1

LA MORPHINE DANS LE CADRE DU CHANGEMENT D’OPIOÏDES OU DE VOIED’ADMINISTRATION,CHEZL’ADULTEAVECUNEDOULEURDUECANCER

Nathalie Michenot1, Sylvie Rostaing2, Laurent Baron3, Sébastien Faure4, Nicolas Jovenin5,

PhilippeHubault6, Thierry Delorme7, Elisabeth Collin8,Marilène Filbet9, Gisèle Chvetzoff10,

Claire Delorme11, Christian Minello12, Marc Magnet13, Didier Ammar14, Ivan Krakowski15,

PhilippePoulain16.

1CentreHospitalierdeVersailles,LeChesnay2CHUSaint-Antoine,Paris3CabinetMédical,RabastensdeBigorre4UFRSanté,Universitéd’Angers5CRLCC,InstitutJeanGodinot,Reims6CHUAngers7InstitutdeCancérologiedel’Ouest,CentrePaulPapin,Angers8CHUPitié-Salpêtrière,Paris9CHULyonSud,PierreBénite10CRLCC,CentreLéonBérard,Lyon11CentreHospitalierdeBayeux12CRLCCGeorgesFrançoisLeclerc,Dijon13HADSoinsetSanté,Lyon14CRLCCProvence-Alpes-Côted'Azur,Marseille15CRLCC,InstitutBergonié,Bordeaux16Polycliniquedel’OrmeauCentre,Tarbes

Trois sociétés savantes, l’AFSOS (Association Francophonepour les SoinsOncologiques de

Support), la SFAP (Société Françaised’Accompagnement et de SoinsPalliatifs) et la SFETD

(Société Française d'Etude et de Traitement de la Douleur), ont été à l’initiative de la

créationd’ungroupedetravaildanslecadredelaréactualisationdesStandardsOptionsand

RecommandationspourlapriseenchargedelaDouleurdueauCancer.Cegrouped’experts

issus de ces sociétés, a établi des recommandations concernant les ratio de changement

d’opioïdeàpartirdelamorphine.

L’argumentaireet lesrecommandationsdecetravailontétéétablisselon laméthodologie

proposéeparlaHASd’élaborationdesrecommandationsdebonnespratiques.

Gradedesrecommandations Niveaudepreuvescientifiquefourniparlalittérature

A

Preuvescientifiqueétablie

Niveau1

-essaiscomparatifsrandomisésdefortepuissance;

-méta-analysed’essaiscomparatifsrandomisés;

-analysededécisionfondéesurdesétudesbienmenées.

B

Présomptionscientifique

Niveau2

-essaiscomparatifsrandomisésdefaiblepuissance;

-étudescomparativesnonrandomiséesbienmenées;-

étudesdecohortes.

C Niveau3

-étudescas-témoins.

2

Faibleniveaudepreuve

scientifique

Niveau4

-étudescomparativescomportantdesbiaisimportants;

-étudesrétrospectives;

-sériesdecas;

-étudesépidémiologiquesdescriptives(transversale,

longitudinale).

Les études retenues de la littérature étaient des études concernant les patients adultes

présentantdesdouleurscancéreusesetcontenantdesdonnéessurlesratiosdeconversion.

Ainsi,larecherchebibliographiqueaétéréaliséeparinterrogationMedline,etbaséesurles

mots clés suivants : morphine, oxycodone, fentanyl, hydromorphone, tapentadol,

méthadone,douleur,cancer,soinspalliatifs,rotationopioïde,ratiod’équiantalgie.Elleaété

complétéeparunerecherchemanuelle.Autotal,43référencesd’articlesoriginaux,revues

de la littératureououvragesderéférenceontétéutiliséespour l’élaborationdéfinitivedu

texteetsontrésuméesdansdestableauxdesynthèseavecleurniveaudepreuve.

Lesrecommandationssontbaséessur la littératureet l’avisd’experts.Legroupedetravail

était composé d’experts de compétence, de mode d’exercice et d’origine géographique

divers. Avant d’être finalisé par le groupe de travail, le texte a été soumis à l’avis de

relecteursnommésparlestroissociétéssavantesinitiatricesduprojet.

FormesgaléniquesetcommercialesdelamorphinedisponiblesenFrance:

Actiskénan®(sulfate)5,10,20et30mg,géluleMorphineAguettant®(chlorhydrate)0,1;1;10;20et40mg/ml,solutioninjectableMorphineCooper®(chlorhydrate)10mg/ml,solutioninjectableMorphineLavoisier® (chlorhydrate)1,10,20,50mg/ml solution injectable;20 mg/mlenampoulede1mlMorphineRenaudin®(chlorhydrate)1mg/ml;10mg/ml;15mg/ml;20mg/ml;40mg/mlsolutioninjectableMoscontin®(sulfate)10,30,60,100et200mg,compriméenrobeàlibérationprolongéeOramorph® 10, 30 et 100 mg/5ml solution buvable en récipient unidose; 20 mg/ml ensolutionbuvableSevredol®(sulfate)10et20mg,comprimépelliculésécableSkenan LP® (sulfate) 10, 30, 60, 100 et 200mg, microgranules à libération prolongée engélule1GÉNÉRALITÉS

1–1PHARMACOLOGIE

Lamorphineestunalcaloïdedel’opium.Lamorphineaétédécouverteen1804;sanature

chimiqueetsonusagepharmaceutiquefurentétablisparSertürner.

3

La morphine est le plus souvent utilisée sous forme d'un sel, sulfate ou chlorhydrate de

morphine,d'efficacitéidentiqueàlaformebase.

1–2PHARMACOCINÉTIQUE

Lamorphineest l’opioïdefortcommercialiséenFranceparmi lesmoinsliposolublescequi

conditionnesalentediffusiondanslesystèmenerveuxcentral.

Après administration orale, la morphine est rapidement absorbée et la concentration

plasmatiquemaximaleestatteinteenenviron30minutesàuneheure.Labiodisponibilitéde

la morphine orale varie de 15 % à 64 % (en fonction de l’effet de premier passage

hépatique:variationsinterindividuelles).Selonl’AMM«labiodisponibilitédesformesorales

parrapportàcellesadministréesparvoiesouscutanéeestde50%.Labiodisponibilitédes

formesoralesparrapportàcellesadministréesparvoie intraveineuseestde30%».Après

administration intraveineuse, la distribution systémique est rapide; la fraction libre non

fixéeauxprotéinesplasmatiquesestdel’ordrede70%.Sondélaid’actionestpluslentque

celui des opioïdes les plus liposolubles qui diffusent plus rapidement dans le système

nerveux central. Le volume de distribution de la morphine est élevé de même que sa

clairanceplasmatique.Lademi-vied’éliminationestvariable,de2à6heures.

Lamorphineestmétaboliséeparglucuroconjugaison,sulfoconjugaisonetN-déméthylation.

Lavoiemétaboliqueprincipaleestlaglucuroconjugaisonduphénolenposition3quiaboutit

àunmétabolitepeuactif.Laglucuroconjugaisonen6aboutitàunmétabolite,laM6Gquia

despropriétésagonistesμimportantes,etunepuissanced’actionenviron50foissupérieure

àcelledelamoléculemère(AMM).Lanormorphinen’apasd‘activitéantalgique,maisune

action convulsivante plus marquée. L'élimination des dérivés glucuronoconjugués et

déméthylés se fait essentiellement par voie urinaire, par sécrétion tubulaire alors que la

morphine libre est éliminée par filtration glomérulaire. En situation d’insuffisance rénale,

uneaccumulationdesdérivés favorise leseffets indésirables.Par contre,unealtération la

fonction hépatique semble avoir assez peu d’incidence sur la pharmacocinétique de la

morphine car les cytochromes n’interviennent pas dans le métabolisme hépatique de la

morphine.

Onobservedesconcentrationsplasmatiquesdemorphine1,5foisplusélevées2à5minutes

aprèsadministrationintraveineusechezlespersonnesâgées,probablementenraisond’une

réductionduvolumeducompartimentcentral;ils’avèredoncimportantdedébuteràdemi-

dosedanscettepopulation(réf8).

4

Figure1:Morphineetsesprincipauxmétabolitesd’aprèsDeWildt(réf5)etAndersen(réf1)

Métabolisme de la morphine

morphine 3-6-diglucuronide

morphine-3-glucuronide morphine-6-glucuronide

morphine-3 sulfate Morphine normorphine

normorphine-6-glucuronide normorphine-3-glucuronide

5

Tableau:Paramètrespharmacocinétiquesdusulfatedemorphine

Biodisponibilitéperos Moyenne(15à64%)

Effetdepremierpassage

hépatique

Important

Liaisonauxprotéines

plasmatiques

30%

Métabolisme Hépatique:oxydations,glucurono-conjugaisonsen

positions6et3:morphine6glucuronide(M6G)

surtout,50foisplusactifquelamorphineet

morphine3glucuronide(M3G).

Excrétion Essentiellementrénale(filtrationglomérulairepourla

morphineetsécrétiontubulairepourlesmétabolites)

Délaid’action 1,5h(30minpourlechlorhydrate)

Demi-vie 2à6h

Duréed’action 4h(LI),12h(LP)

LI:libérationimmédiate;LP:libérationprolongée

Effetantalgiquedelamorphine:

Lamorphineappartientàlaclassedesanalgésiquesmorphiniques.L’analgésiemorphinique

estdose-dépendantehorssituationsderésistance.

L’actionantalgiquedelamorphinepasseparl’activationdesrécepteursmu,deltaetkappa

médullairesetsupramédullaires,avecuneactionpréférentiellesurlesrécepteursmu.

2–UTILISATIONDANSLADOULEURDUEAUCANCERDANSLECADRED’UNCHANGEMENTD’OPIOIDE:

2–1DONNÉESD’APRESL’AMMDESPRINCIPAUXOPIOÏDES:

2–1–1L’AMMdelamorphineprécise:

Qu’elleestindiquéedansle«Traitementdeladouleurintensequinepeutpasêtretraitée

pardesantalgiquesdeniveauplusfaible».

«Parrapportàlavoieorale,laposologieparvoieintraveineusedoitêtrediviséepar3etla

posologieparvoiesouscutanéedoitêtrediviséepar2»

6

«Chez l’insuffisant rénal: l’élimination rénalede lamorphine sous formed’unmétabolite

actifimposededébuterletraitementàposologieréduite,enadaptantparlasuite,comme

cheztoutpatient,lesdosesoulafréquenced’administration,àl’étatclinique.»

2–1–2L’AMMdufentanyltransdermiqueprécise:

Quechez l'adulte le fentanyl transdermique«est indiquédans le traitementdesdouleurs

chroniques sévères, qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques

opioïdes.»

«Lorsquel'onremplaceuntraitementparopioïdesorauxouparentérauxparuntraitement

par le fentanyl, la dose initialede fentanyl et la dose correspondantede fentanyl doivent

êtredéterminéescommesuit:

a)Al'aideduTableau1pourlespatientsnécessitantunerotationdesopioïdes(rapportde

conversiondelamorphineoraleaufentanyltransdermiqueégalà150:1)

b)A l'aideduTableau2pour lespatientsdont letraitementparopioïdeeststableetbien

toléré(rapportdeconversiondelamorphineoraleaufentanyltransdermiqueégalà100:1)

Tableau1:pourlespatientsnécessitantunchangementd’opioïde

Dose initiale recommandée de fentanyl transdermique en fonction de la dose orale

journalièredemorphine

7

Tableau2:pourlespatientsdontletraitementparopioïdeeststableetbientoléré

Dose initiale recommandée de fentanyl transdermique en fonction de la dose orale

journalièredemorphine

2–1–3L’AMMdel’hydromorphoneprécise:

Que l’hydromorphone est indiquée pour le «traitement des douleurs intenses d'origine

cancéreuseencasderésistanceoud'intoléranceauxopioïdesforts….

Laposologiedépenddelasévéritédeladouleuretdesbesoinsantérieursenmorphinedu

patient. Une dose de 4 mg d'hydromorphone présente une activité antalgique

approximativement équivalente à 30 mg de sulfate de morphine administrés par voie

orale.»

2–1–4L’AMMdel’oxycodoneprécise:

Que«L’oxycodoneestindiquédansletraitementdesdouleurssévèresquinepeuventêtre

correctement traitées que par des analgésiques opioïdes forts, en particulier dans les

douleursd'originecancéreuse»…

«La dose initiale est à déterminer en fonction de l'équivalent de la dose quotidienne de

morphine prise antérieurement. A titre indicatif et en l'absence d'équivalence clairement

établie, le rapport d'équiantalgie est le suivant : 10 mg d'oxycodone par voie orale sont

équivalentsà20mgdemorphineorale.Ladosed'oxycodoneseradoncenvironlamoitiéde

ladosedemorphineadministréeprécédemment».

Ordred'équivalencedesdosesselonlavoied'administration,àtitreindicatif,selonl’AMM:

8

OxycodoneVoieorale OxycodoneSC OxycodoneIV

1mg 0,5mg 0,5mg

«A titre indicatif, le rapportd’équianalgésieoxycodone injectable/morphine injectableest

en moyenne de 1 : 1. Ce ratio est donné à titre indicatif, la variabilité interindividuelle

nécessitantdetitrerprudemmentjusqu’àobtentiondelaposologieappropriée.»

2–1–5L’AMMdutapentadolprécise:

Qu’il est indiquédans «le traitement des douleurs chroniques sévères de l'adulte, qui ne

peuventêtrecorrectementtraitéesquepardesantalgiquesopioïdes.»

«Initiationdutraitementchezlespatientsdéjàtraitésparantalgiquesopioïdes:

Lorsdupassaged'untraitementparantalgiqueopioïdeàtapentadolet lorsduchoixde la

posologieinitiale,ilestnécessairedeprendreencomptelanaturedutraitementprécédent,

sa voied'administrationet ladosequotidiennemoyenne. Il peutêtrenécessaired'utiliser

desdosesinitialesplusélevéesdetapentadolchezlespatientstraitéspardesopioïdespar

rapportàceuxquin'ontpasprisd'opioïdesavantlamisesoustraitementpartapentadol.»

«Des doses quotidiennesmoyennes supérieures à 500mg/j de tapentadol n’ont pas été

étudiéesetnesont,parconséquent,pasrecommandées.»

2–2DONNÉESDELALITTÉRATURE

La recherchebibliographiqueaété réaliséepar interrogationdeMedline, et basée sur lesmots clés suivants: morphine, douleur, cancer, soins palliatifs, rotation opioïde, ratiod’équiantalgie.Elle a été complétée par une recherche manuelle, à partir de la revue de la littératureeffectuéeparl’EAPC(réf23).Les études retenues sont résumées dans le tableau 1, cité en annexe. Peu d’études font

référenceauchangementd’opioïdeverslamorphine.

Lesratioprésentésicisontuneestimationdelaposologiedepassageentrelamorphineet

lesautresopioïdesmorphineàpartirdel’analysedelalittérature:ratiosdechangement1.1 Dans ce chapitre les propositions pour calculer les posologies du passage opioïde A vers B sont

expriméesA/BassociéàunratiodechangementX:YParexempleAoral/Boral=1,7:1signifieque1,7

mgdeAparvoieoralecorrespondentà1mgdeBparvoieorale.

9

C’estunenotiondifférentedecelled’équianalgésiedéveloppéedansl’AMMquiestdéduite

del’administrationuniquechezl’animal.

2–2–1Oxycodoneorale/morphineoraleetparentérale

Danstroisétudesrandomiséesendoubleaveugleetcrossoverleratiodechangemententre

morphineoraleetoxycodoneoralevariede1:1à2,3:1avecunratiomédiande1,5:1

(réf 4, 11 et 15). Ce ratio semble se modifier selon la dose journalière préalable de

morphine.Eneffet,ceratiodiminueprogressivementendessousde1,5pourdesdosesde

morphineantérieuressupérieuresà100mg.Celaétant, le faiblenombredepatient inclus

danslesétudes(103autotalet72évaluables)n’autorisepasàconclureformellementsurce

point. Au-dessus de 400 mg d’oxycodone ou 600 mg de morphine par jour (posologie

maximaleretrouvéedansl’ensembledecesétudes),ilestdifficiled’estimerdesratios.

Deuxétudesprospectivesenouvert (réf33et36)ontmontré, chez 24et48patientsen

échec de la morphine orale, l’efficacité d’un changement pour de l’oxycodone, dans

respectivement88%et79%descas.Leratioinitialdechangementutiliséétait:dansl’étude

portantsur24patientsde1,5:1(pourdesdosesdemorphineoralede40mg+/-38mgpar

jour);etdansl’autreétudede2:1(pourdesdosesdemorphinede70mgparjourallantde

15à580mg).

Une étude rétrospective (réf 24) rapporte des ratio de changement pour 52 patients de

l’oxycodoneoralverslamorphineparentérale(IVouSC,sansplusdeprécision).Lesrésultats

sontcritiquablesdans lamesureoùpour24despatientsonnedisposenide la raisondu

changementnidesrésultatssurl’efficacitédutraitement.

2–2–2Fentanyltransdermique/morphineorale

Quatre études prospectives évaluent les changements morphine orale vers fentanyl

transdermique(réf7,18,22et32)suruntotalde389patients.Leratioinitialvariede100:

1à150:1etpourdeuxd’entreelles (réf7et22)un ratio finalde70:1etde98:1est

précisé.

Une seule de ces 4 études (réf 22) évalue le changement fentanyl transdermique vers

morphineoralesur15patients,avecunratioinitialde1:100etfinalde1:98.

2–2–3Fentanyltransdermique/morphineparentérale

DeuxétudesprospectivesévaluentlechangementmorphineIVversfentanyltransdermique

suruntotalde54patients(réf13et29).Unratiodechangementfinalde50:1estretenu

par l’étude de Kawano (réf 13) qui porte sur 45 patients. Ce ratio est présenté par les

10

auteurscommeunratiodesécurité,danslamesureoùlesratiosdiffèrentselonlesdosesde

morphineadministréesavantlerelais(depuis28:1pourdesdosesde16mg,jusqu’à47:1

pourlesdosesde169mgdemorphineIV/j).

Dans le sens fentanyl transdermique versmorphine IV, une seule étude rétrospective est

retrouvée portant sur 23 patients (réf 24). Le ratio final de changement de fentanyl

transdermiqueversmorphineIVestde0,028(1:36).

2–2–4Hydromorphoneorale/morphineoraleetmorphineparentérale

Uneseuleétuderandomiséeendoubleaveugleaveccross-over(réf28)aétéréaliséesur99

patientsetacomparé2périodesde3jours,morphineoraleLPX2/jvershydromorphone

LPx2/jetvice-versa,sanswash-outchezdespatientsstabiliséspar lamorphineorale.Le

ratio initial de changement était de 7,5: 1. L’évaluation ne montre pas de différence

significativeentreles2groupessurleplandouleureteffetsindésirables.

Uneétudeprospective(réf43)sur19patientspassantdemorphineoraleàhydromorphone

oraleaétéréaliséeenutilisantleratioinitialde5:1.Lesconclusionssontsimilaires.

Uneétuderétrospective(réf16),rapporteleratiomédiandechangementd’hydromorphone

oraleversmorphineorale(12patients)quiestde3,45:1etleratiomédiandechangement

demorphineoralevershydromorphoneorale (10patients),quiestde5,7:1. Lesauteurs

recommandent un ratio Morphine orale: Hydromorphone orale, de 3,7: 1dans le sens

hydromorphone orale vers morphine orale et un ratio de 1 :5dans l’autre sens, avec

propositiond’unratiomédiande1:4,29.

2–2–5Méthadoneorale/morphineorale

Unerevuedelalittératurerécente,publiéeen2011parMercadante(réf23),nepermetpas

d’établirunratiodeconversionentremorphineetméthadone.Eneffet,lesratiomorphine:

méthadonevarientde10:1à5:1. Lavaleurdece ratio sembledépendrede ladosede

morphine antérieure, de la raison du changement, et du sens dans lequel est effectué ce

changement (Morphine vers Méthadone, ou Méthadone vers Morphine). En cas de

changement pour inefficacité le ratio serait plus bas et en cas de changement pour effet

indésirableleratioseraitplusélevé.

Concernant les modalités de relais, la plupart des études optent pour l’initiation de la

méthadoneaprèsarrêtdel’opioïdeantérieursanschevauchement(réf2,3,6,19,20,21,22,

31, 38, 39 et 40). A l’arrêt de l’opioïde antérieur laméthadone est, la plupart du temps,

administréeentroisprisesparjouravecunedosedesecoursde1/10à1/6deladosedes24

heures.

Cependantdanstroisétudes(réf38,39et40),laméthadoneestadministréeàlademande

etnonpasàheurefixe.Danscescas,unratiodeconversionMorphine:Méthadonede10:

1 à 12: 1 est utilisé sans dépasser une prise unitaire de 30mg. Laméthadone est alors

11

administrée à la demande et lorsqu’un équilibre est atteint, la dose des 24 heures est

répartieentroisprisespar jour.Danscestroisétudesréaliséesavecunrelais immédiatet

uneadministrationà lademande, il n’yapaseud’effets indésirables sévères;des casde

somnolencesanscaractèregraveontcependantéténotés.

Seules deux études (réf 10 et 37) effectuent un relais avec un chevauchement du

médicamentantérieuràdoseprogressivementréduitesur3jours.

Enfin,uneétudeportantsur42patients,publiéeparMoksnesen2011(réf27),comparele

relais avec chevauchement sur trois jours versus le relais immédiat (arrêt de l’opioïde

antérieuretadministrationdeméthadonetoutes les8havecdosedesecoursde1/6dela

dosejournalière).Lesratioétaientvariablesselonladosed’opioïdeantérieur(de4:1pour

30à90mgd’EquivalentMorphineOral,à12:1pour>1000mgd’EMO).Lerelais,avecun

chevauchement est apparu comme le meilleur schéma: concernant l’efficacité, pas de

différence à J3mais supériorité à J14; concernant la tolérance, 1 sortie d’étude contre 6

danslegrouperelaisimmédiatavec2décèset1sédationsévèredanscegroupe.

Très peu de données sont disponibles concernant le passage de la méthadone vers un

opioïde (réf 17, 30 et 42). Deux études rétrospectives (réf 17 et 42), indiquent des ratio

Méthadone:MEOextrêmementvariablesde1:0,5à1:15,3.

2-2–6Tapentadoloral/morphineorale

Lesdonnéeschezl’animalsuggèrentunratiod’équiantalgiemorphine:tapentadolde1:2,5

(réf41).

Deuxétudesprospectivesenouvert, chez lespatientsatteintsde cancerontété réalisées

avecunratiod’équiantalgiemorphine: tapentadolde1:3,3 (réf25et26)quelquesoit le

sensduchangement(31patientsdanslesensmorphineverstapentadolet18danslesens

tapentadolversmorphine).

Une étude dans les lombalgies chroniques (réf 9) trouve un rapport d’équiantalgie

morphine:tapentadolde1:3chez18patients.

2-2-7Morphineorale/morphineIV/morphineSC

Une étude randomisée en double aveugle et en cross over (réf 12), indique que, chez 19

patients ayant bénéficié d’un relaismorphine IV/morphine orale, le ratio calculé se situe

entre 0,17: 1 et 0,54: 1 (valeurmédiane de 0,35: 1;moyenne 0,38: 1). Les posologies

moyennesquotidiennesétaient:morphineIV75mg(25-130mg)/morphineorale204mg

(72-360mg).

Uneétudeprospectiveapermisd’évaluer40patients stabilisés sousmorphine IVetpour

lesquels la morphine était continuée à la même dose par voie SC (réf 34). Trente deux

patients ne nécessiteront pas d’adaptation de dose lors du passage par voie SC avec une

12

dosemoyenne de 3,8mg/h +/- 3,1; huit patients nécessiteront une adaptation avec une

dosemoyenne par voie IV de 10,1mg/h +/- 6,7 et par voie SC de 13,4mg/h +/- 7,8. Les

auteursconcluentàuneéquiantalgiepourlaplupartdespatients.

Une étude prospective (réf 14) a évalué 62 patients stabilisés sous morphine IV et pour

lesquels lamorphineétaitpoursuivieàunedosemultipliéepar3parvoieorale.Pour20%

uneadaptationseranécessairepouradapterl’antalgieouenraisond’effetsindésirables.

2–3RECOMMANDATIONSDUGROUPED’EXPERTS

Lesmodalitésd’administrationdunouvelopioïdedoiventprendreencomptelemotif

duchangement(inefficacitéouintolérance),lapharmacocinétiquedelamoléculeen

question,lacinétiquedelibérationdelaformegaléniqueutilisée,l’étatmétabolique

dupatientetdeséventuellesinteractionsmédicamenteuses.

Parsécurité,legrouped’expertsrecommanded’utiliserdesratiosdechangementqui

utilisentlafourchettebassedesratiospubliésdanslalittérature,puisdeprocéderà

une nouvelle titration pour atteindre la dose antalgique efficace. (accord

professionnel)

Danslesétudesretenuesaprèslecturecritiquedelalittérature,quecesoitpourun

changement de molécule ou pour un changement de voie d’administration, les

modalitésrecommandéessontdetype«stopandgo»pourletraitementdefondet

entenantcomptede lacinétiquedesopioïdesutilisés,c’est-à-direarrêtavecrelais

immédiat.(gradeB)

2–3–1-CHANGEMENTD’OPIOÏDES2–3–1–1MorphineOrale/OxycodoneOrale

LeratiodechangementMorphineOrale:OxycodoneOrale,semblevarierde1:1à2.3:1,

avecunemajoritédesvaleursretrouvéesentre1,3:1et1,8:1.

Les recommandations de l’EAPC retiennent le chiffre de 1,5 pour les deux sens de

changement,cerationesemblepassécuritairesurtoutlorsdupassagedelamorphinevers

l’oxycodone.

Parconséquentetparsoucidesécuriténousrecommandons:

• Dans lesensmorphineorale->oxycodoneorale,unratiomorphine:oxycodonede2:1(diviserladosedemorphinepar2pourobtenirladosed’oxycodone)(AMM).

§ Danslesensoxycodoneorale->morphineorale,unratiooxycodone:morphine de 1: 1,5 (multiplier la dose d’oxycodone par 1,5 pourobtenirladosedemorphine)(gradeC).

13

§ Danstous lescas, l’adaptationde laposologieseraconduiteselon latechnique classiqued’une titration,pardes interdosesde1/10ème à1/6èmedeladosedes24h(accordprofessionnel).

§ Quelle que soit les doses calculées, la prudence est de mise enl’absence de données dans la littérature pour les posologiessupérieures à 400 mg/24h d’oxycodone PO et 600mg/24h demorphinePO.

2–3–1-2MorphineOrale/HydromorphoneOrale

LeratiodechangementMorphineOrale:HydromorphoneOrale, variede3,7:1à7,5:1,

avecunemajoritédesvaleursretrouvéesautourde5:1.

Lesrecommandationsdel’EAPCretiennentcechiffrede5:1.

Lesexpertsrecommandent:

• Dans le sens morphine orale -> hydromorphone orale, un ratiomorphine:hydromorphonede7.5:1(diviserladosedemorphinepar7.5pourobtenirladosed’hydromorphone)(AMM).

§ Dans le sens hydromorphone orale -> morphine orale, un ratiohydromorphone: morphine de 1: 5 (multiplier la dosed’hydromorphone par 5 pour obtenir la dose de morphine) (accordprofessionnel).

§ En absence d’hydromorphone à libération normale en France,l’adaptationdelaposologieseraconduiteselonlatechniqueclassiqued’une titration, par des interdoses de morphine ou d’oxycodone àlibérationnormaledu1/10èmeau1/6èmedeladosed’équiantalgiedemorphine ou d’oxycodone correspondante des 24h (accordprofessionnel).

§ Exemples:

Unpatient traitépar120mgdemorphineLPx2, soit240mg/j:240:7,5=32mgd’hydromorphone/jsoit16mgLPx2avecdesinterdosesde morphine à libération normale de 25 à 40 mg/prise (ou desinterdosesd’oxycodoneàlibérationnormalede10à20mg/prise).Unpatienttraitépar32mgd’hydromorphone/j:32x5=160mgdemorphine LP par jour, soit 80 mg x 2 de morphine LP, avec desinterdosesdemorphineàlibérationnormalede15à25mg/prise.

2-3-1-3Morphineorale/Tapentadoloral

Trèspeudedonnéessontdisponiblesdanslalittérature.Lesexpertsrecommandentunratio

de1:3danslesdeuxsens,etdenepasdépasserladosede500mg/jdetapentadol(accord

professionnel).

14

2-3-1-4Morphine/Méthadoneoral

Lesexpertsdugroupedetravailpréconisentunrelaisimmédiatsanschevauchement(relais

leplusutilisédanslalittérature)avecunenouvellephasedetitration.

En effet, étant donné les imprécisions concernant les ratio de conversion «opioïde:

méthadone»,ilapparaîtpréférabledeprocéderàunenouvelleéquilibrationpouréviterles

sousetsurdosages.

De plus, compte tenu des effets indésirables apparus dans l’étude de Moksnes (réf 26),

l’administrationàlademandeestpréférablelorsd’unrelaiimmédiat.

Ainsi,leprotocoled’initiationproposéestlesuivant:

Protocoledeconversiondelamorphineverslaméthadoneparautocontrôledeladosesans

chevauchementavecletraitementopioïdeantérieur

Ceprotocolereposesurdeuxprincipespourévitertoutsurdosage:

- l’équilibrationsefaitparuneadministrationàlademandeparlepatientlui-même(iln’yapasdepriseimposéeparunhorairerégulieretlepatientneprendradesdosesques’ilamal),

- arrêter l’opioïde précédent et faire le relais d’emblée avec la méthadone sanschevauchement.

Ledélaid’actionrapidedelaméthadone(15minutes)permetlaréalisationdecetteantalgie

autocontrôlée et autorise l’arrêt de l’opioïde précédent avec un relais d’emblée par

méthadonesanspriseconcomitante.

L’étude EQUIMETH (35), a confirmé l’efficacité, la tolérance et la sécurité de ce schéma

d’initiationdelaMéthadone(demandeAMMencours),selonlesmodalitéssuivantes:

- convertir la posologie de l’opioïde à stopper en EquivalentMorphine Oral (EMO).Vérifier les autresmédicaments pris par le patient susceptible depouvoir interagiravec la méthadone (inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 et allongeantl’espace QT), vérifier l’espace QT à l’électrocardiogramme (QTc). Une attentionparticulièreseraportéelorsdel’introductiond’unnouveaumédicamentconnupourallongerl’espaceQToususceptibledemodifierl’équilibreionique.

- arrêt de l’opioïde précédent et administration de la méthadone d’emblée, à lademandejusqu’àéquilibrationdutraitementquiadviententrele4èmeetle6èmejour,

- la dose unitaire deméthadone représente 10%de la dose en EMOpar 24 h, sansdépasser30mgparprise,

- aprèsune1èredose,une2èmedosepeutêtreadministréeauboutd’uneheureencasdedouleurrésiduelle,sansdépasser6prises/jour,

- L’ajustementdelaposologiedoitêtrefaitauboutde24hseulement:silepatientaprisplusde3doses/24hladoseunitaireestaugmentéede30à50%,ladoseunitairede30mgpeutalorsêtredépassée.

- àpartirdu6èmejourpossibilitédepasserà2prises/jourencasdedosestabledepuis48heures.Ladosedes48hdiviséepar4seraadministréetoutesles12h.Deplus,en

15

casdenécessité,une interdose fixéeau1/6èmede ladose fixedes24hpourraêtreadministréesansdépasser6dosesparjour.

Protocoledeconversionméthadoneversmorphine

Enl’absencederatioconnu,unenouvelletitrationseraréalisée:

- arrêtdelaméthadoneetnouvelleéquilibrationdutraitementparmorphine,avecunratiodeconversionde1:1de ladosedes24heurespourpasserde laméthadoneoraleàlamorphineIVouSC.(accordprofessionnel)

2–3–1–5MorphineIVouSC/OxycodoneIVouSC

L’AMMrecommandeunratioMorphine(IVouSC):Oxycodone(IVouSC)de1:1dansles

deuxsens.

2–3–2CHANGEMENTDEVOIED’ADMINISTRATION

2–3–2–1MorphineOraleouparentérale/FentanylTransdermique

Dans le sens Morphine Orale vers Fentanyl Transdermique, le ratio de changement

Morphine Orale: Fentanyl Transdermique, semble varier de 70: 1 à 150: 1, avec une

majoritédesvaleursretrouvéesde100:1.

Les recommandations de l’EAPC retiennent le chiffre de 100: 1 pour les deux sens de

changement.

L’AMM se base sur un ratio de 100:1 (douleur stable) à 150:1 (douleur instable)

uniquementpourunpassagedelamorphineoraleverslefentanyltransdermique.

Lesexpertsrecommandent:

• Dans le sensmorphineoralevers fentanyl transdermique, le ratiode100:1(parexemple60mg/jdemorphineorale≈>25µg/hdefentanyltransdermique)(gradeC).

• Dans lesens fentanyl transdermiqueversmorphineorale, leratiode1:70(parexemple25µg/hdefentanyltransdermique=42mg/24hdemorphineorale)(gradeC).

• Dans le sens morphine IV vers fentanyl transdermique, le ratio de50:1 (par exemple30 mg/j de morphine IV = 25 µg/h de fentanyltransdermique)(gradeC).

• Dans le sens fentanyl transdermique vers morphine IV, le ratio de1:35(parexemple25µg/hdefentanyltransdermique=21mg/24hdemorphineIV)(gradeC)

• Les interdoses utilisées pour l’équilibration seront de lamorphine àlibérationnormaleàuneposologieéquivalentedu1/6au1/10de ladose des 24h (accord professionnel). Le fentanyl transmuqueux ne

16

doitpasêtreutiliséeninterdosepouréquilibrerletraitementdefond(AMM).

• Quelle que soit les doses calculées, la prudence est de mise enl’absence de données dans la littérature pour les posologiessupérieures à 200mg/24h demorphine IV ou 200 µg/h de fentanyltransdermique.

2–3–2–2MorphineOrale/MorphineIVouSC

Leratiodechangementdemorphineoraleversmorphineparentérale:

Leratiodechangemententremorphineoraleetmorphineintraveineusevarieentre3:1et

2:1.Lesratiossontdonnésàtitreindicatif,puisquelalittératuren’estpassuffisantepour

nous permettre de trancher entre 3 : 1 et 2 : 1; compte tenu de la variabilité

interindividuelle,ilestnécessairedeprivilégierladosed’équivalencelaplusbasseetensuite

de titrer jusqu’à obtention de la posologie appropriée et d’utiliser le ratio 3 : 1 (accord

professionnel).

Leratiodechangemententremorphineoraleetmorphinesous-cutanéeestde2:1(accord

professionnel).

Leratiodechangementdemorphineparentéraleversmorphineorale:

Leratiodechangemententremorphineparentéraleetmorphineoraleestde1:2pourles2voiesd’administrationparentérales(accordprofessionnel).

2–3–2–3MorphineOrale/OxycodoneIVouSC

Legrouped’expertaprivilégiélasécurité,aucunedonnéen’étantdisponibleàcejour.Dans le sensmorphine orale -> oxycodone IV ou SC, le groupe de travail recommande leratiomorphineorale:oxycodoneIVouSCde3:1(diviserladosedemorphineoraledes24heurespar3pourobtenirladosed’oxycodoneIVouSCquotidienne).Exemple:Unpatienttraitépar240mgdemorphineorale/j,recevra80mgd’oxycodoneIVsoitenviron3,5mg/havecdesbolusde3,5mgetunepériode réfractairede10minutes,limitésà4parheure.Uneadaptationdelaposologiequotidienne(dosedebase)serafaiteen fonction du nombre de bolus administrés, et la dose des bolus sera ajustée enconséquence.Dans le sens oxycodone IV ou SC ->morphine orale, le groupe de travail recommande le

ratiooxycodoneIVouSC:morphineoralede1:2(multiplierladosed’oxycodoneIVouSC

des24heurespar2pourobtenirladosequotidiennedemorphineorale).

17

Dans tous les cas, une adaptation de la posologie sera conduite selon la technique de

titrationpardesinterdosesde1/10èmeà1/6èmedeladosedes24h(accordprofessionnel).

NotesPourlaréalisationdecesrecommandationslessociétéssavantesontbénéficiéd’unsoutienfinancier des laboratoires phamaceutiquesArchimedes, Céphalon, Grunenthal, Janssen,Mundipharma et Prostrakan, avec le versement d’une somme forfaitaire identique. Legroupe de travail nommé par les trois Sociétés Savantes a fonctionné de façonindépendante.Bibliographie1-AndersenG,ChristrupL,SjøgrenPRelationshipsamongmorphinemetabolism,painandsideeffectsduringlong-termtreatment:anupdateJPainSymptomManage.2003Jan;25(1):74-912-AuretK,RogerGouckeC,IlettKF,Page-SharpM,BoydF,OhTEPharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone enantiomers in hospice patientswithcancerpainTherDrugMonit.2006Jun;28(3):359-663-Benítez-RosarioMA,Salinas-MartínA,Aguirre-JaimeA,Pérez-MéndezL,FeriaMMorphine-methadone opioid rotation in cancer patients: analysis of dose ratio predictingfactorsJPainSymptomManage.2009Jun;37(6):1061-84-BrueraE,BelzileM,PituskinE,FainsingerR,DarkeA,HarsanyiZ,BabulN,FordIRandomized,double-blind,cross-overtrialcomparingsafetyandefficacyoforalcontrolled-releaseoxycodonewithcontrolled-releasemorphineinpatientswithcancerpainJClinOncol.1998Oct;16(10):3222-95-DeWildtSN,KearnsGL,LeederJS,VanDenAnkerJNGlucuronidationinhumans:PharmacogeneticanddevelopmentalaspectsClinicalPharmacokinetics1999:36(6):439-4526-DeConnoF,GroffL,BrunelliC,ZeccaE,VentafriddaV,RipamontiCClinical experience with oral methadone administration in the treatment of pain in 196advancedcancerpatientsJClinOncol.1996Oct;14(10):2836-427-DonnerB,ZenzM,TrybaM,StrumpfMDirect conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study inpatientswithcancerpain

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Pain.1996Mar;64(3):527-348-FerrellB,1996,in:FletcherD,ChauvinM,editors.Douleursaiguës9-GálvezR,SchäferM,HansG,FalkeD,SteigerwaldITapentadol prolonged release versus strong opioids for severe, chronic low back pain:resultsofanopen-label,phase3bstudyAdvTher.2013Mar;30(3):229-5910-HagenNA,WasylenkoEMethadone:outpatienttitrationandmonitoringstrategiesincancerpatientsJPainSymptomManage.1999Nov;18(5):369-7511 - HeiskanenT,KalsoEControlled-releaseoxycodoneandmorphineincancerrelatedpainPain.1997Oct;73(1):37-4512-KalsoE,VainioA.Morphineandoxycodonehydrochlorideinthemanagementofcancerpain.ClinPharmacolTher.1990May;47(5):639-46.13-KawanoC,HirayamaT,KuroyamaMDose conversion in opioid rotation from continuous intravenous infusion of morphinehydrochlorideinjectiontofentanylpatchinthemanagementofcancerpainYakugakuZasshi.2011Mar;131(3):463-714-LasheenW,WalshD,MahmoudF,SarhillN,RiveraN,DavisM,LagmanR,LegrandSTheintravenoustooralrelativemilligrampotencyratioofmorphineduringchronicdosingincancerpainPalliatMed.2010Jan;24(1):9-1615-LaurettiGR,OliveiraGM,PereiraNLComparison of sustained-releasemorphinewith sustained-release oxycodone in advancedcancerpatientsBrJCancer.2003Dec1;89(11):2027-3016-LawlorP,TurnerK,HansonJ,BrueraEDose ratio between morphine and hydromorphone in patients with cancer pain: aretrospectivestudyPain.1997Aug;72(1-2):79-8517-LawlorP,TurnerK,HansonJ,BrueraEDoseratiobetweenmorphineandmethadoneinpatientswithcancerpain:aretrospectivestudyCancer.1998Mar15;82(6):1167-7318-McNamaraP

19

Opioidswitching frommorphineto transdermal fentanyl for toxicity reduction inpalliativecarePalliatMed.2002Sep;16(5):425-3419-MercadanteS,CasuccioA,CalderoneLRapid switching from morphine to methadone in cancer patients with poor response tomorphineJClinOncol.1999Oct;17(10):3307-1220-MercadanteS,CasuccioA,FulfaroF,GroffL,BoffiR,VillariP,GebbiaV,RipamontiCSwitching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancerpatients:aprospectivestudyJClinOncol.2001Jun1;19(11):2898-90421-MercadanteS,BianchiM,VillariP,FerreraP,CasuccioA,FulfaroF,GebbiaVOpioid plasma concentration during switching frommorphine to methadone: preliminarydataSupportCareCancer.2003May;11(5):326-3122-MercadanteS,FerreraP,VillariP,CasuccioA,IntravaiaG,MangioneSFrequency, indications, outcomes, and predictive factors of opioid switching in an acutepalliativecareunitJPainSymptomManage.2009Apr;37(4):632-4123-MercadanteS,CaraceniAConversionratiosforopioidswitchinginthetreatmentofcancerpain:asystematicreviewPalliativeMedicine2011;25(5):504–51524-MercadanteS,ValleA,PorzioG,FuscoF,AielliF,AdileC,CasuccioAOpioid switching in patients with advanced cancer followed at home. A retrospectiveanalysisJPainSymptomManage.2013Feb;45(2):298-30425-MercadanteS,PorzioG,AielliF,AdileC,VernaL,FicorellaC,GiarratanoA,CasuccioAOpioid switching fromand to tapentadol extended release in cancer patients: conversionratiowithotheropioidsCurrMedResOpin.2013Jun;29(6):661-626-MercadanteS,PorzioG,AdileC,AielliF,CortegianiA,DickensonA,CasuccioATapentadolatmediumtohighdoses inpatientspreviouslyreceivingstrongopioidsforthemanagementofcancerpainCurrMedResOpin.2014Oct;30(10):2063-827-MoksnesK,DaleO,RoslandJH,PaulsenO,KlepstadP,KaasaSHowtoswitchfrommorphineoroxycodonetomethadoneincancerpatients?arandomisedclinicalphaseIItrialEurJCancer.2011Nov;47(16):2463-70

20

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21

37-RipamontiC,GroffL,BrunelliC,PolastriD,StavrakisA,DeConnoFSwitching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is theequianalgesicdoseratio?JClinOncol.1998Oct;16(10):3216-2138-SäweJ,HansenJ,GinmanC,HartvigP,JakobssonPA,NilssonMI,RaneA,AnggårdEPatient-controlleddoseregimenofmethadoneforchroniccancerpainBrMedJ(ClinResEd).1981Mar7;282(6266):771-3.39-ScholesCF,GontyN,TrotmanIFMethadonetitrationinopioid-resistantcancerpainEurJCancerCare(Engl).1999Mar;8(1):26-940-TseDM,ShamMM,NgDK,MaHMAn ad libitum schedule for conversion of morphine to methadone in advanced cancerpatients:anopenuncontrolledprospectivestudyinaChinesepopulationPalliatMed.2003Mar;17(2):206-1141-TzschentkeTM,ChristophT,KögelB,SchieneK,HenniesHH,EnglbergerW,HaurandM,JahnelU,CremersTI,FriderichsE,DeVryJ(-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenolhydrochloride(tapentadolHCl):anovelmu-opioidreceptoragonist/norepinephrinereuptakeinhibitorwithbroad-spectrumanalgesicpropertiesJPharmacolExpTher.2007Oct;323(1):265-7642-WalkerPW,PallaS,PeiBL,KaurG,ZhangK,HanohanoJ,MunsellM,BrueraESwitchingfrommethadonetoadifferentopioid:whatistheequianalgesicdoseratio?JPalliatMed.2008Oct;11(8):1103-843-WirzS,WartenbergHC,ElsenC,WittmannM,DiederichsM,NadstawekJManaging cancer pain and symptoms of outpatients by rotation to sustained-releasehydromorphone:aprospectiveclinicaltrialClinJPain.2006Nov-Dec;22(9):770-5

22

Références(niveaudepreuve)

Population Méthodologieettraitement Causeduchangement Résultatsetsortiesd’étude Ratiofinal

Säwө–1981Patient-controlleddoseregimenofmethadoneforchroniccancerpain(niveau4)

14patientsdouleurssévèresduesaucancersousopioïdes

Méthadone10mgàlademande Lesdosesdiminuentde30à80mglespremiersjoursà10à40mgàlafindelasemaineContrôledeladouleurpour11patientsquiontcontinuélaMéthadonePasd’arrêtpoureffetsindésirables

Kalso–1990Doseratiobetweenmorphineandhydromorphoneinpatientswithcancerpain:aretrospectivestudy(niveau2)

20patientsdouleursliéesaucancer

Etudeendoubleaveugleetencrossover10patients:MorphineIVavecrelaisMorphinePOpuisOxyIVavecrelaisOxyPO9patients:OxyIVavecrelaisOxyPOpuisMorphineIVavecrelaisMorphinePO

Patientspourlesquelsunpassageàdesopioïdesfortsétaitrequis

Efficacitéantalgique(mesuréeparEVA)similairepourMorphineetOxycodoneavecdesdosesd’OxycodoneIV30%plusélevéequecellesdelaMorphinePlusdenauséeavecMorphinePO

PouruneMêmeefficacité:RatiomédianMorphIV:MorphPOestde0,35:1(0,17:1à0,54:1)RatiomoyenMorphIV:MorphPO0,38:1

DeConno–1996Clinicalexperiencewithoralmethadoneadministrationinthetreatmentofpainin196advancedcancerpatients(niveau4)

196patientsdont36sousmorphinedouleurmodéréeàsévère

EtudedecohorterétrospectiveOpioïde(53,6%souscodéineoudextropropoxyphène,18,3%sousmorphine)->MéthadonePatientsnaïfs->méthadone3mgtoutesles8HSousMorphine<60mg->méthadone5mgtoutesles8hSousMorphine70à90mg->méthadoneI/4dosemorphineSousMorphine>100mg->méthadone1/6dosemorphine

Ladosemoyennedeméthadoneestde14mgàJ7etde23,65mgà90mgàJ90Sortiesd’étude:11,2%pourinefficacitéet6,6%poureffetsindésirables(10somnolenceset3constipations)

4:1

23

Efficacitéévaluéeparunscoredeladouleurcombinantintensitéetduréedeladouleur

Donner–1996Directconversionfromoralmorphinetotransdermalfentanylamulticenterstudyinpatientswithcancerpain(niveau4)

38patientsdontladouleurcancéreuseestcontrôléeparmorphinePO(<600mg/j)

EtudeprospectiveMissousFentatransdermiqueavecratioMorphPO:Fentade100:1DoseMorphinePOavantchangement138,6mg/jIntensitédeladouleurévaluéeparEVA

Douleurstabiliséesousmorphine

Plusd’interdosesousFentaTDMoinsdeconstipation

Ratiomoyen:MoPO:Fentade70:1

Nelson–1997Aprospective,within-patient,crossoverstudyofcontinuousintravenousandsubcutaneousmorphineforchroniccancerpain(niveau2)

57patientsayantdesdouleursliéesaucancer

EtudeprospectiveAprès48hdeMorphineIVstabiliséepassageàlavoieSCauxmêmesdosesSur57patientsinclus40étaientévaluablesDosejugéestabiliséesidouleurabsenteàlégèreetmoinsde4dosesdesecours

Douleursnécessitantlepassageàuneantalgieparentérale

Mêmeprofild’efficacitéantalgique(mesuréeparEVA,échellede0à3etdosesdesecours)etdetoléranceparvoieIVouSCPour32patientslamêmededosedeMorphineIVetSC:enmoyenne3,8mg/h+/-3,1Pour8patientsladosesousMorphineSCaduêtreaugmentée:enmoyenneparvoieIVdosede10,1mg/h+/-6,7etparvoieSCde13,4mg/h+/-7,8

Lesauteursconcluentàuneéquiantalgiepourlaplupartdespatients

Lawlor–1997Doseratiobetweenmorphineandhydromorphoneinpatientswithcancerpain:aretrospectivestudy(niveau4)

74patientsayantdesdouleurscancéreusesetayantchangédemorphinepourhydromorphoneoudansl’autresenshydromorphoneversmorphine

Etuderétrospective1)MorphPO->HydroPO:n=10doseMOavantchangement150mg(70à2500mg)2)HydroPO->MorphPO:n=12doseHydroavantchangement37mg(7à144mg)3)MorphSC->HydroSC:n=344)HydroSC->MorphSC:n=35

1)5,5:12)0,3:1

Heiskanen–1997Controlled-releaseoxycodoneand

27patientsévaluablessur45

Etudeprospectiverandomisée,endoubleaveugle,cross-over

-

LeratioMorphine/Oxycodoneestde1,5quandl’oxycodoneestdonnéenpremieretde1,33lorsquel’oxycodoneestadministréàlasuitedela

1,3:1à1,5:1

24

morphineincancerrelatedpain(niveau2)

sousopioïdes Titrationavecoxycodone(30à400mg)oumorphine(50à600mg)puiscrossoveràl’équilibreantalgique:quanddouleurabsenteàlégère(évaluationéchelleverbalesimpleen4items)Ratioinitial=1,5:1

morphine

Lawlor–1998Doseratiobetweenmorphineandmethadoneinpatientswithcancerpain:aretrospectivestudy(niveau4)

20patients EtuderétrospectiveMéthadonePO->MorphPO:n=6MorphPO->Méthadone:n=14Morphineavantchangement=1165mg(84à24025mg)IntensitédeladouleurévaluéeparEVA

Chezlespatientsrecevant>1165mg/jdemorphineavantchangement,leratiomédianest3foisplusélevéquepourdesdosesdemorphineplusfaible:16,84(12à88)contre5,42(3à9)

RatiomédianMéth->Morph8,25:1(4,37à11,3)Morph->Méth11,36:1(5,98à16,27)

Ripamonti–1998Switchingfrommorphinetooralmethadoneintreatingcancerpain:whatistheequianalgesicdoseratio?(niveau4)

38patientsayantnécessitéméthadone

EtudeprospectiveMorphine->Méthadone4:1pour30-90mgEMO(n=10)6:1pour90-300mgEMO(n=20)8:1pour>300mgEMO(n=8)Réductiondesdosesdemorphinede30%avecméthadonepourcompenserces30%toutesles8hPuisarrêtdelamorphineàJ3avecméthadoneen3prisesparjour+dosedesecoursde10%L’intensitédeladouleurétaieévaluéeparuneéchelleverbaleà4item

Intolérance:n=10Inefficacité+intolérance:n=6Changementvoied’administration:n=22

Pasd’arrêtdeméthadonepoureffetsindésirables

3,7:1pour30-90mgEMO7,8:1pour90-300mgEMO12,3:1pour>300mgEMO7,75:1médiane(2,5à14,3)

Bruera–1998Randomized,double-blind,cross-overtrialcomparingsafety

23patientsévaluablessur32stablessousopioïdes

Etudeprospective,randomisée,endoubleaveugle,cross-overCross-overde7jours:morphine(72,6±102),ouoxycodone(46,5±57)(dose

-

Pasd’effetpériodePasdedifférenceentermed’efficacitéetdetolérance

1:1à2,3:1

25

andefficacyoforalcontrolled-releaseoxycodonewithcontrolled-releasemorphineinpatientswithcancerpain(niveau2car30%denonévaluables)

moyennetoutesles12h)Ratioinitial1,5:1IntensitédeladouleurévaluéeparEVAetparéchelleverbaleà5item(0:pasdedouleurà4:douleurlapirepossible)

Moriarty–1999Arandomizedcrossovercomparisonofcontrolledreleasehydromorphonetabletswithcontrolledreleasemorphinetabletsinpatientswithcancerpain(niveau2)

100patientsDouleurstabiliséesousmorphinePO

Etudeprospectiverandomisée,doubleaveugle,encrossoverDeuxpériodesde3jourssanswashout:MorphineLPx2/jourHydromorphoneLPx2/jourRatio7,5:1IntensitédeladouleurévaluéeparEVAetparéchelleverbaleà6item

4sortiesd’étudesoushydromorphone,7sousmorphine(dont2poureffetsindésirablesouinefficacité)

Scholes–1999Methadonetitrationinopioid-resistantcancerpain(niveau4)

33patients1)douleurrebelle2)intolérance

EtudeprospectiveMorphine->Méthadone(n=19)Diamorphine->Méthadone(n=12)Fentanylpatch->Méthadone(n=2)RatioMEO:Met10:1jusqu’àunmaximumde40mgàrenouveleràlademandetoutesles3hsibesoinAprèsstabilisationpassageàdeuxprisesparjour(dosejournalièrenécessairediviséepar2)Evaluationdeladouleurparéchelleverbalesimpleà5itemBonneréponse:diminutiondedeux

Inefficacité:n=26Inefficacité+intolérance:n=7

29patientsstabilisésen2à18jours(3joursenmoyenne)4patientsn’ontpasterminéslatitration:phaseterminale(n=3),absencederéponseantalgique(n=1)

6:1

26

points

Mercadante–1999Rapidswitchingfrommorphinetomethadoneincancerpatientswithpoorresponsetomorphine(niveau4)

24patientssousopioïdesmaisavecunrapportbénéficerisqueinacceptable

EtudeprospectiveMorphine->MéthadoneDoseMorphineavantchangement=125mgenmoyenneRatioMEO:Met5:1AdministrationentroisprisesparjouravecdosedesecourssibesoinIntensitédeladouleurévaluéeparEVA

Inefficacité+intolérance:n=24

Chez19patientsefficacitédansles3jours

3:1pour<90mgEMO(n=14)6,8:1pour>90mgEMO(n=10)

Hagen–1999Methadone:outpatienttitrationandmonitoringstrategiesincancerpatients(niveau4)

29patientspourlesquelsdelaméthadoneaétéinitiée

EtuderétrospectiveEngénéralMéthadone5mgtouteles4hIntensitédeladouleurévaluéeparuneéchellenumériquede0à10

Inefficacité:n=9Intolérance:n=13Coûtopioïde:n=7

18succèsdelatitration11échecs:effetsindésirables(n=5),progressionducancer(n=4)etdouleursincontrôlées(n=2)

4,6:1pour<300mgEMO12,7:1pour>300mgEMO

Mercadante–2001Switchingfrommorphinetomethadonetoimproveanalgesiaandtolerabilityincancerpatients:aprospectivestudy(niveau4)

50patients1)douleurrebelle(EVA>4)2)intolérance

EtudeprospectiveMorphine->MéthadoneRatio:4:1pour<90mgEMO(n=17)8:1pour90-300mgEMO(n=30)12:1pour>300mgEMO(n=3)Méthadoneadministréestoutesles8heuresavecaumaximum3dosesdesecoursde1/6deladosejournalièreIntensitédeladouleurévaluéeparEVAEfficacitésidiminutionde4points

Inefficacité:n=10Intolérance:n=8Inefficacité+intolérance:n=32

Succès=80%en3,65joursenmoyennePasd’améliorationdeladouleurpour8patientsAggravationdeseffetsindésirablespour2patients

5:1

McNamara–2002Opioidswitching

19patientssousaumoins60mgde

Etudeprospective

intolérance 11patientsontnécessitéunetitrationsecondaire(range25-450μg/h)

27

frommorphinetotransdermalfentanylfortoxicityreductioninpalliativecare(niveau4)

morphinePOayanteffetsindésirables

Morphine->FentapatchRatio150:1IntensitédeladouleurévaluéeparEVA

Moryl–2002Pitfallsofopioidrotation:substitutinganotheropioidformethadoneinpatientswithcancerpain(niveau4)

13patientssousMéthadonedepuisaumoins2semainesdouleurrebelleet/ouintolérance

EtudeprospectiveMéthadone->Hydromorphone(n=6);Morphine(n=1);Fentanyl(n=4);Levorphanol(n=2)

Douleur(n=7)Intolérance(n=2)Demandedupatient(n=4)

Seul1patientestrestéavecsuccèssouslesecondopioïdePourles12autrespatientsl’aggravationdesdouleurs(pour6patients)etdeseffetsindésirables(pour12patients)ontconduitàl’arrêtdusecondopioïde

Pasderatiocalculécaréchecpour12/13

Mystakidou–2003Long-termcancerpainmanagementinmorphinepre-treatedandopioidnaïvepatientswithtransdermalfentanyl(niveau4)

321patientssousmorphineet268patientsnaïfsd’opioïdemissousfentapatch

EtudeprospectiveEvaluantefficacitéettoléranceàlongterme(2ans)Morphine->fentapatch;ratio100:1DoseMorphineavantchangement=122,1+/-110,6mg/jIntensitédeladouleurévaluéeparEVA

Inefficacitéouintolérance

Améliorationdouleur

Tse–2003Anadlibitumscheduleforconversionofmorphinetomethadoneinadvancedcancerpatients:anopenuncontrolledprospectivestudy

27patients1)douleurrebelle2)intoléranceaprèsaumoins5joursdemorphineorale

EtudeprospectiveMorphine->MéthadoneDosemédianedeMorphavantchangement=120mg(30à600mg)RatioMEO:Met12:1avecunmaximumde30mgpardoseDoseàlademandeaumaximumtoutesles3heuresjusqu’àéquilibrationpuis

Inefficacité:n=22Intolérance:n=5

AJ7:contrôledeladouleurchez89%AJ11:contrôledeladouleurcheztousEffetsindésirablespersistants:5patients(somnolence)

2à30:1

28

inaChinesepopulation(niveau4)

répartitiondeladosejournalièreen2ou3prisesIntensitédeladouleurévaluéeparéchelleverbaleen5item

Mercadante–2003Opioidplasmaconcentrationduringswitchingfrommorphinetomethadone:preliminarydata(niveau4)

10patients1)douleurrebelle:EN>4etMO>200mg2)intolérance3)douleurrebelleetintolérance6<180mgEMO4>300mgEMO

EtudeprospectiveMorphine->MéthadoneDosedeMorphavantchangement=317mg(22à612mg)MEO:Metde5:1Relais:MorphineLPàmatinpuisMetdébutéà14hMeten3prises/javecdosesdesecoursde1/5Intensitédeladouleurévaluéeparéchellenumériquede0à10

Inefficacité=2Inefficacitéetintolérance=6Intolérance=2

EvaluationcinétiqueàJ1,J2,J31patientavecinsuffisancerénaleestévaluéàpartJ1:5patientsnécessitentdosesdesecoursJ2:5patientspeuventréduireleurdoseet2doiventl’augmenterJ3:4patientspeuventréduireleurdoseetles5autresgardentladosejournalièreprécédente

Doseinitiale≈finale:20%d’augmentationdeMétparrapportauratioinitialpour50%despatients

Lauretti–2003Comparisonofsustained-releasemorphinewithsustained-releaseoxycodoneinadvancedcancerpatients(niveau2)

22patientsévaluablessur26sousopioïde

Etudeprospectiverandomisée,endoubleaveugle,cross-overAprèstitrationde7jours,crossoverde14jours:morphine(20à90mg)ouoxycodone(20à60mg),avecdesdosesdesecoursdemorphineRatioinitial1,8:1

-

Plusdedosesdesecoursdemorphinechezlespatientssousmorphinequechezlespatientssousoxycodone

1,76:1à1,84:1

Moryl–2005Methadoneinthetreatmentofpainandterminaldeliriuminadvancedcancerpatients(niveau4)

20patientsdouleursincontrôléesavecconfusionlimitantl’augmentationdesdoses

EtudeprospectiveMO->Met:10patientsFT(+/-MOouHydroM)->Met:5patientsHydroM->Met:2patientsDosemoyenneEMOavantchangement=9,4mg/hIVMO:Metde10:1

Inefficacitéetintolérance=20

Contrôledeladouleur:-significatifpour15-modérépour3-sanschangementpour2Améliorationconfusion:-significativepour9-modéréepour6-partiellepour2-nullepour3

29

Intensitédeladouleurévaluéeparéchellenumériquede0à10

Morita–2005Opioidrotationfrommorphinetofentanylindeliriouscancerpatients:anopenlabeltrial(niveau4)

21patientsprésentantunsyndromeconfusionnelsousmorphineIV

EtudeprospectiveMorphIV->FentaIV:n=11MorphIV->FentaTD:n=9MorphIVavantchangement=64+/-45mgRatiode10mg:150μg

intolérance Efficacitéetdisparitiondusyndromeconfusionnel=86%1sortied’étudepourfièvre1patientrestéconfusetdouloureux1patientavecdisparitiondelaconfusionmaisavecdouleurincontrôlée

Auret–2006Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofmethadoneenantiomersinhospicepatientswithcancerpain(niveau4)

13patients1)douleurrebelle2)intolérance3)douleurrebelleetintolérance

EtudeprospectiveMorphine->MéthadoneMorphavantchangement=178+/-126mg/jRatioMEO:Met6:1Relais:Meten2à3prises/javecadaptationdedosede2,5à10mgtousles2à3jours

Inefficacité:n=8Intolérance:n=3Inefficacité+intolérance:n=2

AméliorationduBPI>20%pour6patientssanscorrélationentreréponseetconcentrationméthadoneàl’équilibre2sortiesd’étudepourproblèmedeprélèvementveineuxet1décès

Ratiofinal5,2:1(de1,3à11)

Riley–2006Nopainrelieffrommorphine?(niveau4)

48patientsnonsoulagésmalgrémorphinedepuisaumoins4semainespourdouleurscancéreuses

EtudeprospectiveMorphPO->OxyPOMorphavantchangement=70mg(15à580mg)SelonunratioMo:Oxyde2:1

Inefficacitéouintolérance

Efficacitéduchangement=79%

Wirz–2006Managingcancerpainandsymptomsofoutpatientsbyrotationtosustained-releasehydromorphone(niveau4)

50patientsnonsoulagésouayanteffetsindésirablessousopioïdes

EtudeprospectiveOpioïde->hydromorphoneAvantchangement:

Morphine=19Oxycodone=6Tramadol=10Fentapatch=11Bubrénorphine=4

Inefficacitéouintolérance

Efficacitéduchangement:64%

30

RatioMEO:hydromorphonede5:1DoseMEOavantchangement108,9+/-115,8mg/j

Walker–2008Switchingfrommethadonetoadifferentopioid:Whatistheequianalgesicdoseratio?(niveau4)

29patientsayantreçuaumoins3jMéthadonePO(n=16)ouIV(n=13)puisopioïdestablependant7j

EtuderétrospectiveMéthadonePOouIV->Morphine(n=13);Hydromorphone(n=10);Oxycodone(n=3);Morphine+Hydromorphone(n=2);Morphine+Hydromorphone+Oxycodone(n=1)

Douleur(n=6)Intolérance(n=8)Autre/inconnue(n=15)

RatiomédianMéthadonePO:EMOde1:4,7(0,5à15,3)MéthadoneIV:EMOde1:15(3,7à37,5)

Narabayashi–2008OpioidRotationfromOralMorphinetoOralOxycodoneinCancerPatientswithIntolerableAdverseEffects:AnOpen-LabelTrial(niveau4)

24patientsévaluablessur27insuffisamentsoulagésouayanteffetsindésirablessousmorphine

EtudeprospectiveDosedemorphineavantchangement:44,4±33,8mgRelaisoxycodoneavecuneévaluationjusqu’à10joursDosed’oxycodoneinitiale:30±22,5mgDosed’oxycodonefinale:42,5±26,9Ratioinitial1,5:1

Inefficacitéouintolérance

Efficacitépour21patientsInefficacitépour1patientIntolérancepour2patients

-

Benitez-Rosario–2009Morphine-Methadoneopioidrotationincancerpatients:analysisofdoseratiopredictingfactors(niveau4)

54patientsdouleurouintoléranceMéthadonestable10joursaprèsswitch

Etudedecohorte,rétrospectiveMorphinePO->MéthadonePOMorphavantchangement=220mg(30à1000mg)RatioMO:Méthadonede5:1oude10:1(simorphine>600mg/j,rapideaugmentationdesdosespourdouleur,insuffisancerénale)Augmentationde30à50%desdosesdeméthadonetoutesles48à72h,avecdesdosesdesecoursde10%

Douleur(n=10)Douleur+intolérance(n=44)

Leratiofinalestcorréléàladosedemorphineantérieureetàlaraisonayantmotivéleswitch9,1:1siintoléranceetMO>300mg5,6:1siintoléranceetMO<300mg4,9:1sidouleuretMO>300mg3:1sidouleuretMO<300mg

Ratiomedian:5:1(2:1à15:1)

31

Mercadante–2009Frequency,indications,outcomes,andpredictivefactorsofopioidswitchinginanacutepalliativecareunit(niveau4)

118patients1)douleurrebelle:-douleurmalsoulagéemalgrédosesopioïdesdoubléesen1semaine2)intolérance3)douleurrebelleetintoléranceL’articlerapportelesdonnéesde74patients

EtudeprospectiveFT->Met:19patientsMO->Met:20patientsMorphavantchangement=389mg/jMet->autresopioïdes:9patientsFT->MO:15patientsMO->FT:11patientsMorphavantchangement=245mg/jRatio:oraleMO100=IVMO33=FT1=FIV1=Met20=MetIV16

Inefficacitéouintolérance

Efficacitéduchangementpour103patients(96patientsdèslepremierchangement,plusieurschangementspourlesautres)

-MO->Met7:1-MO->FT98:1

Lasheen–2010Theintravenoustooralrelativemilligrampotencyratioofmorphineduringchronicdosingincancerpain(niveau4)

62patientsprésentantdesdouleursliéesaucancer

EtudeprospectiveVérifierlavaliditéduratioMorphineIV:POde1:3Efficacitémesuréepar:échelledesévéritéde0à3,adaptationdesdosesetdosedesecours

DouleursstabiliséessousmorphineIVDouleurévaluéede0à3(aucune,légère,modérée,sévère)

Pour20%uneadaptationseranécessairepouradapterl’antalgieouenraisond’effetsindésirablesamenantàunratiode1:4ou1:2

Pour80%despatients1:3

Kawano–2011Doseconversioninopioidrotationfromcontinuousintravenousinfusionofmorphinehydrochlorideinjectiontofentanylpatchinthemanagementofcancerpain(niveau4)

45patientssousMorphineIVpourdouleurscancéreusesavecrelaispourFentatransdermique

EtudeprospectiveDouleurscontrôléessousmorphineIVrelaisFentaTDévaluationà10joursduratiofinalselonladoseinitialedemorphineMorphIVavantchangement=60,7+/-55,4mg/j(10à200mg/j)

RatiodifférentselonlesdosesdemorphineIVavantlerelais1)28:1pourMorphIV16mg=>FentaTD25μg/h2)39:1pourMorphIV47mg=>FentaTD50μg/h3)47:1pourMorphIV169mg=>FentaTD150μg/h

RatioMorphIV:FentaTDVariableselonlesdosesdemorphineIVleratiode50:1risqued’êtreinsuffisantmaisestunratiodesécurité

32

Moksnes–2011Howtoswitchfrommorphineoroxycodonetomethadoneincancerpatients?ArandomisedclinicalphaseIItrial(niveau2)

42patientsdouleurrebelleet/ouintolérance

Etudeprospectiverandomisée,ouverte,engroupeparallèleMorphineouOxycodone->MéthadoneComparaisondedeuxschémas:-StopandGO(SAG):arrêtopioïdeetintroductionMéthadone(n=16)-3daysSwitch(3DS)réductiondel’opioïdede30%substituépardoseéquiantalgiquedeméthadonechaquejouravecrelaisobtenuàJ3(n=19)administrationdelaméthadonetoutesles8havecdosedesecoursde1/6Ratio:4:1pour30à90mgEMO(n=0)6:1pour91à300mgEMO(n=2)8:1pour301à600mgEMO(n=8)10:1pour601à1000mgEMO(n=8)12:1pour>1000mgEMO(n=17)

Intensitédeladouleur:PasdedifférenceàJ3maissupérioritédugrouperelaisàJ14Sortiesd’étudeaprèsavoirreçudelaméthadone:6danslegroupeSAGet1danslegroupe3DS(QTcaugmenté)DeuxdécèsetunesédationsévèredanslegroupeSAGRatioutilisésetratiofinauxcorréléesLesdosesfinalesdeMéthadonesontplusbassesquecellesestimées:de80à65mgdanslegroupeSAG;etde106à90mgdanslegroupe3DS

4:1(3,3à4,7)pour91à300mgEMO7,5:1(4,4à10)pour301à600mgEMO11,7:1(7,1à17,3)pour601à1000mgEMO14,2:1(8,6à26,7)pour>1000mgEMO

Mercadante–2013OpioidSwitchinginPatientsWithAdvancedCancerFollowedatHome.ARetrospectiveAnalysis(niveau4)

201patientssousopioïdepourdouleurcancéreuseayantnécessitéunchangementd’opioïde

Etuderétrospective1)FentaTD->MorphPO:n=8Fentaavantchgt=1,1mg+/-0,62)FentaTD->MorphIV:n=23Fentaavantchgt=2,18mg+/-1,283)OxyPO->MorphPO:n=9Oxyavantchgt=32,2mg+/-30,74)OxyPO->MorphIV:n=52Oxyavantchgt=95,9mg+/-1145)MorphPO->FentaTD:n=17MOavantchgt=57,1mg+/-39,36)MorphPO->OxyPO:n=4MOavantchgt=51,2mg+/-40,9

Douleur(n=93)Intolérance(n=38)Autre(n=52)

Tauxdebonnesréponses:1)100%2)65%3)78%4)52%5)88%6)100%7)89%8)100%

Ratioinitial/final:1)0,013/0,0122)0,029/0,0283)0,53/0,694)1,48/1,165)72/58,36)1,13/1,027)2,51/28)3,75/3,75

33

7)MorphPO->MorphIV:n=27MOavantchgt=72,5mg+/-70,98)MorphPO->HydroPO:n=4MOavantchgt=33,7mg+/-20,5

Mercadante–2013Opioidswitchingfromandtotapentadolextendedreleaseincancerpatients:conversionratiowithotheropioids(niveau4)

37patientssousopioïdespourdouleurcancéreuseayantnécessitéunchangement

Etudeprospective26ontreçudelamorphine1)Tapentadol->Morph:n=182)Morph->Tapentadol:n=8rationinitialdechangementMorph:Tapentadolde1:3,3

Inefficacité(n=5)Intolérance(n=1)Inefficacité+intolérance(n=12)Demandedupatient(19)

Troispatientsn’ontpascomplétésl’étude:-lorsdupassageTapentadolversMorphine:1confusion,1décès,-lorsdupassageMorphineversTapentadol:1inefficacitéayantnécessitélamisesousmorphineIV

Ratiofinal1)3,9:1enmoyenne(SD=2,3)2)1:4,5enmoyenne(SD=3,2)

Mercadante–2014Tapentadolatmediumtohighdosesinpatientspreviouslyreceivingstrongopioidsforthemanagementofcancerpain(niveau4)

30patientssousaumoins60mg/jdeMEOpourdouleurcancéreuseayantnécessitéunchangementpourtapentadol

EtudeprospectiveEtudeobservationnellesur4semainesMorph->Tapentadol:n=23Hydromorphone->Tapentadol:n=5FentanylPatch->Tapentadol:n=2DosemoyennedeMEO112,2mg(SD=57,4)avantchangementrationinitialdechangementMorph:Tapentadolde1:3,3

Inefficacité(n=18)Intolérance(n=1)Inefficacité+intolérance(n=3)Demandedupatient(n=8)

Dixpatientsn’ontpascomplétésl’étude:-5patientspourdouleursincontrôlées-2patientspourintolérance-1pournonobservance-2pourdesraisonsnonconnues

DoseinitialedeTapentadol=343,3mg(SD150,1)DosefinaledeTapentadol(après4semainesdetraitement)=427mg(SD178)