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Olivier BaléatMarseille le 29 janvier 2014
Je déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt
avec l’industrie.
Pourquoi un traitement ?
University of Pennsylvania Health System
Photographie au microscope électronique d’une artère coronaire malade
« Au départ était le thrombus … »
Rouges :
hématies
Vert : leucocytes
Marron : fibrine
Gris : plaquettes
( thrombosis : lait coagulé en grec … )
Une occlusion coronaire aiguëpar un thrombus survient le plus souvent sur une plaque d’athérome devenue instable à la suite :
d’une érosion, d’une ulcération, d’une fissuration d’une rupture.
Localiser thrombus
Baisser la charge thrombotique• Anti-GP 2b/3a en intra coronaire• Thrombo aspiration: « Export » « Eliminate »
Revasculariser : Stenting
Le défi :
Trouver le traitement qui évitera à la fois :
Les risques hémorragiques
La récidive de la thrombose et de l’ischémie …
Inhibition de l’agrégation plaquettaire
Risque élevéd’ischémie
Risque élevé d’hémorragie
FenêtreThérapeutique
Risque ischémique Risque hémorragiqueFerreiro & Angiolillo. Thromb Haemost 2010
Thrombocyte
Cellules anucléés, sans ADN, mais avec ARN=> capables de synthèse protéique.
Impossibilité de se multiplier=> durée de vie de 10 jours (10% renouvelées tous les jours)
Taux sanguin : 150 000 à 440 000 /ml
Temps de saignement normal dès que taux est la ½ de la norme=> 5 jours d’arrêt suffisent pour retrouver capacité hémostatique
normale dans le cas des substances qui bloquent leur fonctionnement de manière irréversible (Aspirine – Thiénopyridines )
Hématie
Leucocyte
Thrombocyte
Aptamères: Essai phase I/II
Rheopro
Integrilin
Aggrastat
Petites séries
Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase : Aspirine
Antagoniste des récepteurs P2Y12
Thiénopyridines :
Clopidogrel Plavix
Prasugrel Efient
(Elinogrel)
Triazolopyridines :(cyclopentyl-triazolo-pyrimidines) (CPTP)
Ticagrelor Brilique
(Cangrelor)
Jusqu'au XIXème siècle c’est à partir de décoctions
d'écorce de feuilles de saule,
d’une plante, la reine des prés
(de la famille des spirées, d’où
aspirine)
Saule Blanc (Salix alba)Acide acétyl salicylique
Reine-des-prés
Avant d’être synthétisée chimiquement
Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
300 / 75 60/10 180/90 (2fois par jour …)
Faible biodisponibilité, biotransformation variable.
Degré d’inhibition plaquettaire seulement de 40 -60 %
Effet s’installe lentement, et met plus de 5 jours à disparaitre.
Inhibition irréversible.
Interaction avec Inhibiteur de la Pompe à Protons (IPP)
Grande variabilité individuelle (12-35% de non répondeurs).
Dyspnée (incidence 10%)
Bradyarythmie (pauses ventriculaires)
Elévation de la créatinine.
Bien que réversible, la liaison au récepteur plaquettaire est
forte, et dure plus longtemps (environ 3 jours) que la durée
de vie plasmatique du ticagrelor et de son métabolite ; ceci
repousse le délai de sécurité bien au-delà de 3 jours.
Compliance : 2 prises par jour !
Taux de non réponse :
6% pour Aspirine
12-30% pour le Clopidogrel
Variations enzymatiques (Diabète)
Hyperactivité plaquettaire (Diabète – IR-âge avancé)
Non compliance des patients (22 % de la population)
(17% des patients arrêteraient le clopidogrel au bout d’un mois …)
Polymorphisme génétique (gène CYP2C19)
Tests utilisés pour l’évaluation
Multiplate
Traitement /AAP guidé par le génotype améliore t'il les résultats après une
angioplastie ?
•Plavix® est un « blockbuster » de l’industrie pharmaceutique :
•Il s’agit du 4ème médicament le plus vendu au monde.
•Plus de 115 millions de patients ont été traités par Plavix® dans 115 pays depuis
1998.
•En 2009, les ventes de Plavix® ont totalisé plus de 2,6 mds d’euros de CA pour
Sanofi.
•En France, celui-ci représentait en 2008 le premier poste de remboursement de
l’Assurance maladie pour un montant de 625 millions d’euros….
PlavixAMM 07/1998
1ère génération
EfientAMM 07/2009
2ème génération
BriliqueAMM 12/2010
3ème génération
2008DCI Clopidogrel dans le domaine public :
Ouverture du marché aux génériquesMai 2013
Sanofi condamnée pour « Abus de position dominante »,
« Discours trompeur »
2017
Fin du brevet AAS +
CLOPIDOGREL
2009 CHARISMAAsp + clopido vs asp
ESPRITAsp+dipyridamole
2001 CUREAsp. + clopidogrel
1996 CAPRIEAsp./ clopidogrel
Bridgecangrelor
ITALIC/ARCTIC/CURRENT-OASISClopidogrel (dose et durée)
LANCELOTatopaxar
2002 CREDO
2011 TRACERVorapaxar +asp. + prasugrel ou clopido
INNOVATEElinogrel
2009 PLATOTicagrelor
COGENTClopidogrel + IPP
2005 CLARITYPlavix pour ST+
COMMITClopido vs placebo
ALBION ISAR CHOICEDose charge
CHAMPION BRIDGECangrelor / clopidogrel
GRAVITAS
Global leaders
2007 TRITON TIMI-38
20 % :
diminution du risque cardio et cérébro -vasculaire
10 % : Nb de patients sous
AAP développent
une complication
cardiaque
Recommandations Novembre 2013
Thrombose coronarienne si arrêt des AAP ?
Hémorragie chirurgicale si on les maintient ?
Il faut savoir que :
• 12-15% de la population consomme des AAP de manière
chronique.
• 5-11 % des patients bénéficiant d’une angioplastie subiront dans
l’année qui suit une intervention de chirurgie non cardiaque.
Surmonter la résistance au Clopidogrel: substances + puissantes, plus
flexibles.
Adaptation des médicaments et dosages selon les risques propres du
patient.
Modulation de l’intensité thérapeutique en fonction
de la phase aiguë ou chronique
du risque hémorragique
Identification des faibles répondeurs au Clopidogrel par génotypage.
Evaluation de la réponse individuelle aux agents antiplaquettaires.
Développer de nouvelles molécules….
