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La transfusion sanguine et la chélation du fer dans la thalassémie et la drépanocytose. Robert GIROT Hôpital TENON - Paris. La b Thalassémie homozygote. Enfant thalassémique. Traitement de la thalassémie majeure. Le traitement conventionnel Transfusion ± splénectomie Chélation du fer - PowerPoint PPT Presentation
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La transfusion sanguine et la chélation du La transfusion sanguine et la chélation du
fer fer
dans la thalassémie et la drépanocytosedans la thalassémie et la drépanocytose Robert GIROT
Hôpital TENON - Paris
La La Thalassémie homozygote Thalassémie homozygote
Enfant thalassémique
Traitement de la thalassémie majeureTraitement de la thalassémie majeure
Le traitement conventionnel• Transfusion ± splénectomie
• Chélation du fer
• Traitement des complications
• Aspects médico-sociaux et psychologiques
La transplantation médullaire allogénique
Indications• Tout enfant atteint de T.M. doit être transfusé
• Différencier la T.M. de la thalassémie intermédiaire
Eléments cliniques de la surveillance• Activités ludique et scolaire
• Croissance staturo-pondérale et âge osseux
• Morphologie crânio-faciale
• Foie et rate
• Développement pubertaire
La transfusion sanguine dans la thalassémie La transfusion sanguine dans la thalassémie majeuremajeure
(T.M.)(T.M.)
But
• Maintenir le taux d'Hb 10 g/dl pour supprimer les conséquences de l'anémie et de la dysérythropoïèse
Méthodes
• Concentrés érythrocytaires déleucocytés et déplaquettés
• 15 - 20 ml/kg toutes les 3-4 semaines
Organisation et Surveillance
La transfusion sanguineLa transfusion sanguine
0
5
10
15
Hb (
g/1
00
ml)
Hb pré T = 10,1 g/dl
Q (Fer) =3,2 g
600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml
J F M A M J J A S O N D
866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181
Ferritineng/ml
C.E.
P = 25 kg 0,13 g/kg
Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique(Poids 25 kg)
= 871 m
1. Sang total. Quotient transfusionnel
2. Concentrés érythrocytaires
si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl
consommation annuelle normale 150-200 ml/kg
3. Concentrés érythrocytaires ajustés à 100%
si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl
consommation annuelle normale 100-150 ml/kg
Surveillance des apports transfusionnels
La Drépanocytose La Drépanocytose
L’anémie dans la drépanocytose
Drépanocytose homozygote % HbS
Hétérozygotes composites
Hémoglobine 8 g/dl (6-10) ≃ 100 Réticulocytes 200 - 600x109/l
Hémoglobine 10 - 12 g/dl 50 HbS/50 HbC
Réticulocytes 100 - 200x109/l
SC
Hémoglobine 7 - 10 g/dl ≃100 Réticulocytes 200 - 400x109/l
S° thal
Hémoglobine 8 - 11 g/dl 60 - 100 Réticulocytes 100 - 250x109/l
S+ thal
La transfusion sanguine dans la drépanocytose
Distinguer deux situationsDistinguer deux situations
1. La correction de la diminution du taux d’hémoglobine
2. Le remplacement les hématies drépanocytaires par des hématies contenant de l’hémoglobine A
La transfusion sanguine dans la drépanocytose
Modalités
1) La transfusion sanguine simple
- correction de la diminution du taux d'hémoglobine habituel
2) L'échange transfusionnel unique
- remplacement des hématies drépanocytaires par des hématies normales
3) Les échanges transfusionnels itératifs
- de courte ou de moyenne durée
- de longue durée
L’échange transfusionnel But
- Remplacer les hématies drépanocytaires par des hématies normales
- L'hématocrite final ne doit pas dépasser 40 %
Méthodes
A - Taux Hb S souhaité Soustraire Apporter< 25 % ± 60 ml/kg ± 45 ml/kg
< 40 % ± 40 ml/kg ± 30 ml/kg
B - Techniques manuelles
* Deux voies d'abord (ou une voie d'abord chez le petit enfantcomme pour une EST)
C - Techniques utilisant des séparateurs de cellules (érythraphérèse)
Les voies d’abord pour les échanges transfusionnels
Voies veineuses périphériques
Les Port-a-Cath
Les cathéters pour échange unique
échanges itératifs
Les fistules artério-veineuses
Les méthodes d’évaluation de la surcharge en fer
Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer
1. Anamnèse et clinique
- Nombre de CE transfusés
- 1CE : 150 – 200 mg de fer
- Signes cliniques de la surcharge en fer
2. Méthodes biologiques
- Fer sérique
- Coefficient de saturation de la transferrine
- Ferritine sérique Prendre la moyenne de plusieurs valeurs
mesurées pendant une période de 6 mois à1 an.
0
5
10
15
Hb (
g/1
00
ml)
Hb pré T = 10,1 g/dl
Q (Fer) =3,2 g
600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml
J F M A M J J A S O N D
866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181
Ferritineng/ml
C.E.
P = 25 kg 0,13 g/kg
Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique(Poids 25 kg)
= 871 m
Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer
3. Méthodes histologiques (méthode de référence)
- La concentration en fer du tissu hépatique
- Contrainte : nécessité d’une ponction biopsie hépatique
4. Méthodes d’imagerie tissulaire
- Résonance magnétique nucléaire (IRM) Hépatique Cardiaque
Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer
CorrCorréélation entre IRM hlation entre IRM héépatique et biopsie hpatique et biopsie héépatique (LIC)patique (LIC)
St Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855-61.
0
10
20
30
40
50
0 10 20 30 40 50
R2-L
IC (m
g Fe
/g d
ry tis
sue)
Biopsy LIC (mg Fe/g dry tissue)LIC = liver iron concentration.
CorrCorréélation entre IRM hlation entre IRM héépatique et biopsie hpatique et biopsie héépatique (LIC)patique (LIC)
St Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855-61.
0
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0 10 20 30 40 50
R2-L
IC (m
g Fe
/g d
ry tis
sue)
Biopsy LIC (mg Fe/g dry tissue)LIC = liver iron concentration.
Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer
http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html
A
B
Normal myocardial iron
Severe myocardial overload
http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html
A
B
Normal myocardial iron
Severe myocardial overload
Intérêt de l'IRM : une technique pour évaluer la surcharge en ferhépatique et cardiaque (IRM T2*)
Les complications de la surcharge en fer
La surcharge martiale post-transfusionnelle
• 1 concentré érythrocytaire (CE) apporte- entre 150 et 200 mg de fer
• Régime transfusionnel chez un malade thalassémique- 0,1 g de fer/kg/an- Seuil de la morbidité
- 0,5 g à 0,7 g/kg (expression immédiate ou retardée)
- Seuil de la mortalité- 1 g/kg
Aspects quantitatifsAspects quantitatifs
Les comorbidités abaissent les seuils de morbidité et de mortalité
Tous les malades transfusés depuis plus de 10 ans survivent grâce au traitement chélateur du fer
Remarque :
Les complications de la surcharge en fer
Complications cardiaquesComplications cardiaques
• Première cause de mortalité dans la thalassémie
• Détection précoce de l’atteinte cardiaque
- fraction isotopique d’éjection systolique
- mesure pondérale du fer cardiaque – IRM – séquence T2* (en ms)
• Atteinte réversible grâce au traitement médical (au moins chez le sujet jeune)
Les complications de la surcharge en fer
Dépôts de fer dans une biopsie endomyocardique chez un patient atteint d’hémochromatose
Les complications de la surcharge en fer
Complications hépatiquesComplications hépatiques
• Fibrose hépatique
•Cirrhose
• Cancer du foie
Remarques
Rôle aggravant des contaminations par VHB, VHC, …
- si le seuil de 15 mg de fer/g de tissu sec est dépassé
3 stades
Les complications de la surcharge en fer
Complications endocriniennesComplications endocriniennes
• Fonctionsomatotrope
- hormone de croissance, normale en règle générale
- IGF1, souvent bas
• Fonction thyroïdienne
- insuffisance thyroïdienne périphérique
• Fonctionsurrénalienne
- cortisol plasmatique, normal en règle générale
- S DHAE, souvent bas
• Métabolisme glucidique- diabète insulinoprive
• Métabolismephosphocalcique
- insuffisance parathryroïdienne avec hypocalcémie
• Fonction gonadique
- retard pubertaire
- hypogonadisme hypogonadotrope
Les complications de la surcharge en fer
Autres complicationsAutres complications
• L’atteinte osseuse et des articulations
- Ostéoporose
- Expression clinique variable (douleur)
• L’atteinte cutanée
- Mélanodermie
- Vieillissement prématuré de la peau
Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle
La thalassémie majeureLa thalassémie majeure
• La maladie de référence pour l’étude des médicaments chélateurs du fer
• Nombreux travaux portant sur la morbidité et la mortalité de la surcharge en fer
• Morbidité : à partir de 15-20 ans, les complications endocriniennes sont très fréquentes dominées par l’hypogonadisme hypogonadotrope
• Mortalité : l’espérance de vie s’allonge régulièrement avec les progrès de la transfusion et de la chélation du fer
Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle
La thalassémie majeureLa thalassémie majeure
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Bien chélatés = 149
Mal chélatés = 108
Années
Prop
ortio
n cu
mul
ée d
e su
rviv
ants
Proportion cumulée de survivants
Survie comparée de sujets bien ou insuffisamment chélatés. La qualité de la chélation se définit par plus ou moins 250 perfusions de deferroxamine par an. (Avec l’autorisation de Gabutti et Piga).
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
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Bien chélatés = 149
Mal chélatés = 108
Années
Prop
ortio
n cu
mul
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ants
Proportion cumulée de survivants
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
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Bien chélatés = 149
Mal chélatés = 108
Années
Prop
ortio
n cu
mul
ée d
e su
rviv
ants
Proportion cumulée de survivants
Survie comparée de sujets bien ou insuffisamment chélatés. La qualité de la chélation se définit par plus ou moins 250 perfusions de deferroxamine par an. (Avec l’autorisation de Gabutti et Piga).
Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle
Les syndromes drépanocytaires majeursLes syndromes drépanocytaires majeurs
La transfusion
• 50 – 60% des jeunes adultes avant 20 ans ont été transfusés
• 5 – 10% des malades reçoivent des transfusions chroniques
La surcharge en fer post-transfusionnelle :
• Mortalité OS Platt 1994 – V Perronne 2002 – EA Manci 2003 – Darbari 2006
- 1 – 7% des causes de mortalité
• Morbidité E Vichinsky 2005 – EB Fung 2006
- Moins lourde que dans la thalassémie- Atteinte cardiaque, hépatique et
endocrinienne
Le traitement chélateur du fer
Le traitement chélateur du fer
• Maintenir un stock martial proche de la normale
• Réduire la surcharge constituée
• Prévenir les complications de la surcharge chez les malades polytransfusés
- Le décès- Les complications cardiaques, hépatiques,
endocriniennes
ObjectifsObjectifs
Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer actuellement disponiblesactuellement disponibles
déféroxamine défériprone déférasirox
PM 560 139 373
T ½ 20 mn 1 – 3 heures 16-19 heures
Absorption orale 0 Pic à 45 – 60 mn Pic 1-2.9 heures
Elimination du fer urine + fèces urines fèces
Dose/jour 10-50 mg/kg 75 mg/kg 20-40 mg/kg
Voie et mode d’administration
parentéraleinjection sous-cutanée
de 8-12 h/jour
orale3 prises/ jour
orale1 prise/jour
AMM France : 1965Europe : 2002
à usage hospitalier2007
Le traitement chélateur du fer
• Le traitement de référence utilisé depuis45-50 ans
• Efficacité dans le traitement de la surcharge en fer constituée et la prévention des complications de la surcharge en fer post-transfusionnelle dans toutes les maladies hématologiques
• Toxicité peu importante
• Posologie- Enfant 20 – 40
mg/kg/jour- Adulte 20 – 50
mg/kg/jour- Nombre d’injection 7 à 8 par
semaine
Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL)
ComplicationsComplications
• Mineures (fréquentes)
- anomalie de croissance (petit enfant)
- toxicité ophtalmologique
- toxicité auditive
- allergie (rare)
• Sévères (rares)
- douleur au point d’injection
- nodules sous-cutanés, prurit, rashs cutanés
Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL)
Effets favorablesEffets favorables
• Effets sur l’espérance de vie
- croissance, puberté et fertilité de meilleure qualité
- moindre fréquence des complications endocriniennes et hépatiques
• Effets sur la qualité de vie
- Gabutti Acta Haematol 1996;95:26-36- Modell Lancet 2000;355:2051
• Réversibilité des complications cardiaques (+++)
Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL)
La compliance au traitement de longue durée est
souvent médiocre en raison de la contrainte et
de l’inconfort du mode d’administration
parentérale
Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL)
Le traitement par la défériprone (FERRIPROX)
• Molécule utilisée depuis 1995 aux Indes et 2002 en Europe
• Effets biologiques
- 75 mg/kg/j ont un effet éliminateur du fer identique à 40 mg/kg/j de déféroxamine
- Variabilité individuelle : les bilans équilibrés ou négatifs du fer ne sont atteints que dans 50 à 60% des cas
- Effets identiques dans les maladies hématologiques concernées
Effets cliniquesEffets cliniques
a) LJ Anderson 2002 / DJ Pennel 2005• Comparaison de malades thalassémiques traités par
déféroxamine et défériprone• Le fer myocardique est plus bas et la fonction ventriculaire
gauche (IRM T2*) de meilleure qualité dans le groupe traité par la défériprone
b) C. Borgna-Pignatti 2006• Etude rétrospective portant sur 359 malades thalassémiques
recevant de la déféroxamine comparés à 115, 157 malades recevant de la défériprone pendant la période 1995 – 2003- Aucune complication dans le groupe traité par la défériprone- 58 accidents cardiaques entraînant 10 décès dans le groupe
recevant la déféroxamineLa défériprone a un effet clinique favorable sur la fonction La défériprone a un effet clinique favorable sur la fonction cardiaquecardiaque
Le traitement par la défériprone (FERRIPROX)
ToxicitéToxicité
• Tolérance digestive et articulaire
• Tolérance hépatique
- la controverse s’est éteinte
• Tolérance hématologique
- Surveillance de l’hémogramme en raison du risque de neutropénie et d’agranulocytose
Le traitement par la défériprone (FERRIPROX)
Le traitement par le déférasirox (EXJADE)
• La molécule la plus récente pour le traitement de la surcharge en fer post-transfusionnelle
• Les phases I et II ont montré l’efficacité biologique et précisé la tolérance en 2003 chez les malades thalassémiques
• Des études rigoureuses de phase III ont été conduites entre 2003 et 2007 dans les différentes maladies hématologiques concernées
• Posologie : 20 mg/kg au débutjusqu’à 30 mg selon le degré de la
surcharge en fer
• Effets biologiques
- Effets comparables à ceux de la déféroxamine(40 – 50 mg/kg/j) sur la ferritinémie et la concentration hépatique en fer
- Effets stables dans le temps dans des essais de 2½ ans(MD Cappellini – Blood 2006)
Le traitement par le déférasirox (EXJADE)
• Effets sur la fonction cardiaque
- Amélioration de la fonction cardiaque (IRM T2*) dans un essai d’un an (Eleftheriou – 2006)
- Réponse d’autant plus favorable (IRM T2*) que la surcharge est faible à modérée (Essai en cours décrit par J. Wood à Copenhague – EHA 2008)
• Effets sur la prévention des autres complications organiques
- Essais en cours
Le traitement par le déférasirox (EXJADE)
Tolérance et toxicité
Effets indésirables mineurs- Troubles intestinaux transitoires (nausées, vomissements, …)- Eruption cutanée
Effets indésirables : de modérés à sérieux- Toxicité ophtalmologique et auditive ? À suivre- Toxicité hépatique
- Perturbation des tests hépatiques- Surtout en cas de comorbidités- Suivre les tests hépatiques- Arrêter le traitement jusqu’à correction et reprendre à
doses plus faibles- Ulcérations et hémorragies digestives
Le traitement par le déférasirox (EXJADE)
Tolérance et toxicitéLa toxicité rénale
• des patients• Elévation de la créatininémie au-dessus de la normale dans 35
à 40% des cas
• Survient dans la première année du traitement• Dose dépendante, non progressive, généralement répondant à
la réduction ou à l’arrêt du traitement • La protéinurie associée est de faible abondance et réversible à
l’arrêt du traitement• Ces anomalies suggèrent une toxicité tubulaire du
médicament• Conséquences pratiques
- Être vigilant lors de l’administration de médicaments associés néphrotoxiques (anti-inflammatoires) et chez les patients avec des facteurs de risque rénaux
31
Le traitement par le déférasirox (EXJADE)
Le traitement chélateur du fer dans les maladies hématologiques
Stratégies possiblesStratégies possibles•Trois médicaments sont disponibles•Modes d’administration - monothérapie
- traitements alternés- traitements associés le nombre de combinaisons est
élevé•Le déférasirox est le médicament de première intention•Monothérapie efficace - continuer déféroxamine, défériprone,
déférasirox•Monothérapie inefficace - associer deux molécules (?)
déférasirox + défériprone (+++)déférasirox + déféroxaminedéféroxamine + défériprone
- alterner deux molécules (?)• Insuffisance cardiaque - association déféroxamine IV et
défériprone•Comorbidités - néphropathie (drépanocytose) : éviter le
déférasirox- neutropénie, insuffisance médullaire :
éviter la défériprone
Conclusions
• Trois médicaments sont disponibles dont deux administrés per os
• Les modalités du traitement chélateur du fer sont nombreuses et peuvent s’adapter au contexte clinique
• Les moyens de surveillance offerts par l’imagerie sont efficaces
• Pour l’ensemble de ces raisons, un impact important de ces progrès est attendu sur la morbidité et la mortalité des malades surchargés en fer par la transfusion sanguine