasminogène
– Fibrinopeptide B
– Facteurs produits par:
» Cellules endothéliales
» Lymphocytes stimulés
» Monocytes
» PN lors de la phagocytose
» Bactéries (N-formyl-methionyl-leucyl-phenyl. (FMLP)
1°) Déplacement (suite)
• Facteurs Extra-PN
– Inhibiteurs• Inactivateurs de l ’attractant
• Compétition entre inhibiteur et attractant (Recept mb)
• Blocage de la reconnaissance des attractants– par inhibition activité motrice / directionnelle
– interférence avec transmission du signal
1°) Déplacement (suite)
• Fact Extra PN
• Fact granulocytaires– Polarisation de la cellule: pole frontal, uropode
• Pole frontal: mince couche cytoplasmique
microfilaments d ’actine +++
• Région médiane: granulations, mitochondries
Noyau, centriole, filaments, tubules
• Uropode: protubérance postérieure
controléé par: [Ca++]
methylation Lipides membranaires
Microfilaments: Actine + Myosine
• Actine: – soluble ds PN au repos– stimulation= polymérisation et association– induction de tensions de mb créant expansions– Actine polymérisée:
• réseau tridimensionnel
• Filaments perpendiculaires
• assure élasticité du cytoplasme et forme de cellule
• contraction actine dépend de Myosine
• Récepteurs: chimio-attractants, signal de transduction
2°) Adhérence:
• Indispensable à activités du PN• Facteurs extra-PN:composants reconnus par la surface mb
• non spécifiques: surface chargée électro-négative
• spécifique: molécules de séquence connue.
• Facteurs PN: 3 glycoprotéines essentielles
• MO1 (Mac1) Mono + PN: chaine = 165 Kd : C3bi Recept
• LFA1: LyT, B, NK, MO, PN. chaine = 177 Kd: Adhér
• P150: PN, MO. chaine = 150 Kd: C3d Récept
• même chaine - CD18
3°) Phagocytose
• 2 étapes: reconnaissance et englobement
• fact extra cell: opsonines• fact cellulaires: recept opsonines,
transduction, ATP
4°) Activité tueuse:
Les particules englobées (ou adhérées) doivent être tuées
• Systèmes O2 dépendants: 2 étapes
• Production H2O2
• Utilisation H2O2 par Myeloperoxydase avec production substances toxiques
• Sytèmes indépendants de O2
• granulations primaires et secondaires.
5°) Activité de dégradation
• Dégradation enzymatique par:• pH acide
• Lysozyme (muramidase): lyse paroi
• Phospholipases
• Collagénases
III. Granulocyte Eosinophile
• Progéniteur spécifique: CFU-Eo, CSF: IL5• Morphologie:Myeloblaste Eo, Promyelo Eo, Myelocyte EO
Poly EO: -350/mm3-Demi-vie: 4 à 5 h
ds le sang-passage dans
tissu: 8 à 121 jrs
• Récept mb: Fc, IgE, C3, Histamine
• Grains Eosino:– Activité Perox spécifique (résistante à inhibiteurs)– Nombreuses autres enzymes (aryl-sulfatase x8)– ME: corps cristallin inclus ds matrice– Cristal: Major Basic Protein(+Eo Cationic
Prot)toxique pour parasite, cell
malignes et épithéliales. taux MBP si Eo )
Perox négative mais matrice= perox Pos
• Rôle: Hypersensibilité: relargage histamine production prostaglandin
Microbicidie: production H2O2
IV Granulocytes Basophiles
• Progéniteurs spécifiques: CFU Baso, CSF: IL4• Morphologie: myeloblaste baso, myelocyte baso
Poly baso
• Rôle: décharge du contenu ds espace extra cell
récept de mb: Fc IgE
liaison IgE à récept: dégranulation
Relargage Histamine
Baso (suite)
• Grains Baso:• grosses granulations metachromatiques
• hydrosolubles, colorées en bleu par Bleu de Toluidine
• ME:
grains denses 20 nm, homogène ou variable
petits grains monomorphes = phosph acides
• Activité =
Relargage Histamine
GrainsSecondaires
Eosino BasoME
Contenu PeroxArylsulfataseMBP spécif.
HistamineHéparine
SérotonineFact. Act. Pl
Membrane : Récept. IgE
Fonctions :Chimiotact.PhagocytoseBactéricidie
Spécifiques :
++
+/-
++/--
HSI
• Nombre, démarginalisation
• Migration• fenêtre de Rebuck
• chambre de Boyden
• Adhérence
• Phagocytose
• Bactéricidie:• réduction du NBT
• Chimioluminescence
• dosage MPO
Etude des fonctions du PN
• Neutropénie• Neutropénie congénitale sévère (Kostman)• Granolopénie chronique benigne de l ’enfant (Ac Pn)• Neutropénie familiale (inhibiteur plasmatique CFU-GM)
• Neutropénie familiale chronique (CFU-GM)
• Neutropénie néo-natale Iso-Immune (Ac anti PN chez fœtus)
• Neutropénie auto-immune• Neutropénie périodique cyclique
Etats pathologiques
Anomalies Qualitatives des PN
• Anomalies Morphologiques– Pelger Huet: noyau bilobé
• autosomique dominant benin
• fonctions normales
– May Hegglin: inclusion cytoplasmique basophile• autosomique dominant
• association possible avec plaquettes géantes
– Chédiak-Higashi: larges granules perox+• congénital, autosomique récessif
• lié à albinisme, infections répétées
• fusion granules anormaux. Fonctions normales
Anomalies Qualitatives des PN
• Anomalies fonctionnelles– Granulomatose septique chronique de l ’enfant
• diminution bactéricidie
• déficit cytochrome b
• test NBT négatif
– Variants: déficits G6PD, Glutathion Perox, Glut. Synt.
– Déficits en Myeloperoxydase– Déficits en protéines d’adhésion
Maladies de surcharge• Accumulation de céramides ds cellules
glucosidase
galactosidase
Ac Gras---sphingosine---glucose--galactose---galactose---N-acetylgalactosamine
galactosidase
Hexosaminidase A+B
(Gaucher) (Fabry)
(Sandhoff)
Hexosaminidase A
(Tay-Sachs)
Céramides
• Gaucher:• déficit en glucocérébrosidase
• accumulation de glucocérébrosides
• cellules de Gaucher
• autosomal récessif (type I, II, III selon age)
• Niemann-Pick
•début à la naissance, décès avant 10 ans (f. sévères)
•accumulation sphingomyeline et cholestérol•autosomal récessif•cellules de surcharge dans la moelle (sang)
• Fabry• Lié à l ’X
• déficit en galactosidase
• accumulation céramide trihexose
• Maladie des histiocytes Bleu de Mer• déficit enzymatique inconnu
• augmentation phospholipides et sphingomyeline
• splénomégalie, thrombopénie, cirrhose
• Histiocytose
• Hematophagocytose