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Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 260–265

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

a médecine régénératrice du disque intervertébral : panacée ou illusion ?

egenerative medicine of intervertebral disc: Panacea or illusion?

ohann Cloueta,b,c,d, Olivier Hamela,b,e,f, Pauline Colombiera,b,érôme Guicheuxa,∗,b,g, Laurent Lescaudrona,b,h

Inserm UMRS 791, LIOAD, groupe STEP « Skeletal Tissue Engineering and Physiopathology », 1, place Alexis-Ricordeau, 44042 Nantes cedex 1, FranceUFR odontologie, université de Nantes, 44042 Nantes, FranceUFR sciences biologiques et pharmaceutiques, université de Nantes, 44042 Nantes, FrancePharmacie centrale, CHU de Nantes, 44000 Nantes, FranceUFR médecine, université de Nantes, 44042 Nantes, FranceService de neurotraumatologie, CHU de Nantes, 44000 Nantes, FrancePHU 4 OTONN, CHU de Nantes, 44000 Nantes, FranceUFR sciences et techniques, université de Nantes, Nantes, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 25 juin 2013isponible sur Internet le 29 juillet 2013

ots clés :isque intervertébralégénérescence discaleédecine régénératrice

hérapie cellulairengénierie tissulaireellules souchesiomatériaux

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L’amélioration récente de notre compréhension des processus physiopathologiques de la dégénérescencediscale permet d’envisager aujourd’hui le développement de stratégies de médecine régénératrice. Il s’agitnotamment de la thérapie cellulaire et de l’ingénierie tissulaire qui ont pour objectif la restauration de lafonction discale par un apport de cellules associées ou non à un biomatériau. Différentes options peuventêtre envisagées que ce soit au niveau du type cellulaire mais également au niveau du biomatériau utilisé.Les travaux menés chez l’animal et chez l’homme semblent confirmer la faisabilité d’une telle approche. Ilreste cependant des questions en suspens, notamment le choix des cellules et du biomatériau adaptés à larestauration fonctionnelle de la matrice extracellulaire (MEC) discale. D’ores et déjà, les cellules souches(cellules stromales mésenchymateuses [CSM] adultes et cellules souches pluripotentes induites [iPS])et la famille des hydrogels sont reconnus comme des candidats privilégiés au regard respectivement deleur capacité de différenciation en différents types cellulaires et de leur composition hyperhydratée rap-pelant celle de la MEC du disque intervertébral. Les futurs travaux devraient permettre de positionnerla médecine régénératrice comme une innovation de rupture dans la prise en charge des patients lom-balgiques. Après un bref rappel des principes de la médecine régénératrice et de son intérêt pour traiterla dégénérescence discale, les approches de thérapie cellulaire et d’ingénierie tissulaire sont discutées.Un état de l’art est ensuite réalisé puis un point sur les derniers défis à relever avant la transposition àl’homme est abordé.

© 2013 Société franc aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

eywords:ntervertebral disc

a b s t r a c t

Recent improvements of our understanding of the physiopathological processes of disc degeneration hasmade possible to consider with interest the regenerative medicine strategies to restore the intervertebral

isc degenerationegenerative medicineell therapyissue engineeringtem cellsiomaterials

disc (IVD) function. These strategies include cell therapy and tissue engineering that could repair discintegrity by appropriate cells associated or not with a scaffolding biomaterials. Several options can beconsidered concerning cell types but also biomaterials. Studies in animal and human seem to confirm thefeasibility of such an approach. However, unresolved issues remain including cell and biomaterial typesto restore a functional nucleopulpogenic extracellular matrix (ECM). To date, stem cells (MSC and induced

) and hydrogel family are well acknowledged as the ideal candidates regarding

pluripotent stem cells iPS their ability to differentiate into an appropriate cell type and their hyperhydration composition similar to

∗ Auteur correspondant.Adresses e-mail : jerome.guicheux@inserm.fr, jerome.guicheux@univ-nantes.fr (J. Guicheux).

878-6227/$ – see front matter © 2013 Société franc aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2013.06.001

J. Clouet et al. / Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 260–265 261

that of intervertebral disc ECM, respectively. Future work should allow to consider regenerative medicineas a breakthrough innovation in the management of low back pain patients. After a brief reminder of thegeneral principles of regenerative medicine and its relevance to treat degenerative disc disease, cell the-rapy and tissue engineering are discussed. A state of the art is then given before discussing the remainingchallenges prior to the transposition to humans.

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Parmi les différents types de cellules souches (toti-, pluri- etmultipotentes), les cellules souches adultes, comme les cellulesstromales mésenchymateuses (CSM), du fait de leur facilité d’accèset de leur absence de problématique éthique ont focalisé l’intérêt

Fig. 1. Principe général de la médecine régénératrice appliquée à la dégénérescencediscale.Deux stratégies peuvent être couplées. La première est basée sur la différencia-tion nucléopulpogénique de cellules candidates telles que les cellules souches etles chondrocytes. Ces cellules sont obtenues après prélèvement d’un tissu (moelleosseuse, tissu adipeux pour les cellules souches, cartilage articulaire pour les chon-drocytes).La seconde est basée sur la différenciation notochordale des cellules souches pluri-

© 2013 Société fra

. Introduction

Les traitements actuels des douleurs lombaires d’origine discaleont basés sur des traitements conservateurs (repos, médicamentnti-inflammatoire, analgésique et physiothérapie) ou chirurgi-aux (discectomie, arthrodèse et arthroplastie). Les connaissancesbtenues ces dernières années relatives à la physiopathologieiscale offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques à viséeurative.

Elles sont basées sur la restauration de la matrice extracellu-aire (MEC) du disque intervertébral (DIV) dégénéré et notammente son noyau pulpeux (Nucleus pulposus, NP), élément affecté enremier lieu lors de la mise en place des évènements précoces deégénérescence. Il s’agit en particulier de la médecine régénéra-rice utilisant des cellules associées ou non à des biomatériaux afin’inverser la cascade dégénérative au sein du DIV.

. Médecine régénératrice du disque intervertébral ?

.1. Principe de la médecine régénératrice

Apres avoir chronologiquement cherché à « réparer » puis à remplacer » les tissus défectueux, la médecine d’aujourd’huiherche à « régénérer » des processus biologiques complexes afin deestituer ad integrum la fonction des organes lésés. Cet objectif deégénération est généralement abordé par l’utilisation de facteursiologiques ou de cellules associées ou non à des biomatériaux.

Cette médecine régénératrice de demain regroupe trois stra-égies que sont les biothérapies (facteurs de croissance, thérapieénique), la thérapie cellulaire (cellules seules) et l’ingénierie tis-ulaire (biomatériau-cellules).

.2. Pourquoi dans le disque intervertébral ?

La médecine régénératrice définie précédemment constitue unepproche particulièrement prometteuse au regard de la physiolo-ie discale et des processus (moléculaires, cellulaires et tissulaires)enant à sa dégénérescence. Il s’agit notamment d’inverser le pro-

essus dégénératif caractérisé par une diminution de la densitéellulaire et une rupture de l’homéostasie discale [1]. Ainsi, une sup-lémentation cellulaire adaptée permettrait de restaurer une MECyperhydratée riche en protéoglycanes (PG). Elle rétablirait ainsi laression hydrostatique essentielle aux contraintes biomécaniquesubies par le DIV et donc essentielle à la fonction rachidienne. LeP, élément central du DIV, est considéré comme l’élément initia-

eur du processus de dégénérescence discale et de ce fait constituea cible privilégiée [1].

. Thérapie cellulaire discale

La diminution de la densité cellulaire au cours de la dégéné-escence du NP amène à s’intéresser à différents types cellulairesouvant permettre de supplémenter ce tissu afin de restaurer saonction. La Fig. 1 résume le concept général de ce type d’approche.

e de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

3.1. Cellules du nucleus pulposus et chondrocytes

Parmi les cellules candidates à la thérapie cellulaire discale, lescellules du NP se sont imposées de fac on intuitive dans un premiertemps. Cependant, la difficulté d’obtenir des cellules du NP dans uncontexte clinique a rendu rapidement délicate leur utilisation.

Les similitudes décrites classiquement entre les chondrocytesarticulaires et les cellules du NP, notamment leur capacité à syn-thétiser une MEC riche en collagène de type 2 et en PG, ontnaturellement amené la communauté scientifique à proposer éga-lement leur utilisation. Néanmoins, des études récentes ont conduità s’interroger sur la pertinence de leur utilisation devant la singu-larité du phénotype des cellules du NP. En effet, des marqueurspotentiellement spécifiques des cellules du NP ont été récem-ment décrits (cytokératine 19, OVOS2, CA12. . .) [2–4] et soulignentainsi l’existence d’un phénotype particulier pour ces cellules. À lalumière de ces données récentes, il semble donc difficilement envi-sageable de régénérer du tissu discal par des cellules cartilagineusesd’origine articulaire.

3.2. Cellules souches

Les connaissances acquises dans le domaine des cellulessouches, notamment leur capacité à se différencier en de multiplestypes cellulaires ont récemment contribué à faire croître leur inté-rêt pour une utilisation en thérapie cellulaire.

potentes induites (iPS) issues de fibroblastes cutanés.Les cellules issues de la différenciation nucléopulpogénique et notochordale serontassociées ou non à un biomatériau présentant des propriétés d’injectabilité. Les cel-lules ou le substitut matrice/cellules seront ensuite injectés au sein du DIV dégénéréafin de permettre sa régénération et une restauration de sa fonction.

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62 J. Clouet et al. / Revue du rhumati

es scientifiques, tout comme les iPS récemment découvertes. Ceseux types cellulaires constituent des sources particulièrementttractives car elles pourraient se différencier en cellules au phé-otype proche des cellules du NP ou en cellules notochordalesrésentes au sein du DIV.

.2.1. Cellules stromales mésenchymateuses (CSM)Les CSM ont été isolées à partir de différents tissus comme

a moelle osseuse et le tissu adipeux. Leur capacité de diffé-enciation en différents types cellulaires est bien documentée5]. Du fait de la singularité phénotypique des cellules du NPmarqueurs : cytokeratin 19, OVOS2, CA12. . .) [2–4], des investi-ations sur la différenciation nucléopulpogénique des CSM sontn cours. Des premiers résultats in vitro ont été obtenus enonditions hypoxiques et avec l’addition d’un ou plusieurs fac-eurs de croissance comme le growth differentiation factor (GDF-5)6]. Cependant, les conditions optimales de cette différenciationucléopulpogénique restent encore largement à définir.

.2.2. Cellules souches pluripotentes induites (iPS)La découverte récente (et nobélisée en 2012) de la repro-

rammation de cellules somatiques (fibroblastes cutanés) parransfection de quatre gènes (Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4) en cel-ules souches pluripotentes « embryonnaires » [7] constitue uneéelle avancée en médecine régénératrice. D’un point de vue déve-oppemental, les cellules du NP proviennent de la notochordet la différenciation des iPS en cellules notochordales offre deouvelles perspectives pour la régénération du DIV. Les voies deifférenciation des cellules souches embryonnaires (CSE) en cel-

ules notochordales [8] ont été décrites récemment. Ces mêmesoies de différenciation peuvent être également appliquées poures iPS au regard de leurs similitudes avec les CSE et sont en cours’exploration. Comme pour les CSM, une injection autologue d’iPSst facilement envisageable ce qui simplifie considérablement leroblème éthique de l’utilisation des cellules souches en médecineégénératrice. En revanche, la capacité des iPS à former des tumeursomme observée avec les CSE avec lesquelles les iPS partagent leurotentiel de différenciation, devra être contrôlée.

Actuellement, aucun essai clinique chez l’homme ne fait appel cette source innovante de cellules. Seul, un essai clinique, à notreonnaissance, portant sur l’utilisation des iPS pour la prise en chargee la dégénérescence maculaire débutera au Japon [9]. Il est trèsrobable, au même titre que pour les CSM depuis quelques années,ue d’autres essais seront prochainement mis en place avec les iPSfin de cibler d’autres maladies dégénératrices.

.3. État de l’art en thérapie cellulaire discale

À part les iPS, de découverte trop récente, les autres types cellu-aires précédemment décrits ont fait l’objet d’investigations in vivofin d’induire une récupération fonctionnelle discale.

.3.1. Études précliniquesLa supplémentation du DIV en cellules du NP ou en chondrocytes

u sein de différents modèles animaux a permis de démontrer laormation d’une MEC cartilagineuse se rapprochant des caractéris-iques de la MEC du NP sain [10]. L’utilisation des marqueurs pluspécifiques du NP récemment découverts pourrait vraisemblable-ent permettre de mieux caractériser le tissu néo-synthétisé (ratio

rotéoglycane/collagène de type 2, OVOS2, CA12. . .) [2–4].À l’instar des cellules du NP et des chondrocytes articulaires, les

tudes menées avec les CSM ont pour la plupart montré la forma-

ion d’un tissu de type cartilagineux [11,12].

De fac on intéressante, une étude récente a ouvert une brècheans l’utilisation des CSM pour la thérapie cellulaire du DIV. Enffet, ce travail a permis de définir les premières modalités de

onographies 80 (2013) 260–265

la différenciation des CSM en cellules du NP [6]. Par ailleurs, il aété démontré que les CSM sont aussi capables de synthétiser desfacteurs trophiques comme le TGF-beta, l’IGF-1 et le PDGF [13] pou-vant permettre d’assurer la survie et la prolifération de cellules duNP.

3.3.2. Études cliniquesParallèlement aux études animales encore en cours, des essais

cliniques ont d’ores et déjà débuté. Un premier essai prospectifet randomisé a été mené en utilisant des cellules autologues duNP cultivées pendant 12 semaines avant réimplantation. Cet essaiEuroDisc a montré des résultats encourageants au niveau morpho-logique avec une meilleure hydratation du tissu et une améliorationde la douleur chez environ 60 patients avec un suivi à deux ans[14]. Deux autres études utilisant des CSM autologues de la moelleosseuse ont permis de restaurer partiellement l’hydratation du NPet de réduire les symptômes douloureux [15,16]. Les résultats de cesdeux études regroupant un nombre assez faible de patients (n = 2 etn = 10) et un suivi clinique court imposent cependant la prudence.Des études supplémentaires seront nécessaires afin de consoliderces premiers résultats.

4. Ingénierie tissulaire discale

4.1. Principe

Associée aux cellules précédemment décrites, l’utilisation d’unbiomatériau (ou matrice) permet de vectoriser in situ les cellulestout en les protégeant et les maintenant dans un environnementpropice à leur survie et à la synthèse d’une MEC adaptée au tissudiscal. Cette association matrice-cellules constitue le produit finide l’ingénierie tissulaire et répond selon la directive européenneCE1394/2007 à la définition d’un médicament de thérapie inno-vante (MTI). Un troisième élément indissociable de la matrice etdes cellules est nécessaire. Classiquement nommé « morphogènes »,il regroupe l’ensemble des additifs de culture nécessaires à lacroissance et à la différenciation des cellules associées vers un phé-notype adapté au tissu à réparer.

Deux options thérapeutiques sont actuellement développées,dépendants du stade de la dégénérescence discale. Dans les stadesprécoces ou modérés de la dégénérescence discale, seul le NP estciblé avec sa régénération par une matrice adaptée associée à descellules. La seconde option, visant les stades plus tardifs de dégéné-rescence discale, implique l’utilisation de matrices plus complexesafin de restaurer à la fois le NP et l’Annulus fibrosus (AF). Seule la pre-mière option sera développée ci-dessous au regard de l’avancementdes études actuelles, même si quelques rares travaux rapportent ledéveloppement de matériaux spécifiques pour la réparation de l’AF[17,18].

4.2. Matrices ou biomatériaux : généralités

L’ingénierie tissulaire du DIV bénéficie des progrès récents dansles domaines de la physico-chimie des matériaux et de l’ingénieriebiomédicale. Ces progrès ont permis le développement d’un largepanel de biomatériaux aux propriétés mécaniques et biologiquestout à fait pertinentes pour des applications thérapeutiques enmédecine régénératrice du squelette [19]. Les biomatériaux pou-

vant être utilisés en ingénierie tissulaire, et notamment du DIVdoivent présenter certaines propriétés de base indispensables àleur utilisation en association avec des cellules. Ces propriétés sontprésentées dans le Tableau 1.

J. Clouet et al. / Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 260–265 263

Tableau 1Propriétés des biomatériaux/matrices et leurs applications en ingénierie tissulaire du disque intervertébral (DIV).

Propriétés Définition Implication en ingénierie tissulaire du DIV

Biocompatibilité Capacité à provoquer une réponse appropriée del’organisme hôte dans une application spécifique

La matrice placée au sein du DIV ne doit pas provoquer de réactionsinadéquates (réactions inflammatoires notamment)

Cytocompatibilité Capacité à conserver la viabilité des cellules Les cellules associées à la matrice doivent conserver leurs caractéristiques afinqu’elles puissent synthétiser une MEC appropriée

Adjuvants de réticulation et métabolites potentiels doiventêtre pris en compte pour évaluer leur cytocompatibilité

Biofonctionnalité Capacité à remplir in vivo les fonctionsbiologiques auxquelles la matrice est destinée

Synthèse d’une MEC de type NP-like (PG, collagène de type 2)Résistance aux contraintes mécaniques

Injectabilité Approche chirurgicale mini-invasive Chirurgie rachidienne percutanée : prise en charge ambulatoire du patient

Perméabilité Diffusion des nutriments et des déchets Échanges des gaz et des facteurs de croissance indispensables à la mise en

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EC : matrice extracellulaire ; NP : Nucleus pulposus ; PG : protéoglycanes.

.3. Matrices et biomatériaux pour l’ingénierie du disquentervertébral

Parmi le large panel de biomatériaux disponibles, la famille desydrogels regroupe des polymères capables de former des réseauxautement hydrophiles qui rappellent la structure de la MEC du NP.es hydrogels peuvent être d’origine synthétique (PLGA, PLA. . .)u naturelle (collagène de type I et II, acide hyaluronique, fibrine,hitosan, cellulose) [20]. Les hydrogels d’origine synthétique sontujourd’hui essentiellement utilisés sous forme de matrices acellu-aires et répondent pour la plupart au concept de prothèses discalesartielles (Newcleus, Aquarelle) qui ne rentrent pas dans le champe l’ingénierie tissulaire, contrairement aux hydrogels d’origineaturelle.

De nombreuses études in vitro ont été menées avec ces diffé-ents biomatériaux afin de démontrer leur biocompatibilité et leurapacité à stimuler la synthèse d’une MEC par différents types cel-ulaires (cellules du NP, chondrocytes articulaires, CSM) [21–23].es données générées par ces études ont permis de conclure quees hydrogels sont des biomatériaux capables de supporter laroissance cellulaire et la différenciation chondrogénique. Afin deéterminer si la différenciation nuléopulpogénique est égalementossible dans ces biomatériaux, il semble aujourd’hui nécessaire’entreprendre le même type d’études mais en utilisant les mar-ueurs nouvellement identifiés pour caractériser le phénotype desellules nucléopulpogéniques (OVOS2, CA12. . .) [2–4]. L’utilisatione ces marqueurs spécifiques du NP devrait permettre d’apportere nouveaux éléments de réponse. Au sein des études in vitro, leombre de jours de culture avant injection in situ, la nature et l’ajoute morphogènes, la densité cellulaire lors de l’injection sont desaramètres qui devront être standardisés afin de permettre unenalyse critique comparative des études notamment in vivo danses modèles animaux appropriés.

Actuellement, le choix du biomatériau le plus adapté pourne application en ingénierie tissulaire du DIV n’est encore pastabli clairement. Parmi les biomatériaux présentant des pro-riétés chimiques, mécaniques et biologiques indispensables à

’ingénierie tissulaire, un hydrogel semi-synthétique composé’hydroxypropylméthylcellulose silanisée (HPMC-Si) a montré desésultats prometteurs pour la prise en charge thérapeutique deséfauts cartilagineux articulaires [24,25]. Cet hydrogel, biocompa-ible, auto-réticulant en fonction du pH (sans adjuvants chimiques)t injectable pourrait être prometteur pour l’ingénierie tissulaire duIV et fait actuellement l’objet d’études in vitro et in vivo intenses.

.4. État de l’art en ingénierie tissulaire du disque intervertébral

Contrairement à la thérapie cellulaire, aucune publication n’estctuellement disponible concernant des essais d’implantation d’un

place d’une MEC discale

substitut biomatériaux-cellules chez l’homme. Seules des étudesprécliniques chez l’animal ont été rapportées. La grande majoritéde ces études utilise des CSM généralement d’origine médullaire[26–29]. Plusieurs études ont ainsi permis de démontrer la capa-cité de ces CSM à former de novo une MEC de type cartilagineux.À l’instar des études in vitro, les spécificités physiologiques de laMEC discale et le phénotype singulier des cellules du NP ne sont paspris en compte dans ces études. Par ailleurs, il est à noter que cesétudes font appel à l’utilisation de modèles animaux très différents(du petit au gros animal), ce qui entraîne une absence d’uniformitédans les concentrations de cellules utilisées et un suivi longitudi-nal des animaux de courte durée (maximum six mois). De même,peu d’études s’intéressent à la restauration de la fonction bioméca-nique du tissu régénéré. Seules les méthodes classiques d’imageriesont utilisées. Une méta-analyse récente a permis de comparerl’ensemble des études animales et montre qu’une amélioration del’intensité du signal en T2 en fonction du temps est généralementobservée à l’IRM [30]. Néanmoins, peu d’études montrent une res-tauration nette de la hauteur discale à la radiographie. La réparationdu tissu est également objectivée sur la base d’études histologiquespermettant d’observer une restauration de la MEC, mais là encore,en utilisant des critères d’analyse essentiellement cartilagineux etjamais nucléopulpogénique. Enfin, l’absence de critères fonction-nels d’évaluation et notamment biomécaniques est à souligner etincite encore à la prudence lors de l’analyse critique de ces études.

5. Derniers défis avant l’homme

Malgré l’amélioration des connaissances acquises dans ledomaine de la physiopathologie discale, plusieurs défis doiventêtre relevés. Il s’agit notamment de définir pour les ingénieurs tis-sulaires les modèles animaux les plus pertinents indispensablesavant toute transposition à l’homme. Un autre défi attend égale-ment les cliniciens avec le choix des patients en fonction du stadede la dégénérescence discale.

5.1. Problématique des modèles animaux pour les essaisprécliniques

L’utilisation de modèles animaux est un pré-requis indispen-sable à tout développement clinique d’un MTI mais implique de leschoisir en intégrant les limites de chaque modèle et les spécificitésdu tissu à régénérer [31]. Concernant le DIV, cette réflexion doit sefaire en respectant trois paramètres propres au DIV : une structurecomplexe (NP, AF, PC), des propriétés biomécaniques particulières,

et une pathologie dégénérative évolutive. Ces trois critères per-mettent de classer les modèles animaux en trois catégories.

La première regroupe les modèles « structuraux » basés sur unelésion chirurgicale ou chimique d’un des éléments du DIV et sont

264 J. Clouet et al. / Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 260–265

Tableau 2Place de la médecine régénératrice du disque intervertébral (DIV) en fonction du stade de sa dégénérescence selon Pfirrmann.

Stade « précoce » (NP)/Pfirrmann grade II Thérapie cellulaire Supplémentation en cellules NP-likeSynthèse d’une MEC NP-like : PG, collagène de type II

Stade « intermédiaire » (NP)/Pfirrmann gradesIII et IV

Ingénierie tissulaire (NP) Substitut matrice-cellulesSynthèse d’une MEC NP-like : PG, collagène de type IIHydratation, résistance aux contraintes mécaniques

Stade « tardif » (NP et AF)/Pfirrmann grade V Ingénierie tissulaire (NP et AF) Substitut matrice-cellulesSynthèse d’une MEC NP-like et AF-likeHydratation, résistance aux contraintes mécaniques

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EC : matrice extracellulaire ; NP : Nucleus pulposus ; AF : Annulus fibrosus ; PG : pro

es plus utilisés à l’heure actuelle [32]. Ils consistent généralementn la création par une aiguille (aspiration) ou un scalpel (déchi-ure) d’une atteinte immédiate de l’intégrité de l’AF ou du NP. Cesodèles structuraux peuvent également faire appel à l’injection

ntradiscale d’enzymes protéolytiques (papaïne, collagénase) dont’effet est souvent différé [33]. Récemment, un modèle utilisantne fibre laser pour induire une dégénérescence lente, progres-ive et reproductible a été décrit [34]. Un grand nombre d’espècesnimales sont concernées par ce type de modèles (rat, lapin,rebis. . .).

La seconde catégorie comprend les modèles mécaniques basésur la création de conditions d’hypersollicitation du DIV [35]. Laeproductibilité de la dégénérescence discale induite par ce typee sollicitations reste cependant faible et ces modèles animauxomplexes à mettre en œuvre sont aujourd’hui de moins en moinstilisés.

La dernière catégorie correspond aux modèles de dégénéres-ence spontanée basés sur l’existence, au décours de la maturationquelettique, d’une « sénescence physiologique » plus ou moinsrécoce selon les espèces [36], parfois très rapide chez des ron-eurs transgéniques dont l’expression de certains gènes de la MECucléopulpogénique a été invalidée [37].

Aucun de ces modèles animaux n’est parfait et un compromisst souvent recherché en fonction des objectifs des études, qu’il’agisse d’études portant sur la compréhension de la physiopatho-ogie discale ou d’études portant sur des approches de médecineégénératrice. Plusieurs limites potentielles de ces modèles ani-aux doivent également être prises en compte. Tout d’abord d’un

oint de vue biochimique, la structure du DIV est assez similaireour l’ensemble des mammifères mais il faut tenir compte, chezertaines espèces comme la souris ou le lapin, de la persistancee cellules notochordales à l’âge adulte [38]. Ce phénomène n’estas retrouvé notamment chez les animaux de grande taille et chez

’homme. Il est à noter l’existence, d’un modèle animal chondro-ystrophique et non chondrodystrophique chez le chien dont laifférence essentielle réside dans la persistance des cellules noto-hordales tout au long de la vie au sein des DIV des chiens nonhondrodystrophiques.

Par ailleurs, une réserve souvent exprimée, lors de l’utilisationes modèles animaux tient à leur quadrupédie. Néanmoins, il a étélairement démontré que la gravité chez l’homme n’est à l’origineue d’une faible part des contraintes subies par le DIV. Que ce soithez l’homme ou chez l’animal, le tonus des puissants musclesérirachidiens des quadrupèdes est à l’origine de l’essentiel desontraintes mécaniques. L’utilisation des modèles quadrupèdes neonstitue donc pas un obstacle dans la mise en œuvre des étudesortant sur la physiopathologie discale ou sur la médecine régéné-atrice du DIV [39].

Concernant les modèles caudaux, basés sur une lésion chi-

urgicale de la queue de rat, ils sont particulièrement éloignésant d’un point de vue morphologique que biomécanique duIV humain. Ils sont néanmoins fréquemment utilisés encorectuellement.

Reconstruction de l’AF

canes.

Enfin, la plus grande limite des modèles animaux tient, d’unepart, à la nécessité d’extrapoler des résultats constatés à courtterme chez l’animal à des événements évoluant sur des années chezl’homme. D’autre part, l’absence de quantification des symptômesdouloureux chez l’animal est également un obstacle non négli-geable pour de futurs essais chez l’homme, dont le critère principald’analyse sera la réduction des douleurs.

5.2. La médecine régénératrice : à quel moment de ladégénérescence discale ?

Le caractère évolutif de la dégénérescence discale humaineimpose de s’interroger sur la place de chacune des stratégies dansla prise en charge des patients. En effet, trois stades sont classi-quement définis et permettent d’envisager la place de la thérapiecellulaire et de l’ingénierie tissulaire (Tableau 2). La mise en œuvrede la médecine régénératrice du DIV doit survenir avant que desdommages irréversibles apparaissent (comme la déchirure de l’AFet la calcification des plateaux vertébraux par exemple). En effet,il est raisonnable de penser que plus les dommages structuraux etfonctionnels seront avancés, plus leurs séquelles seront difficiles àcorriger. Définir la population cible de patients constitue donc unchallenge pour les cliniciens mais les outils d’imagerie de plus enplus performants devraient apporter des solutions pour sélection-ner au mieux les patients susceptibles de bénéficier de ce type destratégies. Il s’agit notamment de l’évolution et de l’avènement denouveaux outils morphologiques (spectroscopie IRM) ou fonction-nels (IRM dynamique) [40].

6. Conclusion

Ces dernières années, nos connaissances relatives à la physiopa-thologie discale ont progressé rapidement. La diminution drastiquede sa densité cellulaire et la rupture de son homéostasie matri-cielle sont aujourd’hui bien reconnues comme les éléments clefsde la dégénérescence du DIV. Ces meilleures connaissances phy-siopathologiques couplées aux récents progrès de la biologie descellules souches (CSM et iPS) légitiment les efforts produits par lacommunauté scientifique pour le développement de la médecinerégénératrice du DIV.

Malgré un engouement important de la communauté scien-tifique et le lancement de quelques essais cliniques de phase1, de nombreux obstacles technologiques demeurent et devrontêtre levés avant que l’ingénierie tissulaire du DIV puisse pénétrerl’arsenal thérapeutique des chirurgiens du rachis.

En effet, les résultats cliniques et précliniques, certes promet-teurs, doivent cependant être pris avec prudence notamment auregard du court suivi thérapeutique disponible qui ne permet pas

d’appréhender avec précision les effets à long terme de ces théra-peutiques. Ces effets à long terme sur la physiologie, la nutrition etla fonction biomécanique des DIV traités mais également adjacents,devront ainsi faire l’objet d’analyses attentives.

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J. Clouet et al. / Revue du rhumati

Gageons cependant que face à la demande sans cesse croissantees patients et des cliniciens du rachis, la médecine régénératriceiscale pourrait devenir une stratégie thérapeutique pertinenteans la prise en charge des patients lombalgiques.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

emerciements

Nous remercions l’Inserm, la Fondation pour la rechercheédicale (FRM “prix Victor et Irminia Mescle”), l’AO Foundation

start-up grant”, la Fondation de l’Avenir pour la recherche médi-ale appliquée, le programme Région des Pays de la Loire Bioregos II,’Agence nationale pour la recherche Tecsan projet “Chondrograft”,a Société franc aise de rhumatologie et la Société franc aise de neu-ochirurgie. Pauline Colombier est récipiendaire d’une allocationoctorale du fond de recherche AXA.

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