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LddaL(tLaLaCcIdrampL4L((3cLcfuQLgdmcLihLmLedqLlésaldans 81 % des cas, non compliqués qui ont été accessibles à une chirurgie ouradiothérapie. Ainsi, une surveillance par IRM répétée après la surrénalectomie

Compte rendu de congrès / Anna

e compartiment sertolien. Les deux sont également exprimés dans les cel-ules germinales. Le travail présenté par S Baron avait pour but de précisere rôle de LXR� dans la cellule de sertoli grâce à des souris invalidées poure gène codant pour les LXRs (souris LXR-/-). L’ajout par transgenèse de’ADNc de LXR� a corrigé l’homéostasie lipidique dans les cellules de ser-oli. La conclusion est que LXR� contrôle l’homéostasie lipidique des cellulese sertoli, mais pas des cellules germinales. Ces données complètent celles deolle et al. [1] et démontrent le rôle fondamental de LXR� dans la physiologie

esticulaire..M. Viga s’est intéressée au récepteur aux androgènes. L’objectif de l’étuderésentée était d’identifier les gènes sertoliens régulés par le récepteur desndrogènes. Elle a confirmé les données de Boukari et al. [2] en montrantue le récepteur aux androgènes et l’expression de l’AMH sont inversementroportionnels : dans les cellules de Sertoli immatures l’AMH est fortementxprimée et il n’y a pas de récepteur aux androgènes, dans les cellules de sertoliatures lorsque l’on voit apparaître les récepteurs aux androgènes, l’expression

e l’AMH s’éteint. Elle a également montré la présence de trois coactivateurs :RC1 SRC2 et SHP, différentiellement exprimés au cours du développement ser-

olien et de deux corepresseurs PIAS1 et PIAS3 qui évoluent inversement aveca maturation.. Chevrier nous a présenté la découverte d’une nouvelle mutation du récepteures kisspeptines probablement responsable d’un hypogonadisme hypogo-adotrope isolé chez un jeune homme de 16 ans avec retard pubertaire,estostérone basse et olfaction normale. Cette mutation est responsable d’unensertion PRR hétérozygote dans le domaine intracellulaire. Elle diminuea flexibilité de la protéine mutée et diminue l’expression membranaire duécepteur.. Young A présenté les résultats de son équipe qui a découvert une nouvelleutation responsable du syndrome de KALLMANN. Il s’agit d’une mutation

u gène SEMA3A. SEMA3A situé en 7q21.11 code pour la sémaphorine A quinteragit avec des récepteurs membranaires, les neuropilines (NRP). SEMA3Aia les récepteurs NRP1 et NRP2 est essentiel au développement des neuronesGNRH, c’est un des acteurs de la migration des neurones à GNRH à partir de

a placode olfative [3].a cinquième présentation sort du cadre strict de l’endocrinologie pour explorer,râce à l’IRM fonctionnelle, les corrélats cérébraux de l’excitation sexuelle chezes hommes présentant une attirance sexuelle pour les petits garcons. Ce travail

été réalisé dans le cadre d’un essai thérapeutique comparant l’efficacité de’acétate de cyprotérone à celle de la leuproréline. Il a montré que les activationsérébrales se faisaient dans les mêmes régions si l’on montrait des photographiese femmes adultes déshabillées à des témoins ou des photographies d’enfants auxujets étudiés. Les photographies d’enfants n’activaient pas ces territoires chezes témoins. Ce travail avait pour but d’évaluer l’efficacité des traitements (leu-roréline ou acétate de cyprotérone) en observant les modifications des corrélatsérébraux après traitement.onclusion.– Les travaux présentés par S. Baron et L.M. Viga approfondissentotre compréhension de la physiologie testiculaire, ces données sont essentiellesour déchiffrer les mécanismes physiopathologiques et trouver de nouveauxraitements, notamment dans le domaine de la stérilité masculine.es mutations présentées par L. Chevrier et J. Young permettent d’avancer dans

a compréhension des hypogonadismes hypogonadotropes : 70 % des syndromese Kallmann restent sans étiologie et les gènes actuellement connus pour lesypogonadismes hypogonadotropes sans anosmie n’expliquent pas la totalitées cas familiaux.a présentation de V. Fonteille quant à elle permet de mieux comprendre lesécanismes neurophysiologiques qui sous-tendent les déviances sexuelles afin

e développer de nouvelles approchez thérapeutiques.éférences

1] Volle DH, Mouzat K, Duggavathi R, Siddeek B, Déchelotte P, Sion B, et al.Multiple roles of the nuclear receptors for oxysterols liver X receptor tomaintain male fertility. Mol Endocrinol 2007;21(5):1014–27.

2] Boukari K, Meduri G, Brailly-Tabard S, Guibourdenche J, Ciampi ML,Massin N, et al. Lack of androgen receptor expression in Sertoli cellsaccounts for the absence of anti-Mullerian hormone repression during

early human testis development. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(5):1818–25.

3] Cariboni A, Davidson K, Rakic S, Maggi R, Parnavelas JG, Ruhrberg C.Defective gonadotropin-releasing hormone neuron migration in mice lacking

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Endocrinologie 74 (2013) 3–12

SEMA3A signalling through NRP1 and NRP2: implications for the aetiologyof hypogonadotropic hypogonadism. Hum Mol Genet 2011;20(2):336–44.

ttp://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.11.015

a maladie de Cushing�

aroline HyernardBordeaux, France

’étude des cohortes de Liège et Banbury regroupant des patients atteints’adénomes hypophysaires montre une prévalence de cette pathologie de l’ordree 80/100 000 habitants, supérieure aux estimations antérieures. L’incidenceussi augmente [1].es adénomes corticotropes sont le quatrième type d’adénome le plus fréquent

6 % des cas) après les prolactinomes, les adénomes non fonctionnels et soma-otropes.’avancée des connaissances ces dix dernières années permet d’espérer unemélioration de leur diagnostic et prise en charge.a maladie de Cushing est la conséquence de l’hypersécrétion d’ACTH par undénome hypophysaire. La création du Registre européen des syndromes deushing (ECURSYN) en 2010 permet de mieux appréhender sa présentationlinique et son épidémiologie [2].l s’agit d’une maladie rare avec une incidence d’environ 1 par million’habitants par an. Quatre cent quatre-vingt-un patients ont pu être inclus dans ceéseau regroupant 36 centres dans 23 pays. Deux cent quatre-vingt-seize (66 %)vaient un syndrome de Cushing dû à un adénome corticotrope. Il s’agissait d’unicro-adénome dans 60 % des cas et d’un macro-adénome dans 21 %. Dix-neuf

our cent n’avaient pas de lésion hypophysaire visible.e diagnostic était fait en moyenne deux ans après le début des symptômes, vers3 ans. Les femmes étaient plus atteintes que les hommes (71 % des cas).es principaux symptômes présents au diagnostic étaient un gain de poids

82 %), une HTA (76 %), des altérations cutanées (78 %), une amyotrophie67 %), un hirsutisme et un trouble des cycles menstruels. Le diabète concernait3 % des patients. La morbidité de cette affection est liée au risque cardiovas-ulaire, infectieux mais aussi thromboembolique accru.a survie à cinq ans des maladies de Cushing est de 50 %. Le risque de décès estorrélé au taux de cortisol et persiste même après normalisation hormonale duait des séquelles de l’imprégnation cortisolique prolongée. On note égalementne altération de la qualité de vie importante (résultat au questionnaire CushingoL moyen à 40 ± 17, plus bas que les estimations antérieures).e traitement de la maladie de Cushing repose en première intention sur la chirur-ie hypophysaire en l’absence de contre-indication. Elle conduit à une rémissionans 70 % des cas. Les approches endoscopique ou sous-labiale conduisent auxêmes taux de succès dont le principal facteur prédictif reste l’expérience du

hirurgien.e traitement est, en revanche, mal codifié en cas de récidive ou de contre-

ndication à la chirurgie. Les différentes possibilités sont la radiothérapieypophysaire, un traitement médical et la surrénalectomie bilatérale.a radiothérapie stéréotaxique montre un taux de succès à long terme de 50 %,ais ses effets sont retardés.a surrénalectomie bilatérale, efficace immédiatement et dans 100 % des cas,st responsable d’une morbidité non négligeable avec notamment le risque deécompensation surrénalienne aiguë. De plus, elle n’est pas toujours réalisableuand l’hypercortisolisme rend le risque infectieux per- et postopératoire élevé.e Syndrome de Nelson est une entité décrite en 1958 qui correspond à

’apparition d’une tumeur hypophysaire associée à un taux d’ACTH circulantlevé après une surrénalectomie bilatérale. L’étude de Assié et al. [2] sur uneérie de 53 patients ayant subit cette chirurgie a retrouvé la progression d’undénome corticotrope chez 47 % des patients et cela principalement danses trois premières années post-opératoires. Il s’agissait de micro-adénomes

� D’après les communications orales sur le thème « Physiologie et patholo-ie gonadique » présentées par S. Baron, L.M. Viga, V. Fonteille, L. Chevrier et. Young. 28e Congrès de la Société francaise d’endocrinologie 2011.

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Compte rendu de congrès / Anna

ilatérale permet de guetter une éventuelle progression tumorale et de larendre en charge assez tôt.e traitement médical peut cibler les surrénales (anticortisoliques) ou

’hypophyse.’intérêt des anticortisoliques réside dans leur action immédiate mais il existe unisque d’échappement sous kétoconazole et metyrapone avec une riposte ACTHntraînant une synthèse accrue de stéroïdes en amont du cortisol. Le mitotane, lui,résente l’inconvénient de son action retardée. Kamenicky et al. [3] ont associées trois traitements aux doses respectives de 400–1200 mg/j, 3–4,5 g/j, et 3–5 g/jhez 11 patients présentant un syndrome de Cushing ACTH dépendant dontuatre étaient liés à un adénome hypophysaire. Cette trithérapie a permis unehute du CLU de 2737 à 50 �g/24 h en moyenne, en 24–48 h. Le kétoconazolet la métyrapone ont pu être interrompus après en moyenne 3,5 mois chez septatients et le CLU est resté normal sous mitotane seul. Parmi les cinq patients enémission, quatre ont même récupéré une fonction surrénalienne normale aprèsrrêt du mitotane. Cette association pourrait être intéressante par son efficacitéapide et prolongée et la diminution des posologies de chaque traitement quiimite leurs effets indésirables respectifs.u plan hypophysaire, le récent article de Colao et al. [4] remontre l’intérête la cabergoline. Chez 20 patients non guéris par la chirurgie hypophysaire,5 % étaient répondeurs pour des doses de 1 à 7 mg/semaine, avec le maintien’un CLU des 24 h normal chez 40 % à deux ans. Les effets indésirables étaientimités à une hypotension avec asthénie chez deux des patients.ne étude de phase 3 récente sur le pasiréotide [5] vient enrichir l’arsenal théra-eutique. Il s’agit d’un analogue de la somatostatine ayant une affinité importanteour le récepteur de type 5 de la somatostatine, le principal exprimé par les adé-omes corticotropes. Il s’agissait d’un essai en double insu, multicentrique chez62 patients présentant une maladie de Cushing. À six mois, 15 % du groupe à00 �g de pasiréotide deux fois par jour et 26 % du groupe à 900 �g × 2/j pré-entaient une normalisation du CLU des 24 h. En revanche une hyperglycémieoire un diabète sont apparus chez 40 % des sujets, ayant conduit à l’arrêt duraitement chez 6 % d’entre eux.n conclusion, les avancées des dix dernières années concernant la maladie deushing sont marquées par la création du registre ERCUSYN qui permettra deollecter des données descriptives et de tester l’efficacité de nouvelles moléculesomme le pasiréotide à grande échelle. Le traitement reste la chirurgie en 1e

ntention, puis est individualisé en raison du panel important de thérapeutiquest de leurs bénéfices et risques respectifs. À cela, il ne faudra bien sur pas oubliere traitement des différentes complications de cette pathologie comme l’HTA ete diabète qui font sa morbidité.éférences

1] Valassi E, Santos A, et al. The European Registry on Cushing’s syndrome:a 2-year experience. Baseline demographic and clinical characteristics. EurJ Endocrinol 2011;165:383–92.

2] Assié G, Bahurel H, et al. Corticotroph tumor progression after adrena-lectomy in Cushing’s disease: a re-appraisal of Nelson’s syndrome. JCEM2011;92(1):172–9.

3] Kamenicky P, Droumaget C, et al. Mitotane, metyrapone and ketoconazolecombination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severeACTH-dependent Cushing’s syndrome. JCEM 2011;96(9):2796–804.

4] Pivonello R, et al. The medical treatment of Cushing’s disease: effective-ness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patientsunsuccessfully treated by surgery. JCEM 2009;94(1):223–30.

5] Colao A, et al. A 12-month phase 3 study of pasireotude in Cushing’s disease.NEJM 2012;366(10):914–24.

ttp://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2012.11.016

téatose hépatique : pourquoi et comment traiter ?�

arie JagotBrest, France

� D’après les conférences « Prévalence et incidence des adénomes hypo-hysaires » par N. Karavitaki, Oxford, « Intérêt d’un Registre européen desdénomes hypophysaires, l’exemple du syndrome de Cushing » par S. Webb,arcelone et « Traitement de la maladie de Cushing » par X. Bertagna, Paris.5e Journées Internationales d’endocrinologie clinique, H.-P. Klotz 2012.

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ntroduction.– Le diabète de type 2 et la stéatopathie non alcoolique (Non-lcoholic Steato-Hepatitis [NASH]) sont deux pathologies intimement liées,hacune influencant l’histoire évolutive de l’autre. Parmi les diabétiques de type, 20 à 75 % présenteraient une NASH [1].on-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) : histoire naturelle de la maladieépatique.– La stéatopathie recouvre deux entités aux pronostics très différents,éfinies par leur description anatomopathologique. La stéatose hépatique corres-ond à la présence de lobules graisseux sans signe de souffrance hépatocytaire,t est de bon pronostic. La stéatohépatite associe la présence de lobules graisseuxt de signes de souffrance hépatocytaire : inflammation et nécrose. Peut ensuite’y associer une fibrose en pont, véritable tournant évolutif de la maladie versa cirrhose hépatique et ses complications potentiellement fatales.’insulinorésistance joue un rôle causal dans la survenue d’une stéatopathiet la transition d’un état pathologique à un autre, en faisant intervenir plusieursécanismes. On peut citer parmi ces mécanismes : l’accumulation d’acides gras

ibres intra hépatiques, l’activation de facteurs de croissance impliqués dans laipogenèse, la survenue de stress oxydatif et de perturbations immunitaires.émarche diagnostique face à une stéatopathie dysmétabolique.– Le diabéto-

ogue devra donc rechercher une stéatopathie en présence de facteurs de risqueétaboliques ou de leurs complications. Il recherchera alors des perturbations

u bilan hépatique, en particulier une cytolyse (l’importance de celle-ci ne pré-ageant pas de la gravité de la maladie hépatique). Il devra ensuite faire réaliserne échographie hépatique, qui ne détectera la stéatose que si elle atteint pluse 30 % du parenchyme hépatique. En cas d’anomalie, le patient sera adressé à’hépatologue. Celui-ci s’attachera à confirmer l’origine métabolique de la mala-ie hépatique (et à en éliminer les autres causes), réalisera un fibrotest et/ou unbroscan (reflets indirects du degré de fibrose hépatique). Enfin, l’hépatologueortera éventuellement l’indication d’une ponction biopsie hépatique, afin deifférencier formellement une stéatose d’une stéatohépatite et d’en évaluer leegré de fibrose.nteractions entre stéatopathie, insulinorésistance et pronostic métabolique.–ous disposons d’arguments forts indiquant que ces deux pathologies, stéatoseépatique et insulinorésistance, s’influencent l’une l’autre. En effet, la stéa-ose hépatique est un précurseur temporel des maladies métaboliques. Dans’étude prospective francaise DESIR, le fibroscore hépatique réalisé initiale-

ent était prédictif de la survenue de diabète à neuf ans : RR 3 pour l’homme,R 11 pour la femme [2]. Une élévation des transaminases augmente le risquee développer un diabète, même chez des sujets de poids normal [3]. Latéatose hépatique est certainement un marqueur, et probablement une cause’insulinorésistance, hépatique et systémique. Chez les patients diabétiques,’importance de la stéatose hépatique prédit la quantité d’insuline nécessaireu contrôle glycémique lors du passage des antidiabétiques oraux à l’insuline4]. La stéatose hépatique est en effet associée à la présence de graisse vis-érale et des autres paramètres de l’insulinorésistance. Le lien causal entretéatose hépatique et insulinorésistance hépatique pourrait être l’accumulation’acides gras libres. La stéatose favorise aussi l’insulinorésistance systémique,ia l’expression de médiateurs pro-inflammatoires, comme cela a pu être démon-ré chez l’animal [5]. L’insulinorésistance est d’ailleurs de plus en plus marquéeu fil de l’évolution de la maladie hépatique. [6].éciproquement l’insulinorésistance semble être un facteur de sévérité des stéa-

opathies. Le surpoids s’associe à une surmortalité d’origine hépatique : RRstimé à 1,89 par rapport à des individus de poids normal [7]. Le diabète, luiussi, entraîne, indépendamment des autres facteurs, un sur-risque de cancer duoie, estimé à 2,5 fois celui de la population générale [8].rise en charge thérapeutique de la stéatopathie.– La stéatohépatite s’associeune augmentation de la mortalité d’origine hépatique (RR multiplié par 10)

t de la mortalité d’origine cardiovasculaire (RR multiplié par 2, même indé-endamment des facteurs confondants que sont les paramètres du syndromeétabolique) [9].e traitement de la stéatopathie dysmétabolique repose, quel que soit son stade,ur les règles hygiénodiététiques : activité physique et alimentation. Celles-ciméliorent la stéatose, l’insulinorésistance et diminuent la mortalité par cancer10].l existe peu de traitements pharmacologiques efficaces. La metformine n’a pas

’effet bénéfique sur la maladie hépatique. Parmi les insulinosensibilisateurs,es glitazones semblent, quant à elles, améliorer l’histoire naturelle de la stéa-opathie. Dans une étude réalisée versus placebo, deux ans de traitement parlitazone réduisent la prévalence de stéatohépatite à la biopsie (p < 0,0025) [11].