1

La tolérance immunitaire

La tolérance centraleL’apprentissage du soi

Apprentissage thymique du soi

CD4+

CD8+

CD4

CD8

TCR

CMH-II

CMH-I

Cellule épithéliale thymique

Lymphocyte Timmature

CD4+CD8+ Sélection

positive

Faible affinité= mort

Faible affinité= mort

Migration dans un autreterritoire du thymus

Sélectionnégative

Forte affinité= mort

Forte affinité= mortCPA

LT CD4mature

LT CD8mature

CD4+CD8+

CD4+CD8+

Peptide thymiquePeptide du soi

CPA

2

La tolérance périphérique

Antigène séquestréInaccessible aux lymphocytes T (barrières physiques ou

immunologiques)

Sites immunologiques privilégiésProtégés par des mécanismes immuno-régulateursProduction de cytokines anti-inflammatoires: IL-10, TGFβExpression de la molécule Fas-LDestruction ou anergie des effecteurs activésSNC, œil, testicules

Mort cellulaire induite par activation continueLimiter les phénomènes d’HS et d’auto-immunitéExpression de Fas sur les lymphocytes activés (Signal de mort donné par

Fas-L)

Rôle de certaines cellules dendritiquesDC lymphoïdes (précurseurs communs avec LT et LB)DC résidentes des nœuds lymphatiquesPrésentation d’Ag endogènes uniquementInduction de la tolérance lors de la présentation antigénique

Rôle des lymphocytes T régulateurs (Treg/Th3)LT reg: CD4+CD25+Production massive IL-10, TGFβAg spécifique?Activité inhibée par de fortes concentration en IL-2 (réponse anti-

infectieuse)

3

La tolérance des lymphocytes BApprentissage du soi: élimination des lymphocytes B autoréactifs dans la

MOH et dans la rate.Besoin des lymphocytes T pour la commutation isotypique

L’auto-Immunité

ETIOLOGIE•Rupture de la tolérance périphérique

Apparition de molécules de co-stimulation sur des cellules non CPAPrésentation anormale des auto-Ags par les CPA

CPA

CPA

Signal d’activation

Signal anormal: anergie délétion

CPA

Pas de signal

4

•Déficit de la régulation immunitaireDysfonctionnement des lymphocytes T reg (Th3)

Lymphocytes producteurs IL-10, TGFβMauvaise orientation de la réponse Th1/Th2

•Modifications de la synthèse/présentation des Ags du soiInfection avec destruction cellulaireMaladies métaboliquesCas particulier des facteurs rhumatoïdes: AC dirigés contre des Fc

anormaux (pas de galactose)

•Réactions croiséesL interrogans et protéines de la cornée chez le chevalProtéine M des Streptocoques A et myosine cardiaque chez l’homme

Pas de reconnaissance

CPA

Ag du soi

LT CD4 L B

Pas de synthèse d’AC

L B

Synthèse d’auto-AC

Présentation

CPA

LT CD4 activé

IL-2

Ag étranger

•Facteurs génétiquesDiversité du CMH (allèles favorisants)Polymorphisme de certaines molécules du SI (C, TNF…)

2 4 6 8 10 12

Sensibilité aux infections Risque d’auto-immunité

5

•Rôle des hormonesHormones sexuelles (puberté, gestation, prévalence différente

male/femelle)Hormones du stress (aggravation ou apparition des signes cliniques)

Etiologie toujours plurifactoriellePhénomènes d’auto-emballement

Pathogénie des maladies auto-immunes

•Hypersensibilité de type IRéponse humorale IgEReconnaissance de α-caséine du lait (lactation retardée)Choc anaphylactique (Vaches, juments)

•Hypersensibilité de type IIAuto-AC dirigé contre un Ag cellulaireAnémie, thrombopénie…

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•Hypersensibilité de type IIIRéponse humorale contre des auto-Ags circulantsDépôt des IC sur les membranes biologiques

•Hypersensibilité de type IVActivation des lymphocytes T auto-réactifs Th-1Destruction tissulaire par les CTL et/ou les macrophages

Maladies auto-immunes spécifiquesd’organe

Maladies auto-immunes endocrines

HypothyroïdismeChez le chienForte prédisposition génétique (races, transmission familiale)

•Cible:Auto-AC contre thyroglobuline et Ag colloïdal

•Symptômes:70% thyroïde détruiteApparition +/- précoce / sensibilité racialeHypothyroïdisme: Al gras, léthargique, pbs cutanés, infertilité

•DiagnosticHypothyroïdie: Test de stimulation TSHAuto-immunité: biopsie et IF

Sérologie ELISA (Auto AC circulants)•Traitement

Symptomatique: T4 synthétiques

7

Diminution des T3-T4

Signes cliniques de l’hypothyroïdie

Fixation des auto-ACActivation du C

Destruction cellulaireHS-II

Diagnostic clinique

Test de stimulationTSHDiagnostic biologique

Biopsie-SérologieDiagnostic TAI

Thyroïdite auto-immune

Formation lymphoïde

Acinus

Thyroidite auto-immune

IVIS

Maladies auto-immunes endocrines

•Diabète insulino-dépendantChez le chien

Cible:Ag initiateur inconnuDestruction complète des îlots β de Langerhans

Mécanisme:Auto-AC (HS-II)Infiltration lymphocytaire et macrophagique (HS-IV)Phénomène d’emballement

Symptômes:Défaut d’insuline: pas de régulation de la glycémieHyperglycémie: >0,9g/l chez carnivoresPolyurie-polydipsiePolyphagie avec amaigrissementCataracte bilatéraleComa-mort

8

Diabète insulino-dépendant

Diminution de l’insuline

Signes cliniques du diabète

Fixation des auto-ACActivation du CInfiltration CTL-Macrophages

Destruction cellulaireHS-II et HS-IV

Diagnostic clinique

Injection InsulineDiagnostic biologique

Recherche des auto-AC (RFC-IF)Diagnostic DID AI

? ?

Diabète insulino-dépendantDiagnostic:

Diabète: hyperglycémie, glucosurieInsulino-dépendant: test à l’insulineAuto-immun: auto-AC dans le sérum: RFC ou IF

Traitement:Equilibrage de la glycémieLimiter auto-immunité: immunosuppresseurs (corticoïdes,

cyclosporine, azathioprine)

Maladies auto-immunes cutanées

Pemphigus complexeChien, chat, cheval

•Cible et mécanismeAuto-AC dirigés contre desmosomesActivation des kératinocytes qui sécrètent des protéasesDestruction des protéines d’adhésion cellulaireAcantolyse: séparation du derme et de l’épiderme

•Signes cliniques:Lésions bulleusesRupture et surinfections bactériennesPemphigus vulgaire: le + sévèrePemphigus foliacé et érythémateux: - sévère

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Pemphigus complexe•Diagnostic:

Clinique parfois difficile (différentiel)Immunologique: Biopsie et IF (auto-AC)

•Traitement:Limiter auto-immunité: ImmunosuppresseursPronostic variable en fonction des formesTraitement à vieCouverture anti-infectieuse quand surinfections

Pemphigus foliacé équin

Lésions secondaires: Croûtes fines accumulées et squamosis (JL Cadoré)

Coloration HE, X400, (D. Pin)

10

Présence des AC au

niveau du ciment

intercellulaire

Diagnostic par IF du pemphigus

Maladies auto-immunes cutanées

Pemphigoïde bulleuxChien, chat, cheval

•Cible:Auto-AC dirigé contre les hémidesmosomesLésions plus profondes

•Signes cliniques:Lésions situées sur l’abdomen et sur la face interne oreillePas de rupture mais comblement par de la fibrine et

infiltration cellulaireGuérison spontanée mais formation permanente de nouvelles

lésions•Diagnostic:

Clinique difficile (différentiel)Biopsie et IF

•Traitement:Lourd (association de plusieurs immunosuppresseurs)Pronostic mauvais: traitement à vie

Fixation des auto-AC

Détachement au niveau de la membrane basaleInfiltration cellules mononucléées

Diagnostic clinique

Recherche des auto-AC (IF)

Lésions profondes

Pemphigoïde bulleux

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EPIDERME SQUAMEUXNORMAL (CHIEN)

Diagnostic différentiel pemphigus/pemphigoïde

LESIONS DE PEMPHIGUSCHEZ UN CHIEN

Lésions dansl’épiderme

LESIONS DE PEMPHIGOIDEBULLEUX CHEZ UN CHIEN

Lésions au niveau dela membrane basale

Infiltrations cellulaires

Anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)

Chien, prédisposition génétique (race)rôle des hormones sexuelles

•Cible: Ag modifié présent sur le GRNature inconnue, (idiopathique, rôle de certains virus ou médicaments?)

•Mécanismes:Auto-AC avec HS-IIDifférentes classes AHAI:

Lyse vasculaire brutalePhagocytose extravasculaire +/- brutale

•Signes cliniques:Anémie: pâleur, faiblesse, léthargieFièvre (réaction inflammatoire) +/- constanteTachycardie, vomissements, anorexieBilirubinurie +/- hémoglobinurieFonction de la classe AHAI

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Classe AC prédominant Activité T° optimale Elimination des GR Caractéristiques

I G>>M Agglutination 37° Rate Agglutination

intravasculaire

II M Activation du C 37° Foie Hémolyse

intravasculaire

III G Incomplète 37° Rate Anémie

Hémolyse

extravasculaire

IV M Agglutination 4° Foie Nécrose des

extrémités

V M Incomplète 4° Foie Hémolyse

intravasculaire

Classification des AHAI du chien

Diagnostic des AHAI-Clinique-Régénérative: hémogramme-Auto-immune: test de Coombs (permet en plus de connaître l’isotype)

Traitement:•Compenser la destruction des GR

Quels GR transfuser (auto Ag inconnu)?Traitements de soutien (réhydratation…)

•Limiter la destruction des GRTraitement immédiat (Corticoïdes +/- immunosuppresseurs)Amélioration dans les 48h sinon…Traitement d’équilibre à vieClasse I et III: splénectomie en dernier recoursClasse I et II: mauvais pronostic

Thrombopénie auto-immune

Chien, chat, chevaux•Cible et mécanisme:

Auto-AC dirigés contre des Ags plaquettaires: HS IIAuto-AC dirigés contre mégacaryocytes dans MOH

•Signes cliniquesNombre des plaquettes diminué et fonction altéréeDéfaut de coagulationPétéchies, épistaxis, méléna, hématurieHémorragies digestives mortelles

•Diagnostic:CliniqueNF: plaquettesBiopsie MOH (non régénérative)

•Traitement:Corticostéroïdes à vieSplénectomie

13

Maladie auto-immune musculaire: Myastenia gravis

Chien, chat•Cible:

Auto-AC dirigés contre les récepteurs à acétylcholine dans les synapsesneuro-musculaires•Mécanisme:

Blocage de la fixation de l’acétylcholineDestruction progressive des récepteursBlocage de la transmission nerveuse des muscles du squelettePas de contraction musculaire

•Signes cliniquesFatigue anormaleFaiblesse musculaire après efforts modérés+/- thymoma et mégaoesophage

Jonction neuro-musculaire normale

Acétylcholine

Récepteur ACH

Réduction de la transmission

Récepteurs bloqués par les AC

Jonction neuro-musculaire lors de Myastenia gravis

Effets des anti-cholinestérases:persistance de l’acétylcholine

Amélioration de la transmission

Jonction neuro-musculaire lors du traitement de la

Myastenia gravis

Transmission du signalContraction musculaire

Mécanisme de la myastenia gravis

•DiagnosticCliniqueInjection d’un anti-cholinestérase (Tensilon*) à action rapide

•Traitement:Anti-cholinestérase à action longueImmunosuppresseursAblation du thymus

Myastenia gravis

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Maladies auto-immunes systémiques

Le lupus érythémateux disséminé (LED)

•Etiologie:Composante génétique et environnementaleRôle des hormones

•Pathogénie très compliquée:Activation polyclonale des lymphocytes B auto-réactifsDéficience des lymphocytes Treg

•Cibles:AC anti Ags nucléaires (Anti nucleus Ab: ANA)AC anti GR, anti thrombocytes, anti-lymphocytes ect

•Mécanisme:Formation IC circulantsDépôts sur les membranes biologiques: HS-III systémiqueDestruction des cellules recouvertes auto-AC: HS-II

Pathogénie du LED

Agent infectieux Influences génétiques

Altération de la fonction des LTreg

Activation B polyclonale

Auto AC multiples

Auto-AC anti-nucléaires

Lésions dues aux dépôts d’IC

Déficience du C

GlomérulonéphriteDermatiteArthrite

Auto-AC spécifiques d’organes

ThyroïditeMyositeThrombopénieAnémie

AC anti lymphocytes

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•Signes cliniques:Très variés….Fièvre, polyarthrites, anémie, inflammation cutanée (bande lupique

jonction dermo-cutanée), insuffisance rénaleAnémie, thrombopénieMais aussi péricardite, myosite, pneumonie ect…

•Diagnostic:Combinaison de la clinique et d’examens complémentaires

•Clinique: ImmunologiqueLésions cutanées Recherche des ANA par IFPolyarthrite Attention faux +AHAI Bande lupique cutanéeThrombopénie Test de Coombs +Protéinurie

Le lupus érythémateux disséminé (LED)

Détection des ANA par IF

En anneau Diffus

Lésions caractéristiques du LED

Bande lupique cutanéeCellules lupiques érythémateuses

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Le lupus érythémateux disséminé (LED)

•Traitement:Pas de traitement efficace chez le chevalEfficace chez le chien (corticoïdes +/- immunosuppresseurs)A vie

La polyarthrite auto-immune érosive: Arthrite rhumatoïde

•Etiologie plurifactorielle:Composante génétique (allèles CMH et C)Agents infectieux

•Cible:Initiale inconnueFacteurs rhumatoïdesAC anti-collagène de type II: déclenchants ou consécutifs?

•Mécanisme:Infiltration cellulaire de la synovie: arthrite inflammatoireFormation de pannus articulairesSignes généraux: fièvreAutres organes touchés par les dépôts d’IC.

Physiopathologie de l’arthrite rhumatoïde

Agents infectieux Influence génétique

Réponse auto-immune articulaire

Glycosylation anormale des Ig

Facteurs rhumatoïdes AC anti-collagène typeII (HS-III locale)

Activation LT

Cytokines

Angiogénèse

Infiltration lymphocytaire

Formations lymphoïdes

Infiltration GNN

Inflammation

Formation d’un pannus

Sécrétion de protéases

Erosion cartilagineuse et osseuse

ComplémentHS-III systémique

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•Signes cliniques:Généraux: dépression, anorexie, fièvreBoiterieArthrite symétriquePathologie évolutive chronique avec érosion articulaire

•Diagnostic:-Clinique

5 symptômes majeurs présents dont un depuis plus de 6 semainesRaideur articulaire matinaleDouleur articulaire à la manipulationAutre articulation déformée dans le trimestre précédentAtteinte symétriqueNodules sous cutanés

-Examens complémentairesRadiologiquesBiopsie synoviale: infiltration inflammatoireImmunologique: FR+ ANA-Bactériologique

L’arthrite rhumatoïde

•Traitement:Importance du diagnostic différentielTraitement à base d’AINS

L’arthrite rhumatoïde

Infiltration par des cellules mononucléées, avecdes synoviocytes hyperplasiques