La Lettre du Cancérologue - Tao meeting · La Lettre du Cancérologue Déclaration publique de liens d’intérêts • Dr Stéphane Champiat déclare avoir des liens d’intérêts

La Lettre du Cancérologue

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La Lettre du Cancérologue TAO 2016La Lettre du Cancérologue

• Cycles de l’immunité : comprendre les enjeuxthérapeutiques…………….…......3

• Cancer de la vessie métastatique.….……….……….29

• Immunothérapie : nouveautés et perspectives dans les cancers bronchiques…....... 47

La Lettre du CancérologueLa Lettre du Cancérologue

Chapitre I

Cycles de l’immunité : comprendre les enjeuxthérapeutiques

Experts Dr Stéphane Champiat (Villejuif)


Déclaration publique de liens d’intérêts

• Dr Stéphane Champiat déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Janssen, MSD, Roche, NetCancer.

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• Système immunitaire– Système de défense de l’organisme contre des agents pathogènes

• Agents pathogènes– Organismes infectieux : virus, bactéries, champignons, parasites– Cellules cancéreuses

• Le système immunitaire peut entraîner des pathologies (allergie, asthme, etc.) :on parle dans ce cas d’auto-immunité

• Il est important de reconnaître un contexte de danger

• Discrimination entre le soi et le non-soi– Non-soi et danger

• Parasites, bactéries, virus• “L’autre”

– Soi et danger : cellules tumorales– Non-soi sans danger : fœtus

5Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques

Le système immunitaire : concepts clés (1)


Immunité innée Immunité adaptativeCellule dendritique

Cellulesouche

Macrophage

Cellule Natural Killer

Protéinedu complément

Neutrophile

Éosinophile

Basophile

Granulocytes

Cellule NaturalKiller T

Cellule γδ T

Cellule B

Cellule T

AnticorpsCellule T

CD4+Cellule T

CD8+

0 126

Heures

31

Jours

5

Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques


6

D’après Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22, actualisé


• Réponse plus lente– Reconnaissance spécifique d’antigènes

– Mémoire

• 1re ligne de défense– Réponse immédiate

– Distingue grossièrement les pathogènes

– Pas de mémoire

Cellule dendritique

Cellule souche

Macrophage

Cellule NaturalKiller

Protéine du complément

Neutrophile

Éosinophile

Basophile

Granulocytes

Cellule NaturalKiller T

Cellule γδ T

Cellule B

Cellule T

AnticorpsCellule T

CD4+Cellule T

CD8+

0 126Heures

31Jours

5



7

Immunité innée Immunité adaptative

D’après Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22, actualisé


Déroulement d’une réponse immunitaire

L’activation du système immunitaire innéproduit des signaux stimulant et orientant

les réponses immunes adaptatives

Le système immunitaire adaptatifcrée des signaux stimulant et augmentant les

réponses immunes innées

Infection locale, pénétration

de l’épithélium

Infection locale des tissus

Diffusion lymphatique

Immunité adaptive


8


La réponse immunitaire anticancéreuse (1)

1

2

Tumeur

Ganglion

Présentation par les cellulesdendritiques

Libérationd’antigènes tumoraux

Celluledendritique


9

D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé


1

2

3

Tumeur

Ganglion



Initiation et activationdes lymphocytes T naïfs

Lymphocyte Tactivé

Lymphocyte Tnaïf

Celluledendritique



10



1

2

3

4

5

Tumeur

Ganglion

Vaisseauxsanguins

Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur

Infiltration des lymphocytesdans la tumeur




Lymphocyte Tactivé

Lymphocyte Tnaïf

Celluledendritique



11



1

2

3

4

5

Tumeur

Ganglion

Vaisseauxsanguins





Lymphocyte Tactivé

Lymphocyte Tnaïf

Celluledendritique

6Reconnaissance et destructiondes cellules tumorales




12



Cancer

Lésionprécancéreuse

Oncogenèse

Croissancetumorale

Évolution dans

le temps

Masse tumorale

Le concept d’immunosurveillance (1)


13


Cancer

Lésionprécancéreuse

Oncogenèse

Croissancetumorale

Évolution dans

le temps

Masse tumorale

Systèmeimmunitaire

Élimination

Équilibre

Échappement


Le concept d’immunosurveillance (2)

14


1

2

3

4

5

Tumeur

Ganglion

Vaisseauxsanguins





Lymphocyte Tactivé

Lymphocyte Tnaïf

Celluledendritique



Cycle de l’immunitéanticancéreuse

Réduction de l’immunogénicité tumorale

Recrutement de cellules immunosuppressives


Stratégies d’échappement au système immunitaire (1)



Lymphocytes T régulateurs

Cellules dendritiques tolérogènes

Cellules myéloïdes suppressives

IL-10TGF-β

IDO

IL-4IL-10

Arg-1iNOSTGF-β


Stratégies d’échappement au système immunitaire (2)Recrutement de cellules immunosuppressives


Perte de l’antigènetumoral

Diminution de l’expression du CMH

Modulation descheckpoints immunologiques

Cytokinesimmunosuppressives

Perte du CMH

PD-L1

IDOIL-10

TGF-β

Perte de l’antigène

Lymphocyteanergique

IL-10TGF-β

IDO

IL-4IL-10

Arg-1iNOSTGF-β


Stratégies d’échappement au système immunitaire (3)Réduction de l’immunogénicité tumorale


Reconnaissance SPÉCIFIQUE

Cellule tumorale

Lymphocyte Tcytotoxique

TCR

CMH +antigènetumoral

CD8


Rôle clé des lymphocytes T dans la réponse immunitaire antitumorale : contrôle de l’activation du lymphocyte T

Les points de contrôle du système immunitaire“ immune checkpoints ”

SIGNAL 1

Signauxactivateurs

Signauxinhibiteurs

Modulationde l’activationlymphocytaire


Les points de contrôle du système immunitaire : “immune checkpoints”

PD-L1

IFN-γ, TNF-αgranzyme B

PD-1

PD-L1

PD-1

Inhibitionanergie, épuisement, mort

Activationcytokine, lyse, prolifération, migration

Prévenir l’auto-immunité

Éliminerl’agent pathogène



Nouvelles immunothérapies anticancéreuses (1)Les anti-PD-1 : ré-activer l’immunité antitumorale

PD-L1

IFN-γ, TNF-αgranzyme B

PD-1

Échappement tumoralLa tumeur inhibe le lymphocytegrâce à l’expression de PD-L1

Lyse tumoraleActivation lymphocytaire

par levée du rétrocontrôle

Anti-PD-L1

Anti-PD-1

Anti-PD-L1

Anti-PD-1

Blocage des rétrocontrôles inhibiteurs

Grâce aux anti-PD-1 et anti-PD-L1


La Lettre du CancérologueASCO® 2012 – Brahmer // ASCO® 2014 – D’après Hodi ; Brahmer ; Motzer ; Hamanishi ;

Ansell ; Ribas ; Rivzi ; Seiwert ; Herbst ; Powles ; Segal // ASCO® 2015 – D’après Siewert ; Wolchok ; Bang ; Khoueiry ; Hamanishi ; Varga // D’après AACR 2015 – Emens // SABCS® 2014 – D’après Nanda, actualisés

Blocagede PD-1/PD-L1

Taux de RO rapporté

Mélanome Cancer bronchique

non àpetites cellules

Cancer bronchique

à petites cellules

Cancer du rein

Cancer de la vessie

Carcinomeépidermoïde

des VADSCancer gastrique

Carcinomehépato-

cellulaire

Maladiede Hodgkin

Cancer colorectal

(MMR déficient)

Cancer des ovaires

Cancer du sein triple-

négatif

20 %

20 %

30-40 %

15-20 %

15 %

15-20 %

25 %

15-25 %20 %

15 %

60 %

65-85 %


Nouvelles immunothérapies anticancéreuses (2)Efficacité des nouvelles immunothérapies anticancéreuses


1

2

3

4

5

Tumeur

Ganglion

Vaisseauxsanguins



Libérationsd’antigènes tumoraux


Lymphocyte Tactivé

Lymphocytes Tnaïf

Celluledendritique


Circulation des lymphocytes Tactivés vers la tumeur

Cycle de l’immunitéanticancéreuse

Anti-CTLA-4Anti-OX40Anti-CD137

VaccinsTLR agonistes

ChimiothérapieRadiothérapie

Thérapie ciblée

Anti-PD-L1Anti-PD-1

Anti-VEGF



Stratégies d’échappement au système immunitaire


Lymphocytes CD8 infiltrant la tumeur

Tumeur inflammatoire Tumeur non-inflammatoire

Analyser l’environnement immunitaireafin d’optimiser l’utilisation des immunothérapies


La Lettre du Cancérologue D’après Teng et al. Cancer Res 2015, actualiséD’après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé

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Résistance à l’immunité adaptative

Ignorancepar le système immunitaire adaptatif



Expression de PD-L1 ou autre checkpointlymphocytaire


25



Tolérancevia l’immunité innée

(ou TReg)



D’après Teng et al. Cancer Res 2015, actualiséD’après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé


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Tolérancevia l’immunité innée

(ou TReg)

Anti- checkpoint lymphocytairePD-1/PD-L1, LAG-3, TIM-3, etc.

Combinaisons ++ chimiothérapie, radiothérapie,

thérapies cibléesCTLA-4, anti-OX40

vaccins, bispécifiques, CAR T- cells

Combinaisons ++ Anti-CSF1R, inhibiteurs d’IDO,

anti-CTLA-4



D’après Teng et al. Cancer Res 2015, actualiséD’après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé


• Immunothérapies anti-PD-1/PD-L1 – Ciblent directement les cellules immunitaires– Permettent de réactiver la réponse immunitaire antitumorale pré-existante

• Une minorité de patients bénéficie pour l’instant de ces traitementsen monothérapie

• Nécessité de mieux comprendre et analyser l’environnement immunitaire– Afin d’optimiser l’utilisation de ces traitements– séquence thérapeutique, monothérapie, combinaisons, etc.



IMMUNOTHÉRAPIE

Stéphane [email protected]

Une aide au diagnostic et à la prise en charge des toxicités des immunothéra pies

@iTOXreport

Actualités publications sur les toxicités des immunothérapies :

28Application mobile de Gustave-Roussy


Expert Dr Yann Vano (Paris)

Chapitre II

Cancer de la vessie métastatique


Déclaration publique de liens d’intérêts

• Dr Yann Vano n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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• Critère principal : taux de RO (critères RECIST v1.1)• Critères secondaires : SSP, SG, tolérance, qualité de vie, biomarqueurs, expression de PD-L1 évaluée sur les cellules tumorales

ESMO 2016 - D’après Galsky M et al., abstr. LBA31_PR, actualisé


• Étude de phase I/II CheckMate 032 : le nivolumab a permis 24 % de RO

• CheckMate 275 : étude de phase II, en ouvert, non randomisée

Nivolumab en 2e ligne : étude CheckMate 275 (1)

Carcinome urothéliallocalement avancé

ou métastatiqueprogressant sous

ou après au moins1 ligne de CT

à base de platine

(n = 270)

Expression de PD-L1 ≥ 5 %(n = 81)

Expression de PD-L1 < 5 %(n = 184)

Nivolumab3 mg/kg i.v. toutes

les 2 semaines

Traitementjusqu’à progression

ou toxicitéinacceptable

Évaluation de la réponsepar un comité indépendant (RECIST v1.1)

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• Caractéristiques des patients – Âge médian : 66 ans (extrêmes : 38-90 ans)

– Hommes : 78,1 %

– ECOG PS • PS 0 : 53,7 %

• PS 1 : 46,3 %

– Métastases viscérales : 84,1 %

– Lignes antérieures en situation métastatique • 0 : 28,5 %

• 1 : 42,2 %

• Au moins 2 : 29,3 %

– Expression de PD-L1• PD-L1 ≥ 1 % : 46,0 %

• PD-L1 ≥ 5 % : 30,6 %


• Taux de RO des patients avec PD-L1 < 5 % : 15,8 % (IC95 : 10,8-21,8)

Résultats (critère principal) Médiane de suivi : 7,0 mois (minimum : 6 mois)

Total(n = 265)

Expression de PD-L1

< 1 %(n = 143)

≥ 1 %(n = 122)

≥ 5 %(n = 81)

Taux de RO confirmé (%) 19,6 16,1 23,8 28,4IC95 15,0-24,9 10,5-23,1 16,5-32,3 18,9-39,5

Meilleure réponse globale (%)RC 2,3 < 1 4,1 4,9RP 17,4 15,4 19,7 23,5Stabilisation de la maladie 22,6 17,5 28,7 28,4Progression de la maladie 39,2 46,9 30,3 25,9Non déterminé 18,5 19,6 17,2 17,3

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ESMO 2016 - D’après Galsky M et al., abstr. LBA31_PR, actualisé

Nivolumab en 2e ligne : étude CheckMate 275 (2)

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