L’ L’ Haart Haart et la et la ManièreManière

Les Nouveaux CORONHAARTIENSLes Nouveaux Les Nouveaux CORONCORONHAHAARARTTIENSIENS

Highly Active Anti Retroviral TherapyHHighlyighly AActive ctive AAnti nti RRetroviral etroviral TTherapyherapy

Inhibiteurs Nucléosidiques de la Reverse Transcriptase

IInhibiteurs nhibiteurs NNucléosidiques ucléosidiques de la de la RReverse everse TTranscriptaseranscriptase

Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Reverse Transcriptase

IInhibiteurs nhibiteurs NNon on NNucléosidiques ucléosidiques de la de la RReverse everse TTranscriptaseranscriptase

Inhibiteurs Protéase

IInhibiteurs nhibiteurs PProtéaserotéase

D’après Simon A. AMC pratiquejuin 2003

D’après F.D’après F.Boccara Boccara -- Cardinale Cardinale -- 2003 ; XV : 162003 ; XV : 16--2121

Les Nouveaux Les Nouveaux CORONCORONHAHAARARTTIENSIENS

La « Colli sion » de 2 Pandémies

uu

«« LETTING THEM DIELETTING THEM DIE » : » : WhyWhy HIV/AIDS HIV/AIDS Prevention Prevention Programmes FailProgrammes Fail.

By Catherine Campbell By Catherine Campbell --20032003--

Âge moyen : 41 ans Âge moyen : 41 ans

Cause Initiale du DécèsCause Initiale du Décès

47 % : Pathologie classant Sida47 % : Pathologie classant Sida( LMNH , CMV , carcinome col ut( LMNH , CMV , carcinome col utéérin , Sarcome Kaposi ) rin , Sarcome Kaposi )

11% : CANCERS non classant Sida 11% : CANCERS non classant Sida 11% : Complications H11% : Complications HÉÉPATITESPATITES7 % : 7 % : Atteintes Atteintes CardioVasculairesCardioVasculaires

Causes et Caractéristiques des Décès Causes et Caractéristiques des Décès des Patients infectés par ledes Patients infectés par le VIHVIH--1 1 en Succès en Succès ImmunoImmuno--Virologique Virologique sous Traitementsous Traitement AntirétroviralAntirétroviral

T.May T.May --groupe Mortalité 2000groupe Mortalité 2000 -Presse Med 2004 ; 33 :1487-92

185 services 185 services France + Outre Mer.France + Outre Mer.

Année 2000 Année 2000 64 00064 000 pts pts

Cancers non classant sidaCancers non classant sida

Pathologie classant sidaPathologie classant sida

964 Décès964 Décès infosinfos + bilan + bilan

ImmunoViroImmunoViro sur sur 864864 cascas

n: 149 décès ( 17%)

survenant SOUS Traitementen succès Immuno-VirologiqueCD4 > 200 copies / mm3 ARN VIH plasmatique < 500copies/mL

n: 149 n: 149 décès décès ( 17%)( 17%)

survenant SOUS Traitementsurvenant SOUS Traitementen succès en succès ImmunoImmuno--VirologiqueVirologiqueCD4 > 200 copies / mm3 CD4 > 200 copies / mm3 ARN VIH plasmatique ARN VIH plasmatique < 500copies/mL< 500copies/mL

HIV et Coronaires: Histoire de «HIV et Coronaires: Histoire de « Belles LettresBelles Lettres »…»…

AVANT I.P.AVANT I.P. : Lésions Coronaires sévères à l ‘: Lésions Coronaires sévères à l ‘autopsie autopsie 1 1 / Adultes jeunes / Adultes jeunes n ‘ayant n ‘ayant pas reçu d’Antipas reçu d’Anti--ProtéasesProtéases . . TabibTabib A.A. LancetLancet 19921992 ; 340: 730. ; 340: 730. 22 / / Enfants morts du sida .Enfants morts du sida . BharatiBharati S.S. ChestChest 19891989 ;96:406.;96:406.

APRES I.P.APRES I.P. : Accidents Coronariens + : Accidents Coronariens + AntiAnti--ProtéasesProtéases ..( 2 Mai 98 ) : ( 2 Mai 98 ) : Henry K Henry K .. LancetLancet 1998 1998 ; 351 : 1328.; 351 : 1328.( 27 Juin 98 ) : Behrens G.( 27 Juin 98 ) : Behrens G. LancetLancet 1998 1998 ; 351 : 1958.; 351 : 1958.( 27 Juin 98 ) : ( 27 Juin 98 ) : GalletGallet B .B . LancetLancet 1998 1998 ; 351 : 1959.; 351 : 1959.( 27 Juin 98 ) :( 27 Juin 98 ) :Vittecoq Vittecoq D.D. LancetLancet 1998 1998 ; 351 : 1959; 351 : 1959--6060 ..

LeLe LANCETLANCET «« SONNESONNE » TOUJOURS 2 FOIS …» TOUJOURS 2 FOIS …Bien Lire le Courrier Bien Lire le Courrier

APRES TOUT ?APRES TOUT ? : IDM antérieur chez Homme de 31 ans : IDM antérieur chez Homme de 31 ans Mise en évidence Séquences HIV au niveau parois IVA et Cx Mise en évidence Séquences HIV au niveau parois IVA et Cx Barbaro G. N Barbaro G. N EnglEngl J J Med Med 20012001 ; 344 :1799 .; 344 :1799 .

RestaurationImmunité

RestaurationRestaurationImmunitéImmunité

HIV HIV Agression EndothAgression Endothéélialeliale

HAARTHAART HyperlipidHyperlipidéémiemie ++IInsulinonsulino--RRéésistancesistance

Athérome PrématuréAthAthéérome Prrome PréématurmaturééMCP1 MCP1 CCR2CCR2

IVAIVA

media

intima

LeLe LANCETLANCET «« SONNESONNE » TOUJOURS 2 FOIS …» TOUJOURS 2 FOIS …Bien Lire le Courrier Bien Lire le Courrier

Histoire de Lettres : From HAart to HEart

Lancet Lancet 98 98 LettersLetters

Henry Behrens Gallet Vittecoq

10

47

10

…..

?

++Idm

IVA ACT

cas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11

âge 26 37 60 58 33 32 54 36 40 36

IP(mois) 1 24 9 19 14 18 21 12 16 10tabac ++ 0 ++ ?? 20/j 40/j ?? 20/j 40/j 40/j

FdR cok dia gly SarKo …. ….. … ….. ….. …..

Lipo Dys - + - - - - - ? ? ?

Lipides ? ++ ++ ++ ++ NL ++ ++ ++ NL

Tableau Angor

Idm Idm Embol fémor

Idm Idm Angor

Idm Angor

Idm

Lésions CD IVA CD stent

IVA stent

IVA ACT

CDstent

Press Med 2002 ; 31 :343-8.Arch mal Cœur 2000 ; 93 : 1-6.

Severe Premature Coronary Artery Severe Premature Coronary Artery Disease with Protease InhibitorsDisease with Protease Inhibitors

Lancet Lancet 9898 Henry Behrens Gallet Vittecoq10

47

10

…..

?

++Idm

IVA ACT

cas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11

âge 26 37 60 58 33 32 54 36 40 36

IP(mois) 1 24 9 19 14 18 21 12 16 10tabactabac ++ 0 ++ ?? 20/j 40/j ?? 20/j 40/j 40/j

FdR cok dia gly SarKo …. ….. … ….. ….. …..

Lipo Dys - + - - - - - ? ? ?

Lipides ? ++ ++ ++ ++ NL ++ ++ ++ NL

Tableau Angor

Idm Idm Embol fémor

Idm Idm Angor

Idm Angor

Idm

Lésions CD IVA CD stent

IVA stent

IVA ACT

CDstent

Press Med 2002 ; 31 :343-8.Arch mal Cœur 2000 ; 93 : 1-6.

Présentation Présentation HIVHIV--IDMIDMPortraitPortrait--RobotRobot

Acute Myocardial Infarction in Human Immunodeficiency Virus –Infected PatientsAcute Acute Myocardial InfarctionMyocardial Infarction in in Human Human Immunodeficiency Immunodeficiency Virus Virus ––Infected Infected PatientsPatients

Présentation Présentation HIVHIV--IDMIDMPortrait RobotPortrait Robot

24 Patients consécutifs infectés par HIVHIV admis pour IDMIDMHommes : 21 / âge moyen : 47 47 ansans / HAART: 22 22 ( 92%)( 92%) / PI :17 17 ( 71%)( 71%)

Tabac : 58 %58 % / Statines ou Fibrates : 55 %55 %Chol. T : 1 ,75 g/L1 ,75 g/L !! LDL-Chol: 1.04 g/L1.04 g/L !!

HDL- Chol : 0. 32 g/L0. 32 g/L / TG : 1.75 g/L1.75 g/L

Coronarographie Immédiate: 21 21 ( Tri Tronculaires : ( Tri Tronculaires : 75 %75 % ).).

Revascularisation : 20 20 Bon Pronostic Intra HospitalierBon Pronostic Intra Hospitalier ( Décès et RéDécès et Ré--IDM : IDM : 00 )

Mais après la sortie : Récidives IDM : 20 %Récidives IDM : 20 %et ResténosesResténoses et et Thromboses de Thromboses de Stent Stent : 40 % !!: 40 % !!

Matetzky S. Arch Intern MedArch Intern Med. 20033 ;163 : 457-460.

Clinical Features of Acute Coronary Syndromesin Patients with HIV Infection

Clinical Features Clinical Features of of Acute Acute Coronary Coronary SyndromesSyndromesin Patients in Patients with with HIV InfectionHIV Infection

Présentation Présentation HIVHIV--IDMIDMPortrait Robot 2Portrait Robot 2

Syndrome Coronarien AiguSyndrome Coronarien Aigu

S . C . A .S . C . A . 68 HIV+ 68 HIV+ 68 contrôles68 contrôlesÂge Âge 5151 ans ans 61 ans 61 ans HHommes / ommes / FFemmesemmes 6161 / 7 / 7 42 / 26 42 / 26

Tabac Tabac 46 46 ( ( 67 %67 % )) 28 28 ( ( 40 % 40 % ))

CholestérolCholestérol 1.97 g/l1.97 g/l 2.05 g/l2.05 g/lHDL HDL --cholchol 0.350.35 g/Lg/L 0.41 g/L0.41 g/L

TriglycéridesTriglycérides 2.622.62 g/Lg/L 2.18 g/L2.18 g/L!!!!Resténose Resténose 52%!!52%!! 14 %14 %

HsueHsue P.Y. CirculationCirculation. 20044 ;109 : 316-319.

Clinical Features of Acute Coronary Syndromesin Patients with HIV Infection

Clinical Features Clinical Features of of Acute Acute Coronary Coronary SyndromesSyndromesin Patients in Patients with with HIV InfectionHIV Infection

Présentation Présentation HIVHIV--IDMIDMPortrait Robot 2Portrait Robot 2

Syndrome Coronarien AiguSyndrome Coronarien Aigu

S . C . A .S . C . A . 68 HIV+ 68 HIV+ 68 contrôles68 contrôlesÂge Âge 5151 ans ans 61 ans 61 ans HHommes / ommes / FFemmesemmes 6161 / 7 / 7 42 / 26 42 / 26

Tabac Tabac 46 46 (( 67 % 67 % )) 28 28 ( ( 40 % 40 % ))

CholestérolCholestérol 1.97 g/l1.97 g/l 2.05 g/l2.05 g/lHDL HDL --cholchol 0.350.35 g/Lg/L 0.41 g/L0.41 g/L

TriglycéridesTriglycérides 2.622.62 g/Lg/L 2.18 g/L2.18 g/L!!!!Resténose

HsueHsue P.Y. CirculationCirculation. 20044 ;109 : 316-319.

Resténose 52%!!52%!! 14 %14 %Stents Stents «« ActifsActifs » ( » ( Sirolimus Sirolimus ..) ??..) ??

Le Suivi de CohortesAvant et Après Apparition des Inhibiteurs Protéase

Le Suivi de CohortesLe Suivi de CohortesAvant et Après Apparition Avant et Après Apparition des des IInhibiteurs nhibiteurs PProtéase rotéase

5672 patients5672 5672 patientspatientsPIPPII21 I DM2121 I DMI DM

2.. sur 2425 PI -

22.. sur .. sur 2425 2425 PI PI --

19.. sur 3247PI +

1919.. sur .. sur 32473247PI +PI +

Janvier Janvier 1993 1993 JanvierJanvier 20022002: : 56725672 HHIV IV OOut ut PPatients atients SStudytudy //âge moyen :42 ans âge moyen :42 ans

Corrélation avec présence Corrélation avec présence Diabète et Hyperlipidémie

Pas de diffPas de difféérence CD4 et charge viralerence CD4 et charge viraleDiabète et Hyperlipidémie

PProtease rotease IInhibitorsnhibitors and Cardiovascular Outcomesand Cardiovascular Outcomes in Patients in Patients with with HIVHIV--1 1 Holmberg Holmberg S. D. S. D. Lancet Lancet 2002 ; 360 : 1747 2002 ; 360 : 1747 –– 48 .48 .

An Open An Open ––Label Label --Prospective Prospective -- Observational Study Observational Study of of the the IncidenceIncidence of of Coronary Artery DiseaseCoronary Artery Disease in Patients in Patients withwith HIV Infection HIV Infection receiving receiving HAARTHAART

Barbaro GBarbaro G . CLIN THER 20033 ; 25 : 2405-2418

Suivi : 36 mois Suivi : 36 mois

Tous événements /Tous événements /Incidence AnnuelleIncidence Annuelle : : 9. 8 / 10009. 8 / 1000 vs vs 0.8 / 10000.8 / 1000

Infarctus Myocarde/Infarctus Myocarde/Incidence AnnuelleIncidence Annuelle: : 5. 1 / 10005. 1 / 1000 vs vs 0. 4 / 10000. 4 / 1000

An Open An Open ––Label Label --Prospective Prospective -- Observational Study Observational Study of of the the IncidenceIncidence of of Coronary Artery DiseaseCoronary Artery Disease in Patients in Patients withwith HIV Infection HIV Infection receiving receiving HAARTHAART

An Open An Open ––Label Label --Prospective Prospective -- Observational Study Observational Study of of the the IncidenceIncidence of of Coronary Artery DiseaseCoronary Artery Disease in Patients in Patients withwith HIV Infection HIV Infection receiving receiving HAARTHAART

Barbaro GBarbaro G . CLIN THER 20033 ; 25 : 2405-2418

? ? ?? ? ?? ? ?

Changement d’Utilisation des Anti -Rétroviraux Changement d’Utilisation des Changement d’Utilisation des AntiAnti --Rétroviraux Rétroviraux

Événements CardioVasculaires etCérébroVasculaires ????

Événements Événements CardioVasculaires CardioVasculaires etetCérébroVasculaires CérébroVasculaires ????????

Étude Rétrospective de Étude Rétrospective de 36 766 patients36 766 patientstraités pour HIV traités pour HIV aux aux «« Veterans AffairsVeterans Affairs » » Janvier 1991 Janvier 1991 Juin 2001Juin 2001

-- 98 % Hommes 98 % Hommes --Durée moyenne Durée moyenne traitement : 15 moistraitement : 15 mois !!

NRTINRTI

PIPI

NNRTINNRTIPPII

Sous Groupe : 1 000 Patients Sous Groupe : 1 000 Patients Protease Protease InhibiteursInhibiteurs

Pour ..Pour ..plus de 4 ansplus de 4 ans

BozetteBozette S.A. S.A. N N Engl Engl J J MedMed 2003 ; 348 : 702 2003 ; 348 : 702 ––10 10

Changement d’Utilisation des Anti -Rétroviraux Changement d’Utilisation des Changement d’Utilisation des AntiAnti --Rétroviraux Rétroviraux

Événements CardioVasculaires etCérébroVasculaires ????

Événements Événements CardioVasculaires CardioVasculaires etetCérébroVasculaires CérébroVasculaires ????????

NRTINRTI

PIPI

NNRTINNRTIPPII

????

????

-- 75%75%

PIPPII

Événements Événements Cardiovasculaires Cardiovasculaires

Décès toute Décès toute causecause

BozetteBozette S.A. S.A. N N Engl Engl J J MedMed 2003 ; 348 : 702 2003 ; 348 : 702 ––10 10

Taux Taux Standardisés Standardisés de Morbiditéde Morbidité InhibitInhibit. .

Protéase Protéase < 18 mois < 18 mois

Base de Données Hospitalière Française sur Infection à VIH Base de Données Hospitalière Française sur Infection à VIH

Durée IPDurée IP

entre 1996 entre 1996 19991999 : : 21 906 21 906 HommesHommes sous IPsous IP 39 023 personnes39 023 personnes--annannééee

49 IDM49 IDM pour pour une durée moyenne IPune durée moyenne IP = 34 mois = 34 mois

Population Population NormaleNormale

21 21 idmidm 15 15 idmidm 13 13 idmidm

Pas pour les Pas pour les Autres Autres AntiAnti--RétrovirauxRétroviraux

d’aprèsd’après MaryMary--KrauseKrause M. M. AIDSAIDS 20020033 ; 17 : 2479 ; 17 : 2479 ––86.86.

Combination Antiretroviral Therapy and the Risk Combination Antiretroviral Therapy and the Risk of of Myocardial Infarction Myocardial Infarction

Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs

D: A : DD: A : D StudyStudy GroupGroup N N Engl Engl J J Med Med 2003 ; 349 :19932003 ; 349 :1993--20032003

Décembre 1999 Décembre 1999 FFéévrier 2002vrier 2002

23 468 23 468 Patients

+ 26+ 26 % par Année % par Année d’Exposition au d’Exposition au HaartHaartPatients

36 199 36 199 Patients Patients -- anan

126126 Patients Patients avec IDMavec IDM

Heart Risk Rises With Heart Risk Rises With LongLong--term term HIV HIV Drugs Drugs Les Dernières Les Dernières Nouvelles deNouvelles de

D: A : D Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV DrugsD: A : D

23 41123 411 Patients Europe /Australie / USA .. inclus depuis 1999 2004 …. ……. = 76 000 patients= 76 000 patients--an de suivi an de suivi

Âge : 39 ansÂge : 39 ansInclusionInclusion

Medical News - JAMAJAMA May May 4 , 20055 -Vol 293 , N° 17 : 2081

Tabac : 47% Tabac : 47% Lipides : 42% Lipides : 42% HTA : 6% HTA : 6%

277277 IDMIDM (risque IDM (risque IDM x 1.x 1.1717 / année / année Haart Haart ) )

Augmentation du risque Augmentation du risque de Premier Infarctus de Premier Infarctus

+ 17 % par année+ 17 % par annéed’d’ exposition au exposition au HaartHaart( comme le tabac !! )( comme le tabac !! )

Heart Risk Rises With Heart Risk Rises With LongLong--term term HIV HIV Drugs Drugs Les Dernières Les Dernières Nouvelles deNouvelles de

D: A : DD: A : D Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs

23 41123 411 Patients Europe /Australie / USA .. inclus depuis 1999 2004

Âge : 39 ansÂge : 39 ansInclusionInclusionTabac : 47% Tabac : 47% Lipides : 42% Lipides : 42% HTA : 6% HTA : 6%

277277 IDMIDM (risque IDM (risque IDM x 1.x 1.1717 / année / année Haart Haart ) )

1,39

2,53

6,07

0

1

2

3

4

5

6

7

nonexposés

< 1 anHaart

> 6 ansHaart

non exposés< 1 an Haart> 6 ans Haart

Nombre Nombre IDM IDM pourpour 1000 1000 Personnes / anPersonnes / an

Brown T.T. Brown T.T. Arch Intern MedArch Intern Med 20020055 ; 165 : 1179 ; 165 : 1179 ––1184.1184.

Antiretroviral Therapy and the Antiretroviral Therapy and the PrevalencePrevalence and and IncidenceIncidence of of Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus in in the Multicenter the Multicenter AIDS AIDS Cohort StudyCohort Study. .

Incidence Incidence Diabète Diabète au cours au cours du suividu suivi

Préalable IndispensablePréalable Indispensable …. ….

La La CascadeCascade du du «« CrabeCrabe SerbeSerbe » »

PPAR PPAR gammagamma

Attention Attention Mots ClésMots Clés

Attention …. Attention …. Mots Clés !!Mots Clés !!La Cascade duLa Cascade du «« Crabe SerbeCrabe Serbe »»

PPAR gamma PPAR gamma

Acquired and Inherited LipodystrophiesAcquired and Inherited Lipodystrophies. . Garg Garg A.A. N N EnglEngl J J Med Med 2004 ; 350 :12202004 ; 350 :1220--34.34.

Sensibilité à Sensibilité à l ‘Insulinel ‘Insuline

Différenciation Différenciation de l ‘adipocytede l ‘adipocyte

PPeroxisomeeroxisome--PProliferatorroliferator--AActivatedctivatedRReceptoreceptorGGammaamma

RRetinoic etinoic XXRReceptoreceptor

ADNADN

ADIPONECTINEADIPONECTINE

RRetinoicetinoicAAcidcid

CCytoplasm ytoplasm RRetinoic etinoic AAcid cid BBinding inding ProteinProtein 11

SSterol terol RRegulatory egulatory EElement lement BBindingindingProtein1Protein1

Hétéro Hétéro dimèredimère

Carr Carr A. A. Lancet Lancet 1998 ; 352 : 1881 1998 ; 352 : 1881 --8383

Pathogenesis Pathogenesis of HIVof HIV--1 1 Protease InhibitorProtease Inhibitor ––associated Peripheral associated Peripheral

LipodystrophyLipodystrophy , , HyperlipidaemiaHyperlipidaemia , , and and Insulin ResistanceInsulin Resistance

Lipodystrophy Lipodystrophy

LypoatrophyLypoatrophy

Morphologie du Tissu Adipeux Morphologie du Tissu Adipeux Sous Cutané Sous Cutané

Sujet SainSujet Sain Sujet HIV+Sujet HIV+

Petits Adipocytes Insulino Résistantsremplaçant les Adipocytes perdus Par ApoptoseBastard Bastard JP JP

LancetLancet 2002 ;2002 ; 359: 1026359: 1026--31.31.

??????

Association between altered expression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatrophic adipose tissue from HIV-1 infected patients and abnormal adipocyte differentiation and insulin resistance

Association Association between altered between altered expression of expression of adipogenic adipogenic factor factor SREBP1SREBP1 in in lipoatrophic lipoatrophic adipose tissue adipose tissue from from HIVHIV--1 1 infected infected patients patients and and abnormal abnormal adipocyte adipocyte differentiationdifferentiation and and insulin insulin resistanceresistance

CCATCCAT--EEnhancer nhancer BBinding inding PProteinrotein

Bastard JP. Lancet 2002 ; 359: 1026-31.Bastard Bastard JP. JP. LancetLancet 2002 ;2002 ; 359: 1026359: 1026--31.31.

LIPOATROPHIELIPOATROPHIELIPOATROPHIE

PIPI

NRTINRTI

LIPODYSTROPHIELIPODYSTROPHIELIPODYSTROPHIE

==========>==========>

Mitochondrial Mitochondrial ToxicityToxicity induced induced by by NRTINRTI is is a Key a Key factor factor in in the the Pathogenesis Pathogenesis of of Antiretroviral therapy related Lipodystrophy Antiretroviral therapy related Lipodystrophy

Brinkman Brinkman K. K. LancetLancet 1999 ; 354 :11121999 ; 354 :1112--15.15.

NRTINRTI NNRTINNRTI PIPIAcidose lactiqueAcidose lactique + + ---- ----Élévation Élévation TriglycéridesTriglycérides

---- ( ( ++ ) ) + ++ +

Élévation LDLÉlévation LDL ---- (( ++ ) ) ++InsulinoInsulino--RésistanceRésistance ( ( ++ )) ---- + ++ +LipoAtrophieLipoAtrophie ++ ---- ++LipodystrophieLipodystrophie ---- ---- + ++ +

Effets Métaboliques des Effets Métaboliques des Différents AntiDifférents Anti--Rétro VirauxRétro Viraux

Grinspoon Grinspoon SKSK. . American American Journal of Journal of MedicineMedicine ( ( 20052005 ) vol 118 , ) vol 118 , Suppl Suppl 2, 23S2, 23S--28S.28S.

????????

Un Nouveau Coupleformé dans l ‘adipocyte:2 Adipocytokines « Antagonistes »

Un Nouveau CoupleUn Nouveau Coupleformé dans l ‘adipocytel ‘adipocyte:22 AdipocytokinesAdipocytokines «« AntagonistesAntagonistes »»

ADIPONECTINE ADIPONECTINE ::«« Antidote de laAntidote de la CRPCRP »»Fournie par leFournie par le Tissu AdipeuxTissu Adipeux Superficiel

Les «Les « SourcesSources » de CRP» de CRP

Reciprocal Reciprocal AssociationAssociation of of CRPCRP withwith AdiponectinAdiponectinin in Blood StreamBlood Stream and and Adipose TissueAdipose Tissue

Ouchi Ouchi NN Circulation 2003 ; 107 : 671 –674 .

22 adipocytokinesadipocytokines «« antagonistesantagonistes »»

Dans le Dans le PlasmaPlasma

30 71 Hommes Hommes

QuandQuandAdiponectine Adiponectine

Diminue Diminue CRP CRP

AugmenteAugmente

Reciprocal Reciprocal AssociationAssociation of of CRPCRP withwith AdiponectinAdiponectinin in Blood Stream and Blood Stream and Adipose TissueAdipose Tissue

Ouchi Ouchi NN Circulation 2003 ; 107 : 671 –674 .

22 AdipocytokinesAdipocytokines «« AntagonistesAntagonistes »»

Dans le Tissu AdipeuxDans le Tissu Adipeux( ( 8 8 Hommes opérés ) Hommes opérés )

Le Chaînon ManquantLe Chaînon Manquantde l ‘de l ‘Axe du MalAxe du Mal «« AdipoAdipo--VasculaireVasculaire »»

FOIEFOIE

Adipocyte ViscéralAdipocyte Viscéral

TNFTNF

IL6IL6

CRPCRP

CRPCRP

D’aprèsD’après bbOuchiOuchi WWN.N.

AdipocytokinesAdipocytokines PlasmaPlasma

Le Chaînon ManquantLe Chaînon Manquantde l ‘de l ‘Axe du MalAxe du Mal «« AdipoAdipo--VasculaireVasculaire »»

FOIE FOIE

TNFTNF

IL6IL6

CRPCRP

CRPCRP

AdiponectineAdiponectine

D’aprèsD’après bbOuchiOuchi WWN.N.

Adipocyte ViscéralAdipocyte Viscéral PlasmaPlasma

AdiponectineAdiponectine

Adipocyte Adipocyte SuperficielSuperficiel

HIV HIV avecavec

Quang Tong , Grinspoon SK . J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88: 1559–1564

LipodystrophieLipodystrophieHIV HIV sanssansLipodystrophieLipodystrophie

Témoins Témoins NormauxNormaux

nombrenombre 21 21 20 20 20 20 Âge Âge 44 ans 44 ans 41 ans 41 ans 43 ans 43 ans

CD4 CD4 cellcell/ mm2/ mm2 392 392 312312 -- -- --Copies / mLCopies / mL 10 59610 596 17 30117 301 -- -- --Durée HIVDurée HIV 8.3 ans 8.3 ans 5.6 ans5.6 ans -- -- --Durée HAARTDurée HAART 37 mois 37 mois 12 mois 12 mois -- -- --AdiponectineAdiponectine 7.8 µg/ml7.8 µg/ml 12.7 µg/ml12.7 µg/ml 11.9 µg/ml11.9 µg/ml

HypoAdiponectinemiaHypoAdiponectinemia in HAARTin HAART

Répartition Répartition GraissesGraisses

RAS RAS Accumulation Accumulation Atrophie Atrophie Mixte Mixte

Nombre : Nombre : 45 45 16 16 27 27 20 20

NRTI NRTI ( mois )( mois ) 97 97 101 101 144 144 149 149

PI PI ( mois )( mois ) 32 32 36 36 43 43 42 42

Diabète 0 %0 % 18 % 18 % 5 % 5 % 11% Diabète 11%

Addy C.L. J Clin J Clin EndocrinolEndocrinol MetabMetab 2003 ; 88: 627–636

AdiponectineAdiponectineµg/ml

3.83.8 3.2 3.2 2 2 1.7 µg/ml

1.7

AdiponectineAdiponectine Augmente Sensibilité Insuline / Augmente Sensibilité Insuline / Prévient le Diabète et l ‘Athérome Prévient le Diabète et l ‘Athérome

AdhesionAdhesion moleculesmolecules

« Cheval de Troie »« Cheval « Cheval de Troiede Troie »»

MCP1 MCP1 CCR2 CCR2 HIVHIV

HIV § AthéromeHIV § AthéromeFilière «Filière « CommuneCommune »»

Monocyte Monocyte ChemoattractantChemoattractantProteinProtein 11

Athérome Athérome

MCP1 MCP1 CCR2CCR2 HIVHIV

HIV HIV

MMonocyte onocyte CChemoattractanthemoattractantPProteinrotein 11 RÉCEPTEUR RÉCEPTEUR

MonocyteMonocyteMigre Sous la Barrière Migre Sous la Barrière

Endothéliale Endothéliale Phagocyte LDL modifiés Phagocyte LDL modifiés devient un devient un Macrophage Macrophage

Spumeux Spumeux

CO RÉCEPTEUR CO RÉCEPTEUR

CCR 2 est un Corécepteur Naturel utilisé par HIV pour pénétrer dans

Monocytes et CD4 Lymphocytes

de Gaetano de Gaetano DonatiDonatiK. K. LancetLancet Infect Dis Infect Dis 2004; 2004; 4: 4: 213213––2222

Change in Change in AtherosclerosisAtherosclerosis Progression in 233 HIV Progression in 233 HIV InfectedInfected Patients Patients . ANRS Aquitaine . ANRS Aquitaine CohortCohort -------- 19991999-------------- 2004 2004 ---------- ..

Des Changements de Comportements !Des Changements de Comportements !

Des Résultats !

%% MoisMois : : 00 MoisMois : : 1212 MoisMois : : 36 36

Avec Avec HypolipèmiantsHypolipèmiants

2%2% 8%8% 17%17%

Sans PI Sans PI 45%45% 59%59% 60%60%

Sans TabacSans Tabac 40%40% 44%44% 50%50%

ThiebaultThiebault R AIDS 200R AIDS 20055 ; 19 : 729 ; 19 : 729 –– 731 .731 .

Cholestérol -- == -- 35 %35 %Triglycérides -- == -- 9%9%Epaisseur Epaisseur Intima MediaIntima Media 0.55 0.55 0.57 0.57 0.530.53

333222111

CurierCurier J.S. J.S. AIDSAIDS 20020055 ; 19 :927; 19 :927--933.933.

134134 Individus recrutés dans une Individus recrutés dans une Cohorte ProspectiveCohorte Prospective ..

Assortis / Facteurs de risqueAssortis / Facteurs de risque : Âge , Sexe , Tabac , TA .. : Âge , Sexe , Tabac , TA .. 45 Triades45 Triades

Prospective Prospective MatchedMatchedCohortCohort StudyStudy

Groupe 1Groupe 14444 patients HIV patients HIV avec HIVavec HIV--RNA < 10 000 copies/mlRNA < 10 000 copies/ml

AVEC AVEC PProteaserotease IInhibiteurs nhibiteurs depuis >2 ans depuis >2 ans

Groupe 2Groupe 24444 patients HIV patients HIV avec HIVavec HIV--RNA < 10 000 copies/mlRNA < 10 000 copies/ml

SANS SANS PProteaserotease IInhibiteursnhibiteurs

Groupe 3Groupe 34444 patients patients HIV NÉGATIFSHIV NÉGATIFS

Épaisseur Intima MediaÉpaisseur Intima Media et HIV Infection : et HIV Infection : Les Les Facteurs de Risque TraditionnelsFacteurs de Risque Traditionnels Éclipsent Éclipsent l ‘Impact de l ‘exposition aux Inhibiteurs de la Protéase l ‘Impact de l ‘exposition aux Inhibiteurs de la Protéase

EEpaisseur paisseur IIntima ntima MMediaedia

Normale < 0.5 mmNormale < 0.5 mm

différent d’une PLAQUE différent d’une PLAQUE ( ENCOCHE LOCALISÉE : > 1à 2 mm )( ENCOCHE LOCALISÉE : > 1à 2 mm )

CarotidCarotid arteryartery IIntimantima--MMedia edia TThicknesshickness andand HIV Infection : HIV Infection : TraditionalTraditional RiskRisk FactorsFactors OvershadowOvershadow Impact of Impact of ProteaseProtease InhibitorInhibitor ExposureExposure

CurierCurier J.S. J.S. AIDSAIDS 20020055 ; 19 :927; 19 :927--933.933.

Épaisseur Intima MediaÉpaisseur Intima Media et HIV Infection : et HIV Infection : Les Les Facteurs de Risque TraditionnelsFacteurs de Risque Traditionnels Éclipsent Éclipsent l ‘Impact de l ‘exposition aux Inhibiteurs de la Protéase l ‘Impact de l ‘exposition aux Inhibiteurs de la Protéase

Groupe1 Groupe1 HIV+ HIV+ PI > 2 PI > 2 ansans

Groupe2Groupe2HIV+ HIV+ Sans PISans PI

Groupe3 Groupe3 HIV HIV --

0.6900.690 0.7120.712 0.6980.698

Épaisseur Intima Media Épaisseur Intima Media ( en mm )( en mm )

111

222 111

222

333

333

LA GUERRE DES LABOS LA GUERRE DES LABOS

Pas les Statines qui «Pas les Statines qui « passentpassent » » par le par le Cytochrome 3 A 4Cytochrome 3 A 4 ….….

Et si on arrêtait les IP Et si on arrêtait les IP ????

Et si on avait un IP qui ne Et si on avait un IP qui ne «« bougebouge » pas les lipides » pas les lipides ????

Et Et $$i … Et i … Et $$i …. Et i …. Et $$i … !!!!i … !!!!

Cholestérol Total

NelfinavirNelfinavir +24.6%+24.6%

AtazanavirAtazanavir +5.9%+5.9%

+ + lamivudinelamivudine et et stavudinestavudine..

1250mg x21250mg x2

Triglycérides

LDL Cholestérol

NelfinavirNelfinavir +23.2%+23.2%

AtazanavirAtazanavir +7.2%+7.2%

NelfinavirNelfinavir + + 49.5%49.5%

AtazanavirAtazanavir +7.6%+7.6%

Murphy R. L .Murphy R. L .AIDSAIDS 2003, 17:2603–2614

Pas la Guerre des Docs Pas la Guerre des Docs Physician Specializationand the Quality of Care for HIV infection

PhysicianPhysician SpecializationSpecializationandand thethe QualityQuality of Care of Care for HIV infection for HIV infection

LandonLandon B.E. B.E. ArchArch InternIntern MedMed 20020055 ; 165 : 1133 ; 165 : 1133 ––1139.1139.