La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer

www.lille.inserm.fr/u422

André DelacourteAndré Delacourte

Unité Inserm 422, Lille,FranceUnité Inserm 422, Lille,France

[email protected]@lille.inserm.fr

La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer


Deux types de lésions cérébrales dans le néocortex d’une patiente démente,

Augusta D.., 53 ans

Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64:146-148.

Alois Alzheimer, 1907Alois Alzheimer, 1907

www.lille.inserm.fr/u422Dessins de DNF d’AloisDessins de DNF d’Alois


Les plaques amyloïdes: coloration au rouge Congo et thioflavine

Divry, P., Etude histochimique des plaques séniles. J. Belge Neurol. Psy, 1927. 27: p. 643-657.

Thioflavine, un marqueur des Thioflavine, un marqueur des plaques et de la DNFplaques et de la DNF


Ghost tangleGhost tangle

Coloration par la thioflavine.

Visualisation par immunofluorescence

www.lille.inserm.fr/u422 PHFPHF

PHF: paires héloïdales de filaments

Kidd, H. (1964). “Alzheimer's disease. An electron microscopical

study.” Brain 87: 307-320.

Filaments de la substance amyloïde


Glenner, G.G. and C.W. Wong, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun, 1984. 122(3): p. 1131-5.:

Brion, J.P. et al (1985) Immunological detection of tau protein in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Arch.Biol. 95: 229-235.

Critères pour le diagnostic neuropathologie de la maladie d’Alzheimer: 1997

Critères du CERAD Stades de BRAAK

Peptide agrégé Adans le néocortex Pathologie tau intra-neuronale

1984: le début de l’ère moléculaire

"Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer's Disease." Neurobiol Aging 18(4 Suppl): S1-2 ; J Neuropathol Exp Neurol 56(10): 1095-7.


Hypothèse de la cascade Hypothèse de la cascade amyloamyloïïdede

APP

Neurodégénérescence

Déficit cognitif

Tau

A -Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 1992. 256(5054): p. 184-5.

- Hardy J and Selkoe, D. Science July 2002


La pathologie tau dans la La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimermaladie d’Alzheimer


A1 A2 A3 A4 A5 A6A1 A2 A3 A4 A5 A6

Protéines tau pathologiques

A1-A6 : cortex pariétal de patients Alzheimer,

C1-C6 : témoins âgés

69

64

60

PHF-tau

Immuno-blot avec un anti-phospho tau

(AD2: Ser-P 396/404)

C1 C2 C3 C4 C5 C6C1 C2 C3 C4 C5 C6

Quantification de la pathologie Quantification de la pathologie


Visualisation de la pathologie Visualisation de la pathologie

DNF

Plaque neuritique

Révélation de la pathologie tau avec AD2, un anticorps contre la protéine tau phosphorylée.


-1 1 2 3 4 4A 5 6 11 12 13 14107 8 9

+1

promoter

5' 3' 17q2117q21

1 4 5 1112 137 9

1 4 5 1112 13107 9

2

3

Central nervous system: mRNA

-1

-1

(A)n

(A)n

1 4 5 1112 137 9-1

1 4 5 1112 13107 9-1

(A)n

2

21 4 5 1112 137 9-1

(A)n

(A)n

(A)n

1 4 5 1112 13107 9-1 23

GeneGeneGeneGene

4412+ 3+ 10+

3812+

4102+ 3+

38310+

41210+2+Adult

352Foetus

45 - 67 kDa

CNS: Tau isoforms

Microtubule-associated protein

4R

3R

3R 4RLe gène tau et les isoformes tauLe gène tau et les isoformes tau


La phosphorylation de Tau contrôle la stabilité du microtubule


1

R2 R3 R4T

181

S19

8S

199

S20

2T

205

S20

8

S26

2

S235T231

S21

0

S40

0S

396

T212

T21

7

S46

T39

T50

T69

T15

3

T17

5

S214

S23

7S

241

S28

5

S30

5

S32

4

S35

2S

356

T40

3S

404 S

409

S41

3S

412

S41

6

S422

AT8 AD2PHF-1

12E8

202 205 212 214 231 235 396 404181

AT270 AT8 AT180 AD2/PHF-112E8

262

AT100

PHF-27, TG3

AP422

AT100 PHF-27 / TG3

422

AP422/ 988Sites

pathologiques

R1

Sites normaux

Tau 1

Sites de phosphorylation sur TauSites de phosphorylation sur Tau


Phosphorylation anormale

Hyper phosphorylation +

DNF

AT270 (Ser181)

pS202-205 (Ser202-205) pT231

(Thr231)

pS396-404 (Ser396-404)

PP

P

P

P

P

P

P

Domaines de liaison

(4R)AT100 (Thr212 Ser214) TG3

(Thr231)

AP422 (Ser422)

N-ter

C-ter

AT8

AD2

Tau 4RTau 4R

+


Microtubules: les rails du transport intra-neuronal

Tau proteins

PS1, BACE

APP

Vésicule cargo

microtubule

APP

Kinésine-2 (ch légère)

Kinésine-1 (ch lourde)

+

Le rôle des Le rôle des protéinesTauprotéinesTau


MA familiale (0.3%)

MA “Sporadique ”99,7%

APP*

PS1*, PS2

Marqueurs génétiques

Marqueurs biochimiques

Stratégie d’analyse de la Stratégie d’analyse de la pathologie tau:pathologie tau:


Analyse spatiotemporaleAnalyse spatiotemporalede la pathologie taude la pathologie tau


Age

>75 ans

Démence

type

Alzheimer

60

60

60

Temporal ctx

polymodal association ctx

Occipital

Le chemin est

- progressif

- séquentiel

- invariable

- hiérarchique

Delacourte, A. et al. (1999). “The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease.” Neurology 52: 1158-1165.

Le chemin de la pathologie tau au cours du vieillissement et de

la maladie d’Alzheimer.

MCI


Stage 0: pas de détection de PHF-TauStage 1: cortex transentorhinalStage 1: cortex transentorhinalStage 2: cortex entorhinalStage 2: cortex entorhinal

Stage 3: hippocampeStage 3: hippocampe

Stage 4: pôle temporalStage 4: pôle temporal

Stage 5: cortex temporal inférieur Stage 5: cortex temporal inférieur

Stage 6: cortex temporal moyenStage 6: cortex temporal moyen

Stage 7: cortex polymodal associatifStage 7: cortex polymodal associatif

Stage 8: cortex unimodalStage 8: cortex unimodal

Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitifsensitif

Stage 10: cortex primaire moteur et sensitifStage 10: cortex primaire moteur et sensitif

S0

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7

S8

S9

S10

Progression de tau

La pathologie Tau connaît l’anatomie

10 régions affectées séquentiellement = 10 stades

PHF-Tau in: Hippocampal reg. Temporal ctx Cing. Par. Frontal ctx Occ. ctx NFT Amyloid Clinical Neuropath.

S Cases A35 Ent CA1 A38 A20 A21 A22 A23 A39 A10 A44 A4 A18 A17 Hip Fr. Hip. Ctx Aß ctx ; duratn diagnosis other

S0 Cu.43 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

2 Ds.51 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

3 Ds.59 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control. Nigra cell loss

4 Do.61 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

5 Le.64 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

6 Dl.65 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

7 Ts.65 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

8 Dl.72 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 0 Control

S1 Pt.83 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0.5 0.75 0 * 0 Control

2 Bz.71 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 <1 0 0 0 28 0 Control

3 Ru.78 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 30 0 Control

S2 Mu.88 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 <1 0 0 0 0 * 0.5 Memory imp.

2 Mg.95 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0,5 1 0 Control

3 Co.72 0.6 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 Control

4 Bn.89 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0.5 2 1 30 0 Control

S3 As.85 0.1 0.75 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0,5 1 23 * 0 Control

2 Ce.91 0.2 0.8 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 6 0 15 3 Poss Vasc Dem vascular

3 Fv.77 0.3 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0.1 0.2 0 30 0 Control Nigra cell loss

4 Gr.80 trace 0.4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . <1 0 0 0 1 3 Poss Vasc Dem vascular

5 Pn.73 1 0.1 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 1 13 1 Poss Vasc Dem vascular

6 Ca.76 1.5 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0 3 0 1 2 15 3 Poss Vasc Dem vascular

7 Bu.88 0.5 0.8 0 0 0 0 0 0 2 0 2 0 20 * 0 Control

8 Vr.84 1.2 1.2 1.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 5 28 0 Control

9 Lb.75 1.25 2.25 0 0 0 0 0 12 0 0 0 0 20 1 Poss Vasc Dem vascular

10 Bi.84 2 0.5 0 0 0 0 0 0 12 0 0 0 12 21 0.5 Memory imp.

11 Vn.86 1.4 1.9 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 10 23 0.5 Memory imp.

12 Dr.95 1.25 2.5 0 0 0 0 0 0 3 0 0 rare 0 * 0 Control

13 Bu.90 1.4 2.7 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0.5 0 * 1 Poss Vasc Dem vascular

14 Si.92 3.5 3 0 0 0 0 0 0 25 0 1 3 24 27 0 Control

15 Th.91 5.3 2.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 * 0 Control

16 Gu.83 7.5 6 0 0 0 0 0 0 29 0 0 rare 0 27 0 Control

S4 Lc.92 0.5 0.3 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 7 0.5 Memory imp.

2 Dl.98b 1.1 0.1 0.6 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0.5 1.5 2 * 0 Control

3 Ti.77 0.25 1 0.9 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 1 4 0 0.5 Memory imp.

4 Pl.90 1.4 0.3 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 3 rare 0 0 0 0.5 Memory imp.

5 Le.91 0.3 1.25 0.8 0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * 0 Control

6 Bl.93 0.4 0.3 0.4 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 26 Control

7 Hn.95 1.6 0.7 0.6 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 Control

8 Lc.90 1.8 1 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 rare 7 * 0.5 Memory imp.

9 Cu.81 3.7 1.8 0.1 0,01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 0 1 1 11 * 0 Control. Nigra cell loss

10 Le.69 4 3.7 2.5 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 30 0 Control

S5 Ml.88 0.2 3 1 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 * 1 Memory imp.

2 Dl.98 1.5 0.5 0.8 0.2 0 0 0 5 0 4 6 13 0 Control

3 Fn.82 0.1 0.5 0.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0.5 0 28 0 Control

4 Rn.90 1 1.5 1.25 0.1 0,2 0 0 0 0 0 0 0 0 11 0 0 3 29 23 0.5 Memory imp.

5 Bo.92 3.3 1.5 0.4 0.25 0,6 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0.25 0.5 0 1 Poss Vasc Dem vascular

7 Br.76 2 1.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 St I A 15;3;5 Probable AD Binswanger

8 Fu.83 0.5 3.5 1 1.5 1.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 16 0 10 6 24 30 0 Control

9 Rs.93 0.5 5 2.75 0.25 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 20 0.5 Memory imp.

10 Ti.85 5 9 2.5 0 0 0 0 0 6 0 5 4 9 27 0.5 Memory imp.

11 Sr.93 10 10 2.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 19 rare 3 5 23 15 1 Poss Vasc Dem vascular

12 Tr.88 7.5 11 4 3 0 0 0 0 0 25 rare 2 4 26 17 0.5 Memory imp.

S6 Py.93 0.7 0.6 0.6 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 8 rare 1 2 27 0.5 Memory imp.

2 Lm.92 0.1 1.9 1.3 0.1 trace 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 2 4 0 * 0.5 Memory imp.

3 Tr.84 1.5 1 0.7 0.2 0.45 0.6 0 0 0 0 0 0 0 11 <1 0.25 1 54 3 Poss Vasc Dem

4 Am.86 0.9 0.8 1 1.1 0.8 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 Control. Nigra cell loss

5 Ts.78 0.1 3.3 4.1 0.1 trace 0.1 0 0 0 0 0 0 0 9 0 3 6 18 9 1 Poss Vasc Dem vascular

6 Bu.90 2 2 2 1.5 1 0.3 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 ;;5 2 Dementia

7 Mi.88 3.25 2.5 2.75 0.25 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0.25 0 28 0 Control

8 Ge.85 2 2.5 1.75 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 4 2 23 * 0.5 Memory imp.

9 Ti.86 9 3 2 1.5 0.5 trace 0 0 0 0 4 rare 3 8 24 20 0.5 Memory imp.

10 Ce.92 10 5 2 3.25 2.25 0.15 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 0 1 0 22 0.5 Memory imp.

11 Fs.71 10 10 1.25 1 1 1.8 0 0 0 0 0 0 0 7 1.5 4.5 7.25 24 30 0 Control

S7 De.84 0.9 5 2.5 1.5 0.7 0.2 0 0.2 0 0.1 0 0 0 0 0 1 31 30 0 Control

2 Oi.91 0.5 8 7.4 4 3 1 trace trace trace trace 0 0 0 3 <1 2 5 26 1 Poss Vasc Dem + vascular

3 Nn.88 1.45 1.45 3.2 1.4 1.5 trace 0.3 0 0 0 0 0 0 0 7 <1 6 6 14 24 0.5 Memory imp.

4 Bu.84 1.5 0.9 0.6 2 3.2 1.8 1.3 0.3 trace 0 0 0 14 1 2 3 10 3 Possible AD + vascular

5 Ja.92 2.4 1.8 2.2 1.9 1.9 1.2 1 0.1 0.1 0 0 0 0 12 0 2.5 2.5 20 1 Mixed dementia + vascular

6 Fi.92 2.5 3 2.5 1 0.5 0.2 0.2 trace trace trace 0 0 0 12 <1 1 3 32 ;;1 3 Poss Vasc Dem + vascular

7 So.84 5.2 2.4 1.3 3.5 5 0.3 0.2 0.5 0.1 0.1 0 0 0 17 1 6 10 28 20 0.5 Probable AD

8 Ms.97 10 10 2 1.3 1.3 2 0 0 5 0.1 0 0 0 0 20 1 8 7 67 6;0.5;5 3 Probable AD

9 Dr.88 5 5 5 0 0.5 0 0 0 13 5 1 2 9 0;0.4;1 3 Mixed dementia + vascular

10 Au.89 8.25 7.25 1 1.5 4 0 0 14 5 7 15 98 2;0.2;0.4 3 Probable AD

11 Gi.90 16 9.75 2 0.1 0.1 0 30 <1 4 11 60 14;1;1 1 Probable AD

12 Ai.87 7.3 3 8.1 9.2 7.6 4.2 5.4 6.1 1.6 0 0 0 0 20 3 6 9 41 3 Poss Vasc Dem + vascular

13 Hl.86 7 5 5 4 10 2 4 0 0 0 43 3 Probable AD

14 Ht.101 17 9.5 8 9 9.5 3 3.5 2 4.25 4.25 0 0 0 0 20 2 0 7 34 3 Mixed dementia + vascular

15 Ac.106 12 6.5 8.75 9.5 7.5 2.2 0.3 0.1 0.25 0 0 0 0 0 19 2 3 6 53 20;0;3 2 Probable AD

S8 Tf.77 5 2.4 0.8 1 1 1.2 0.75 0 0 5 6 88 ;;8 3 Probable AD

2 Mc.87 6 3 6.75 1.75 5.5 0.5 0 0 0 37 20 5 6 88 1;4;4 3 Probable AD

3 Vr.91 15 13 11 2 2 3.1 0.25 1.25 1.25 0.75 0 0 0 20 4 0 5 15 21;0;1 1 Possible AD

4 Vr.89 2 3.3 2.6 0.9 2.4 0.1 0 0.1 0.8 1.2 0.6 0 0 0 11 6 1 0 0 11 2 Poss Vasc Dem + vascular

5 Mi.91 9 2 9 9 9 1 11 6 12 9 0 0 0 St. VI B 9;3;5 3 Probable AD

S9a Rm.100 2 1 1.5 2 1.5 0.6 1.3 1.3 0.5 0.2 0.15 0 0 20 6 3 5 8 ;;10 3 Dementia

2 Gs.86 3 4 2 2 1.2 1.8 0.5 0.3 1 0.4 0.6 0 0 20 6 1 2 63 2 Probable AD

3 Nw.84 5.5 8.2 7.2 2.7 2.5 1.6 0 1.25 0.1 1 0 0.75 0 0 17 4 4 5 172 5;3;6 3 Dementia + vascular

4 Lu.91 7.5 2.5 1 5.7 4.5 3.2 4.6 0.7 2.8 0.5 0.2 0.5 0 0 7 4 6 10 39 2 Probable AD

5 My.74 10 7 10 11 9.5 10 8.5 11 0 0 St. VI C 19;4;6 3 Possible AD

6 Tr.83 12 12 10 9 10 7 11.5 8 10 6 3 0 0 20 >20 6 14 112 8;1;5 3 Probable AD

S9b Gy.69 5.5 5 4.5 6.25 6.5 5 0.75 0 0 4 0.1 St. VI 15 0;6;7 3 Probable AD

2 Ci.89 8 8 9 1 1 5 0.1 0.5 0 0.1 0 1.5 0 St. VI 3 Dementia + vascular

3 Ks.82 5 4 6 5 5 5 1.8 5 5 1.4 0 4 2 20 14 2 8 79 5;1;>5 3 Probable AD

4 Ci.65 13 7.8 1.4 7.25 8.5 9.5 13 5 1.5 0 4.7 2 St. VI 75 20;4;6 3 Probable AD

S9c Sn.78 1 1.8 4.5 5 0 3.3 0.2 0 St. V 7 7 7 ;;6 3 Probable AD

2 Ca.84 4 3 4 3 3 3.3 1.3 1.5 0.2 0 St. VI 34 ;;2 3 Possible AD + vascular

3 Jr.69 1.7 8 1.7 4 7 1.5 1.2 2.1 2.5 0 43 7 48 19;2;4 3 Probable AD

4 Pu.81 6.75 8 8 3 3.25 3 1 0.5 0 St. VI 7 ;;11 3 Probable AD

5 Ag.79 8.25 7.75 15 13 3 7 1.75 3.25 1.4 0 St. VI 5 6 106 ;;10 3 Probable AD

6 Mn.86 19 8.75 3.25 9.5 8.75 3.1 2 8 7.5 0.25 0.5 0.5 0 16 5 4 5 18 9;2;3 2 Poss Vasc Dem + vascular

7 Dl.75 7 10 10 10 7 8 5 7 6 5 5 0 St. VI 20 34 75 7;3;5 3 Probable AD

8 Lm.83 26 23 19 7.5 21 7.5 3.5 2 0 20 5 8 13 190 2;7;7 3 Poss Vasc Dem + vascular

9 Ni.76 3.4 4.2 5.7 6.6 6 5.8 8.3 8.2 5.3 0 45 4 31 8;4;6 3 Probable AD

S10 Tm.83 3.7 3.2 1.7 3.5 0.7 1.2 1.5 0.2 0.7 1.7 1.2 St. V B 27 19;5;5 3 Probable AD

2 Pc.64 5 4 5 2.7 2 3.2 St. V C 63 3 Probable AD

3 Lb.80 4.6 2.3 3 3 1.8 St. VI 10 11 156 22;3;7 3 Probable AD

4 Rb.70 5 0.8 10 5 St. V 8 ;;4 2 Probable AD

5 Cn.88 6.5 4 3 6.6 7 7.3 8.2 6.3 6.3 5.6 3.8 0.2 0.1 20 15 4 8 24 3 Dementia + vascular

6 Dq.80 8 10 9 2 1 3 6 1.5 0.5 St. VI B 4;6;12 3 Probable AD

7 Vn.81 7 7.2 6.7 7.2 5.2 2.7 3 2.5 5 5.2 3 St. VI 19 12;4;6 3 Probable AD

8 Tu.90 5 6 7 5 6.5 6 5 4.5 2 0.6 0.8 0.2 0.1 20 2 1 4 28 16 2 Dementia + vascular

9 Dh.78 2 1.5 4 10 3 0.1 1.5 4 2 St. VI 26 ;;10 3 Probable AD

10 Mn.88 11 6 4.5 6.25 5 5 6.7 1 9.2 6.5 1.5 1.4 3.2 4 20 7 8 14 140 23;0;2 1 Probable AD

11 Fu.74 6.5 10 6.7 8.5 11 4.2 7.5 6.7 4.7 3.5 4.7 4 St. VI 6 7 52 5;3;4 2 Probable AD

12 Dn.90 9.25 6.5 8.5 9 10 11 8 2 0.2 0.2 St. VI 2 2 117 ;;10 3 Probable AD

13 Fu.63 9 6.5 9.4 6.2 9.5 8.7 6.5 10 2.5 St. VI 63 ;;13 3 Probable AD

14 Lc.71 6 6 7 2 6 8 15 8.3 8.6 6 33 18 121 0;6;7 3 Probable AD

15 Du.90 10 16 10 15 7 5.7 6.7 6 6 14 8.7 St. VI C 5 ;;8 3 Probable AD

16 Dl.75b 3.5 4 5 2.5 3.5 4 1.5 1.5 1 St. VI V 12;5;8 3 Probable AD

17 Se.69 4,5 4 9 8 11 10 7 6 8 11 1.5 5 9.5 20 >20 1 6 0;7.5;8 3 Probable AD

18 Ao.79 12 8.5 6.5 11 11 5 8.5 10 9.5 12 7.5 13 2 2 20 20 8 18 113 0;9;10 3 Probable AD

19 Gn.67 8 7 11 11 11 4 11 1 3 9 11 12 St. VI C 3;10;11 3 Probable AD+Balint

20 Cu.70 12 12 13 10 15 6.5 4 St. VI C 46 3 Probable AD

21 Wt.80 10 10 8 9 8.5 11 7 10 7 8 2.3 St. VI C 287 ;;6 3 Probable AD

22 Nh.64 7.7 8 9.3 8.5 8 7 11 47 43 C 63 0;6;6 3 Probable AD

23 Dm.83 10 8 10 10 11 13 14 13 13 1 1 St. VI C 8;5;8 3 Probable AD

24 Cu.55 10 12 18 19 14 7 14 16 17 21 3.7 St. VI C 48 3;2;3 3 Probable AD

25 Fa.64 10 11 10 10 15 13 12 12 15 10 9.5 St. VI 8 16 37 8;4;8 3 Probable AD

26 Ml.37 17 15 11 St. VI 35 43 75 ;;6 3 Probable AD

27 To.54 9.8 8 10 12 10 9 9 18 18 9.3 6.7 3 0.7 St. VI C 129 ;;12 3 Probable AD

Stade 0

Frontal

Occipital

Stade 1

cortex trans-entorhinal

cortex trans-entorhinal

Stade 2

cortex entorhinal

Probabement asymptomatique

Cortex entorhinal

Stade 3

Hippocampe

MCI possible

Hippocampe

Stage 4

MCI probable

Cortex temporal antérieur

Cortex temporal antérieur

Stade 5

Cortex temporal inférieur

MCI très probable

Stade 6

Légers troubles cognitifs probables

Cortex temporal moyen

Cortex temporal moyen

Stade 7

Premiers stades de maladie d’Alzheimer

Cortex associatif polymodal

Cortex associatif polymodal

Stade 8

Aire de Broca (BA 44)

Probable MA modérée

Stade 9

Probable MA modérée à sévère

Aires unimodales

Aires unimodales

Stade 10

Stade terminal de MA

Toutes les régions sont affectées


Progression de la pathologie tau des formes “sporadiques”Progression de la pathologie tau des formes “sporadiques”


Les relations entre tau et A

En fonction de la théorie de la cascade amyloïde, on peut s’attendre à ce que les dépôts de peptide Ab qui forment les plaques précèdent de plusieurs années, voire plusieurs décennies, la pathologie tau

Ayant étudié la distribution spatio-temporelle de la pathologie tau chez plus de 150 patients non-déments et déments, et ayant mis au point un dosage de l’Ainsoluble, il nous était possible de vérifier cette hypothèse.

www.lille.inserm.fr/u422PHF-: +Ent Hippocampus Temporal ctx .Cing .Par Frontal ctx .Occ ctx WB Aβ 42 (μg/g) WB Aβ 40 (μg/g)

Cases S,cases Brain area->A35 Ent CA1 AmgNbM A38 A20 A21 A22 A23 A39 A10 A44 A4 A18 A17 Tp Fr Pa Oc Tp Fr Pa Oc

Dc.26 S0, 1Ducamp 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Zu.13 2 zoudé 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Sf.36 3 suffys 0 0 0 0 0 0 0 0 traces 0 0 0 0

Rc.42 4ruchot 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 traces 0 0 0 0

Cu.43 5crunelle 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Bu.44 6 baugnies 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ci.51 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ds.51 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Bu.53 9 bourlet 0

Do.61 10 0 0 0 0 0 0

Le.64 11Lhermitte 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Cr.65 12 carlu 0 0 0 0 0 traces 0 traces 0 0 0 0

Dl.65 13 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ts.65 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Dl.72 15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Pt.83 S1, 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 15 12 33 0 0 0 3

Bz.71 2 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ru.78 3 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 traces 0 0 0 0 0 0

Mg.95 S2, 1Maglot 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 35 37 40 23 0 0 0 0

Co.72 2Crosnier 0.6 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Bn.89 3Benard 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ds.59 S3, 1 trace trace trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 16 0 0

Ge.66 2guelton 0,1 traces 0 0 0 0 rien rien 0 0 0 0

Dv.77 3Devinck 0.1 0 0 0 0 0 0 78 58 0 0 0 0 0 0

As.85 4 0.1 0.75 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 7 10 5 0 0 0 0

Hr.60 5 0,5 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 26 0 0 0 0 0

Cr.78 6Carré 0,5 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ce.91 7 0.2 0.8 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 53 145 0 0

Fv.77 8 0.3 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Gr.80 9 trace 0.4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 6 0

Pn.73 10 1 0.1 0 0 0 0 0 0 4

Ca.76 11 1.5 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0

Bu.88 12 0.5 0.8 0 0 0 0 0 0 0 0

Vr.84 13 1.2 1.2 1.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 27 0

Lb.75 14 1.25 2.25 2 1.25 0 0 0 0 0 0

Bi.84 15 2 0.5 0 0 0 0 0 0 0

Ry.72 16 4,75 1,85 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3++ 0

Vn.86 17Vanderschul 1.4 1.9 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 48

Dr.95 18 1.25 2.5 0 0 0 0 0 0 40

Bu.90 19 1.4 2.7 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 2 0 0

Si.92 20 3.5 3 0 0 0 0 0 0 96

Th.91 21 5.3 2.1 3 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Gu.83 22 7.5 6 0 0 0 0 0 0 0

Lc.92 S4, 1 0.5 0.3 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 23 7 0 0 0 0

Mu.88 2Maurette 0,2 0,2 0,1 0,05 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Sn.81 3 santoni traces 0 320 420 130 470 150 170 40 450

Dl.98b 4 1.1 0.1 0.6 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 190 0

Ti.77 5 0.25 1 0.9 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Pl.90 6 1.4 0.3 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0

Le.91 7 0.3 1.25 0.8 0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Bl.93 8bellat 0.4 0.3 0.4 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Hn.95 9Hanse 1.6 0.7 0.6 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Lc.90 10 1.8 1 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28

Cu.81 11ceulemenas 3.7 1.8 0.1 0,01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 53 24 145 0 0 0

Le.69 12 4 3.7 1 0.9 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ml.88 S5, 1 0.2 3 1 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 0 0 0 0

Dl.98 2 1.5 0.5 0.8 0.2 0 0 0 92 0

Lc.76 3 0,2 0,5 0,1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ae.82 4 2 1 0,2 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 450 420 500 470 0 0 0 0

Fn.82 3 0.1 0.5 0.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Rn.90 4 1 1.5 1.25 0.1 0,2 0 0 0 0 0 0 0 0 155 2

Bo.92 5 3.3 1.5 0.4 0.25 0,6 0 0 0 0 0 0 0 13 78 0 0

Dv.96 6 1.5 1.75 1.75 1.5 1.25 0 0 0 0 0 0 0 0

Br.76 7 2 1.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Fu.83 8 0.5 3.5 1 1.5 1.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 36 31 0

Rs.93 9 0.5 5 2.75 0.25 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ti.85 10 5 9 2.5 0 0 0 0 0 51 20 0 16 0 0

Sr.93 11 10 10 2.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 92

Tr.88 12 7.5 11 4 3 0 0 0 0 0 104

Py.93 S6, 1 0.7 0.6 0.6 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 213 66 112 7 0 4 0 11

Lm.92 2 0.1 1.9 1.3 0.1 trace 1 0 0 0 0 0 0 0 0 39 61 0 5

Tr.84 3 1.5 1 0.7 0.2 0.45 0.6 0 0 0 0 0 0 0 216

Am.86 4 0.9 0.8 1 1.1 0.8 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 204 127 263 189

Ts.78 5 0.1 3.3 4.1 0.1 trace 0.1 0 0 0 0 0 0 0 72

Bu.90 6 2 2 2 1.5 1 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Mi.88 7 3.25 2.5 2.75 0.25 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ge.85 8 2 2.5 1.75 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 81 166 300 263 0 0 0 0

Ti.86 9 9 3 2 1.5 0.5 trace 0 0 0 0 85 55 73 46 63 17 52 32

Ce.92 10 10 5 2 3.25 2.25 0.15 0 0 0 0 0 0 0 0 36 8 0 0 14 2 0 0

Fs.71 11 10 10 1.25 1 1 1.8 0 0 0 0 0 0 0 153 0

De.89 S7, 1 0.9 5 2.5 1.5 0.7 0.2 0 trace 0 0.1 0 0 0 0 124

Oi.91 2 0.5 8 7.4 4 3 1 trace trace trace trace 0 0 0 104

Bo.77 3 3 1 0,5 0 0,5 22 14 1 22 0 0 0 0

Pa.82 4 3 0,1 0,1 0 0 0 0 77 54 41 40 0 0 0 0

Vn.64 5 1 0,5 12 206 132 296 272 0 0 0 0

Nn.88 6 1.45 1.45 3.2 1.4 1.5 trace 0.3 0 0 0 0 0 0 0 15 0 0 0 0 0 0 0

Bu.84 7 1.5 0.9 0.6 2 3.2 1.8 1.3 0.3 trace 0 0 0 443 404 0 0

Ja.92 8 2.4 1.8 2.2 1.9 1.9 1.2 1 0.1 0.1 0 0 0 0 200 260 0 0

Fi.92 9 2.5 3 2.5 1 0.5 0.2 0.2 trace trace trace 0 0 0 128

So.84 10 5.2 2.4 1.3 3.5 5 0.3 0.2 0.5 0.1 0.1 0 0 0 56 18 8 17 0 0 0 0

Ms.97 11 10 10 2 1.3 1.3 2 0 0 5 0.1 0 0 0 0 134

Dr.88 12 5 5 5 0 0.5 0 0 0 36

Au.89 13 8.25 7.25 1 1.5 4 0 0 200

Gi.90 14 16 9.75 2 0.1 0.1 0 240

Ai.87 15 7.3 3 8.1 9.2 7.6 4.2 5.4 6.1 1.6 0 0 0 0 172 237 132 50 0 0 0 0

Hl.86 16 7 5 5 4 10 2 4 0 0 0 152

Ht.101 17 17 9.5 8 9 9.5 3 3.5 2 4.25 4.25 0 0 0 0 102

Ac.106 18 12 6.5 8.75 9.5 7.5 2.2 0.3 0.1 0.25 0 0 0 0 0 162

Tf.77 S8, 1 5 2.4 0.8 1 1 1.2 0.75 0 0 87 2 80 14 5 0 2 1

Su.82 2 2 1 1 500 480 490 540 420 440 50 320

As.69 3 10 2 2 0 147 100 120 20

Mc.87 4 6 3 6.75 1.75 5.5 0.5 0 0 0 166

Vr.91 5 15 13 11 2 2 3.1 0.25 1.25 1.25 0.75 0 0 0 6 3 22 29 0 0 0 0

Vr.89 6 2 3.3 2.6 0.9 2.4 0.1 0 0.1 0.8 1.2 0.6 0 0 0 88 114 2 2

Dm.68 7 9 0 301 340 350 460

Mi.91 8 9 2 9 9 9 1 11 6 12 9 0 0 0 93 200 76 31 132 173 145 150

Rm.100 S9a, 1

2 1 1.5 2 1.5 0.6 1.3 1.3 0.5 0.2 0.15 0 0 32

Gs.86 2Gascard 3 4 2 2 1.2 1.8 0.5 0.3 1 0.4 0.6 0 0 190 162 106 532 59 292 273 645

Nw.84 3 5.5 8.2 7.2 2.7 2.5 1.6 0 1.25 0.1 1 0 0.75 0 0 472

Lu.91 4 7.5 2.5 1 5.7 4.5 3.2 4.6 0.7 2.8 0.5 0.2 0.5 0 0 150 89 0 0

My.74 5 10 7 10 11 9.5 10 8.5 11 0 0 382 123 63 230 318 114 134 216

Tr.83 6 12 12 10 9 10 7 11.5 8 10 6 3 0 0 412

Gy.69 S9b, 1

5.5 5 4.5 6.25 6.5 5 0.75 0 0 4 0.1 60

Ci.89 2 8 8 9 1 1 5 0.1 0.5 0 0.1 0 1.5 0 226 299 5 0

Ks.82 3 5 4 6 5 5 5 1.8 5 5 1.4 0 4 2 130 25 4 408 20 0 0 16

Ci.65 4 13 7.8 1.4 7.25 8.5 9.5 13 5 1.5 0 4.7 2 570 354 642 602 9 0 0 0

Sn.78 S9c, 1

1 1.8 4.5 5 0 3.3 0.2 0 271 190 0 0

Ca.84 2 4 3 4 3 3 3.3 1.3 1.5 0.2 0 102

Jr.69 3 1.7 8 1.7 4 7 1.5 1.2 2.1 2.5 0 152

Pu.81 4 6.75 8 8 3 3.25 3 1 0.5 0 28

Ag.79 5 8.25 7.75 15 13 3 7 1.75 3.25 1.4 0 494 271 0 0

Mn.86 6 19 8.75 3.25 9.5 8.75 3.1 2 8 7.5 0.25 0.5 0.5 0 340 114 0 38

Dl.75 7 7 10 10 10 7 8 5 7 6 5 5 0 275

Lm.83 8 26 23 19 7.5 21 7.5 3.5 2 0 490

Ni.76 9 3.4 4.2 5.7 6.6 6 5.8 8.3 8.2 5.3 0 124

Tm.83 S10,1

3.7 3.2 4.7 1.7 3.5 0.7 1.2 1.5 0.2 0.7 1.7 1.2 166 2

Fa.85 S10_2

10 15 4 0,05 10 3 332 368 550 582 10 300 341 162

Pc.64 3 5 4 5 2.7 2 3.2 252

Lb.80 4 4.6 2.3 3 3 1.8 456

Rb.70 5 5 0.8 10 5 64 440 0 0

Cn.88 6 6.5 4 3 6.6 7 7.3 8.2 6.3 6.3 5.6 3.8 0.2 0.1 106

Dq.80 7 8 10 9 2 1 3 6 1.5 0.5 435 387 0 0

Vn.81 S10_8 7,75 7,75 6 6,5 4,5 2 4 2,5 5 5 3 129 0

Tu.90 9 5 6 7 5 6.5 6 5 4.5 2 0.6 0.8 0.2 0.1 112

Dh.78 10 2 1.5 4 10 3 0.1 1.5 4 2 104

Mn.88 11 11 6 4.5 6.25 5 5 6.7 1 9.2 6.5 1.5 1.4 3.2 4 366 224 168 466 5 0 0 10

Fu.74 12 6.5 10 6.7 8.5 11 4.2 7.5 6.7 4.7 3.5 4.7 4 130 0

Dn.90 13Denimal 9.25 6.5 8.5 9 10 11 8 2 0.2 0.2 391 294

Rg.61 14 9,3 11,3 8,2 1,5 239 133 196 164 0 0 0 0

Fu.63 15 9 6.5 9.4 6.2 9.5 8.7 6.5 10 2.5 435 165 290 413 12 4 6 7

Lc.71 16 6 6 7 2 6 8 15 8.3 8.6 6 321

Du.90 17 10 16 10 15 7 5.7 6.7 6 6 14 8.7 286 225 20 5 2

Dl.75b 18 3.5 4 5 2.5 3.5 4 1.5 1.5 1 44 509 0 2

Mt.72 19 10 10 10 10 500 342 324 16 0 0

Se.69 20 4,5 4 9 8 11 10 7 6 8 11 1.5 5 9.5 976 1235 34 40

Ao.79 21 12 8.5 6.5 11 11 5 8.5 10 9.5 12 7.5 13 2 2 367 268 0 0

Gn.67 22 8 7 11 11 11 4 11 1 3 9 11 12 329 173 0 0

Cu.70 23 12 12 13 10 15 6.5 4 690 52 220 320 108 8 21 55

Wt.80 24 10 10 8 9 8.5 11 7 10 7 8 2.3 687

Nh.64 25 7.7 11 8 9.3 8.5 8 7 11 132

Pr.71 parent g 10 10 10 10 10 518 635 635 680 2 5 20 5

Dl.80 delvoo Max

Ct.66 26 8 9 10 10 10 10 10 10 10 12 10 10 10 160 250 235 215 1 2 0

Nv.78 27 9 9 9 11 11 11 11 10 10 10 10 10 10 10 360 300 20 0

Pn.70 28 8 10 10 10 9 10 836 588 1260 1250 56 99 108 625

Cl.76 29 8,5 9 10 10 10 10 10 9 9 8 650 225

Dn.57 30 10 10 10 10 10 2 513 24

To.77 31 12 10 5 350 375 25 65

Dm.83 32 10 8 10 10 11 13 14 13 13 1 1 270 191 276 263 0 0 0 0

Gi.65 33 15 14 446 400 680 453 0 0 2 7

Cu.55 34 10 12 18 19 14 7 14 16 17 21 3.7 182

Fa.64 35 10 11 10 10 15 13 12 12 15 10 9.5 160 466 742 50 135 688

Ml.37 36 17 15 11

To.54 37 9.8 8 10 12 10 9 9 18 18 9.3 6.7 3 0.7 1044 1774 1034 1000 24 102 71 29

« La bible » de tous les Alzheimérologues: le cerveau

humain

Conclusion:

Tau

A x-42

Hip Tp Fr Pa Oc

TpFPaOc

A x-40

Lien évident tau <--> A


Plaque sénile (ou plaque neuritique)Plaque sénile (ou plaque neuritique)

Neurite dystrophique tau+

(marqué par AD2)

Fibrilles de substance amyloïde


S0S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10

années

Chemin de la pathologie tau

Seuil clinique de démence

Entorhinal cortex

Hippocampus

Polymodal association ctx

Unimodal areas

APP*

Temporal pole

Inf temporal cortexAPP*

Primary cortexAPP*

Stades de pathologie tau

Mid temporal cortex

APP*

45 55 65 75 85

Tau et APP: Tau et APP: une mauvaise rencontreune mauvaise rencontre

Formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer


25

Primary ctx

APP*

S0S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10

Années

Chemin de la pathologie tau Transentorhinal

APP*

Stades de pathologie tau 40

50

Entorhinal

Hippocampus

Temporal pole

Temporal inf

Temporal mid

Association ctx

Unimodal ctxAPP*

Formes familiales jeunes de la maladie d’Alzheimer

Documents

La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer