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La résécabilité en 2ème ligne et plus existe:je l’ai rencontré…

Maximiliano Gelli (Villejuif)Symposium SANOFI GENZYME France

Grand Round Dig 201906 Mars 2020

Lien d’intérêts

AmgenMerck-SeronoSanofi

« Sanofi ne recommande en aucun cas l’usage des produits en dehors de leurs indications approuvées. Merci de consulter le résumé des caractéristiques du produit avant de le prescrire. Les informations ci-après sont fournies pour un usage médical et scientifique uniquement, et sont destinées exclusivement aux participants de cette manifestation scientifique. »

Rôle de la résection R0/R1 CCRm

REVUE DES DONNÉES PUBLIÉES APRÈS 1980

30%

7%

32%

Patients R0(16 études)

0%Patients non

réséqués(6 études)

R0/R1 pas clair(19 études)

Résection non radicale

(11 études)Ecart 0-30%

Ecart 0-6%

Ecart 15-67%

Ecart 9-63%

Simmonds PC, et al. Br J Cancer. 2006

50%

SG à 5 ans

25% 50% 75%

> 30%

50%

Chirurgie en 2ème ligne et plus !

Parameter* 1st line 2nd line Later lines

Response rate 38–64%1,2 10–35%5,6 1–13%8,9

Progression-free survival 8–11 months3,4 4–7 months5,7 2–3 months8,10

*Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KRAS wt exon 2 for EGFR inhibitor trials)

2nd line 3rd line1st lineDiagnosis

ChT de 1ère ligne optimale

1. Maughan TS, Lancet 2011 2. Saltz, J Clin Oncol 2008 3. Bokemeyer C, Ann Oncol 2011 4. Hurwitz, New Engl J Med 2004 5. Langer C, ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, J Clin OncoI 2010 7. Giantonio, J Clin Oncol 2007 8. Grothey, Lancet 2013 9. Karapetis, N Engl J Med 2008 10. Amado, J Clin Oncol 2008

Dogmes stratégie « onco-chirurgicale »

Kishi, Ann Surg Oncol 2010, Cauchy, Ann Surg 2012

26,0%

4,0%

42,0%

11,0%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

SOS PHLF

1-8 cycles

≥ 9 cycles

20,0%

2,5%0,0%

55,3%

14,9%19,1%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Grade III-IVcomplications

PHLF Mortality

1-12 cycles

≥ 12 cycles

Dogmes stratégie « onco-chirurgicale »

Durée ChT préopératoire limitée

Study N(K-ras)

Experimentalarm

Control arm

Primaryend point

ORR OS SurgeryExper Control P value Exper Control HR Exp Con

VELOUR 1226(wt/mut)

FOLFIRI + Afli FOLFIRI OS 19,80% 11,10% < .0001 16,8 15,3 0.85 2% 1.6%

EPIC 1298(wt)

Irinotecan+ Cetux Irino alone OS 16,40% 4,20% < .0001 10,7 10 NS - -

20050181 1186(wt)

FOLFIRI+ Pani FOLFIRI OS/PFS 35% (wt)

13%(mut) 10% (wt)

14% (mut)0.001 (wt) 14,5 (wt) 12,5 (wt) NS - -

RAISE 1072(wt/mut)

FOLFIRI+ Ramu FOLFIRI OS 13% 12% NS 13,3 11,3 0.84 - -

E3200 829(wt/mut)

FOLFOX + Bev FOLFOX OS 22,70% 8,60% < .0001 12,9 10,8 0.75 - -

ML18147 820(wt/mut)

Chemo+ Bev Chemo alone OS 6% 4% NS 11,2 9,8 0.81 3 2

AXEPT 650(wt/mut)

mXELIRI± Bev

FOLFIRI ± Bev OS 24% 19% p .095 - -

FIRIS 426(wt/mut) IRIS FOLFIRI PFS 16,70% 18% NS 18,2 19,5 NS - -

BEBYP 185(wt/mut)

FOLFOX/IRI + Bev FOLFOX/FOLFIRI PFS 21% 17% NS 15,5 14,1 0.77 - -

EAGLE 387(wt/mut)

FOLFIRI + Bev 10

FOLFIRI + Bev PFS 11% 11% NS 16,3 17 NS - -

PICCOLO 460(wt)

Irinotecan+ Pani Irino alone OS 34% 12% < .0001 10,9 10,4 NS - -

Etudes de phase 3 CCRm L2 > 2000

Résécabilité MHCCR ≥ L2Mot clés:

« resection » ou « surgery »

Van Cutsem, ESMO Guidelines 2016 Jones, Eur J Cancer 2014

VELOUR

20050181AXEPTRAISEFIRISBEBYPML18147

EAGLE E3200EPICPICCOLO

Résécabilité MHCCR L1 vs ≥ L2

20%10%0%

EORTC 4098329%

Chimio d'induction/Intensification

30%

L2 ou plus35%

Aucune 6%

Activité Gustave Roussy MHCCR après 2010 (n=546)

EORTC 40983 Chimio d'induction/Intensification L2 ou plus Aucune

Résécabilité MHCCR ≥ L2

√

#1 Evolution point de vue du chirurgien

//2000 2020

Foie atteint Futur foie restant

1990

Résécabilité en 2020…

#2 « Personalized » liver surgery

Foie atteint Futur foie restant

//2000 20201990


Progrès dans la prise en charge des MHCCR

Parenchymal sparing surgery (PSH)

56 ans, origine Nouvelle Calédonie, BMI 33CCR gauche PD à la fin de la chimiothérapie adjuvante FOLFOX (12 cures)

IRM baseline (01/2018): 9 MH bilobaires potentiellement résecables

FOLFIRI Aflibercept (12 cures)

IRM (10/2018): 5 MH visibles dont 1 au niveau de la VSH droite + 4 missing

Clairance ICG 15 min: 14% CI à hépatectomie majeure




//1980 2010 2019

Parechymal sparing surgeryTwo-staged Hx and Extreme liver surgery

Aggressivité

Résecabilité

Standard Hx

Mise, Ann Surg 2017



PSH vs Non-PSH (MD Anderson)

Pas de différence survie• Survie globale similaire (5ys OS 70%)• Survie sans récidive similaire (5ys DFS 50%)• Survie sans récidive hépatique (5ys Liver DFS 65%)

Liver-only Recurrence

PSH ↗ ↗ « salvageability » PSH 68% vs Non PSH 24% p < 0.01

PSH ↗ ↗ survie après récidive hépatique

De Toro, WCGC 2019 (Session poster)

Résécabilité ≥ L2: Faisabilité

Registre observationnel rétrospectif39 patients résection des métastases L2 après Folfiri + Aflibercept

Objectif: efficacité et tolérance en terme de morbidité et mortalité chirurgicale

Suivi médian = 25,3 mois (2,2 à 74,5 mois )

Update of metastatic colorectal cancer metastases resection after FOLFIRI-aflibercept in oxaliplatin-refractory patients

% PtsRéponse

Réponse complèteRéponse partielle Stabilisation

5,156,438,5

Types chirurgieFoiePoumonPéritoineMulti site

46,2 23,115,410,3

Résultats chirurgicauxR0 R1 R2

73,718,47,9

37,8% des patients ont également reçu l'aflibercept après l'opération et une proportion mineure (5,3%) a nécessité une réintervention chirurgicale

Résécabilité ≥ L2: Faisabilité

Toxicité• Complications postopératoires 20,5%

abcès abdominal (25%)

Déhiscence anastomotique (10%)

fistule biliaire (12,5%)

maladies infectieuses (50%)

• Mortalité 90 jours 0%

Résultats oncologiques• La survie globale médiane après l'opération 35,2 mois (26,6-43,8)

• Survie médiane sans progression = 10 mois (5,5-14,4)

Update of metastatic colorectal cancer metastases resection after FOLFIRI-aflibercept in oxaliplatin-refractory patients

De Toro, WCGC 2019 (Session poster)

Adam, Eur J Cancer 2017

Résécabilité en L2 ou plus: impact oncologique?

Toutes modifications L1 ( + thérapie ciblée) pour « Second-line »:

1st line(n=5624)

2nd line(n=791)

P-value

Complete response 5.4 5.0

<0.001Partial response 69.0 61.5

Stable disease 19.3 25.1

Progression 6.2 8.4

ORR 74% 66% Not tested

Registre LiverMetsurveyPériode: janvier 2005-juin 2013

Cohorte prospective : • Groupe 1 : 5624 patients réséqués en L1• Groupe 2 : 791 patients réséqués en L2

Suivi : 30,1 mois

• Progression• Toxicité


Post-operative outcomes1st line

(n=5624)2nd line(n=791)

P-value

R0-R1 liver resection, % 88.1 82.8 <0.001

Two-stage hepatectomy, % 11.2 14.5 0.008

90-d postoperative mortality, % 2.7 2.4 NS

Postoperative complications, % 29.9 33.5 0.044

Registre LiverMetsurvey

Groupe 1 Groupe 2 P value

Médiane SG 58,9 mois(IC 95%, 52,0-63,2 mois)

58,6 mois(IC 95%, 56,0-60,9 mois)

0,32SG à 3 ans 71%(IC 95%, 70%-73%)

76%(IC 95%, 72%-79%)

SG à 5 ans 49%(IC 95%, 47%-51%)

49%(IC 95%, 43%-54%)

Overall survival

La chirurgie doit être reconsidérée en L2



Post-operative outcomes1st line

(n=5624)2nd line(n=791)

P-value

R0-R1 liver resection, % 88.1 82.8 <0.001

Two-stage hepatectomy, % 11.2 14.5 0.008

90-d postoperative mortality, % 2.7 2.4 NS

Postoperative complications, % 29.9 33.5 0.044

Registre LiverMetsurvey

Groupe 1 Groupe 2 P value

Médiane SG 58,9 mois(IC 95%, 52,0-63,2 mois)

58,6 mois(IC 95%, 56,0-60,9 mois)

0,32SG à 3 ans 71%(IC 95%, 70%-73%)

76%(IC 95%, 72%-79%)

SG à 5 ans 49%(IC 95%, 47%-51%)

49%(IC 95%, 43%-54%)

Overall survival (reasons of 2nd line)


Brouquet, Cancer 2011

• Progression (50%)• Réponse non suffisante (40%)• Toxicité (6%)

Second-line: 5% (60/1099) au moins 2 lignes de ChT

Chemotherapy free-survival median 9.2 months

MD AndersonPériode: 1998 - 200960 pts CRLM réséqués ≥ L2Suivi : 32 mois SG SSR

3 ans 41% 11%

5 ans 22% 11%

Chemotherapy free-survival


Résécabilité en ≥ L2: Intensification par voie IA?

Auteurs Type N ≥ L2 Protocole ORR R0/R1 DFS R0/R1

OS R0/R1 PFS OS

Boige, 2008 Retro 44100%

OX/ IRI 99%

Ox IA +LV5FU IV 62% 18% 7 mo 16 mo

Goeré, 2010 Retro 87 78%OXIRI 64%

Ox IA +LV5FU IV 55% L1 53%

L2 19% 10% (2-yr) 41 mo56% at 5-year

Pak, 2018 Phase II 64 67% FUDR IA + Bev+ « best » SYS IV

L1 83%L2 67% 55% 84% rec 63% at 5-year L1 19.7 mo

L2 10 moL1 76.6 moL2 29.7 mo

Levi, 2016 Phase II 64 56% Triple HAI + Cetux

L1 36%L2-L3 44%

L1 46%L2 17% 15.7 mo 35.2 mo L1 10 mo

L2-L3 8.5 moL1 32 mo

L2-L3 15.7 mo

Séries récentes de MHCCR initialement non résecables traitées par IA en L1 ou plus

Intensification L1 : PRODIGE 53 SULTAN(improving SUrgery of Liver metastases: a Trial of the Arterial chemotherapy Network)Phase II randomisée comparant une intensification par CIAH à la poursuite d’une CT systémique seule chez les patients avec MHCR exclusives non résécables à l’issue d’une CT systémique d’induction

Bras expérimental : intensification par HAI

Oxali IAH + FOLFIRI IV + thérapie ciblée IV (en fonction de RAS et de la réponse et de la tolérance à la L1)

Bras contrôlePoursuite de la CT IV définie en fonction de la réponse et de la tolérance à la L1

RL1 : bi- ou tri-CT + thérapie ciblée

MH toujoursnon résécables

Objectif principal : taux de résection secondaire des MHCR

PI : V Boige

Résécabilité ≥ L2: Intensification par voie IA?

Résécabilité en 2ème lignes: ≠ situations cliniques

Toxicité L1

PD pendant L1 mCRC PD pd Adjuvant

Adaptation / Changement L2 IV

Réponse insuffisant L1

2+1, 3+1 ou IA 2+1, 3+1 ou IA L2 IV

L1?Résecables?

PD Biologique?PD RECIST?

2 mois

Conclusions

• La chirurgie du CCRm en L2 et plus est une réalité!

• Principes d’efficacité et toxicité égales à L1, mais…

• Les techniques chirurgicales « modernes » ↗↗ la résécabilité en L2

• Discussion en RCP systématique +++

• Les taux de résécabilité et les résultats carcinologiques dépendent de la définition de L2

• Optimisation des stratégies en fonction de la situation clinique

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Documents

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