ADufresneMDPhD2Février2018

L’influencedelabiologiemoléculairesurlapriseenchargedesGIST

GIST– Généralités• Tumeurstromalesgastro-intestinales

– Tumeurrare:15cas/million/an– …dutubedigestif…

• Présentation– Signedigestifsnonspécifique– Age« banal »ducancer- 60ans

60%

30%

<1%

1-2%

3%

Diagnosticanapath

• Epithélioïde,fusiformeoumixte• IHC:

– ExpressiondeCD117(KIT)95%descas– ExpressiondeDOG198%descas

c-kit

Anomaliemoléculairepilote

Hirota, Gastroenterol 1998

Kit: récepteur tyrosine-kinase

GIST« wildtype »

+ chondrome pulm+ paragangliome

KIT/PDGFRA WT:- SDH- NF1/Raf

• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique

• HistoetsurexpressionKIT/DOG1• Recherchedelamutationn’estpasdiagnostique

– Utilepourlesdiagnosticscompliqués– Rôleprédictif:intérêtsiindicationtraitementadjuvant

Outildiagnostique

• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique

ClassificationMiettinen

Et la mutation ?

Indexmitotique* TailletumoraleRisquederécidive

Estomac JéjunumIléon Duodénum Rectum

≤5mitoses ≤ 2cm Aucun Aucun Aucun Aucun

>2et≤5cm Très faible Faible Faible Faible

>5et≤10cm Faible Modéré Elevé Elevé

>10cm Modéré Elevé Elevé Elevé

>5mitoses ≤ 2cm Aucun** Elevé** ND Elevé

>2et≤5cm Modéré Elevé Elevé Elevé

>5et≤10cm Elevé Elevé Elevé Elevé

>10cm Elevé Elevé Elevé Elevé

Outilpronostique(1)

Joenssu, J Clin Oncol, 2015Wozniak, Clin Cancer Res, 2014

PDGFRA et WT de meilleur pronostic(même en multivarié)

KIT exon 9 de moins bon pronostic(disparait en multivarié)

Outilpronostique(2)

Joenssu, J Clin Oncol, 2015Wozniak, Clin Cancer Res, 2014

Type de mutation KIT exon 11

Codons KIT exon 11

Délétion KIT exon 11

• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 1 4 52 3Years AfterRegistration

Imatinib 400mgImatinib 800mgChemotherapy

10611373

76%72%26%

Imatinib & Overall Survival in metastatic GIST

Two-Year At RiskDeaths Estimate

35235382

Pre-Imatinib

Survival Improved With Imatinib

Imatinib:inhibiteurtyrosine-kinase

Imatinib- EssaiscliniquesB2222 EORTC62005 Intergroup S0033

400mg/d 600mg/d 400mg/d 800mg/d 400mg/d 800mg/d

CR/PR 69% 65% 50% 54% 45% 45%

SD 14% 18% 32% 32% 25% 22%

PD 15% 8% 13% 9% 12% 10%

NE 3% 7% 5% 5% 10% 15%

MedPFS(mo) 20 26 21 24 18 20

Demetri et al. NEJM 2002; Verweij et al. Lancet 2004; Blanke et al. J Clin Oncol 2008 J0 J28

ImatinibetmutationsdeKITexon9

Van Glabbeke et al. ASCO 2007/MetaGIST J Clin Oncol 2010

• MutationsdePDGFRA– Exon18D842Vetautres

substitutiondeD842résistantes– Autresmutationsdel’exon18

considéréessensibles– Exon12et14sensibles

ImatinibetmutationsdePDGFRA

Cassier et al. Clin Cancer Res 2012

Corless, Nat Rev Cancer 2011Wozniak, Ann Oncol 2012Corless, J Clin Oncol 2005Penen, Clin Cancer Res 2006Cassier, Clin Cancer Res 2012

Mutationssecondaires- résistanceàl’imatinib

Sunitinib

KITPDGFRα

Demetri et al. Lancet 2006

Sunitinibetgenotype

Heinrich et al. J Clin Oncol 2008

Synthèse

Joensuu et al. J Clin Oncol 2018

S Bauer. Current Opinion 2016

• Labiologiemoléculairecommeoutil…– Diagnostique– Pronostique– Prédictif– Derechercheclinique

• DéveloppépourciblerPDGFRA D842V;efficaceaussicontrelamutationdeexon17KIT

BLU-285:inhibiteurdelaboucled’activation

Evans, AACR 2015, #791

D816Y-driven xenograft model

Essai randomisé en coursMutation D842V PDGFRA

Tous GISTs résistants

BLU-285danslesGISTD842

BLU-285dansGISTdiversgénotypeKIT

DCC2618– PanKIT/PDGFRα inhibiteur

Waterfall Plot of KIT/PDGFRα GIST Patients

(Best Response Per RECIST, N=37)

-3

-2

-1

0

1

2

E x 9 E x 1 1 E x 1 3 E x 1 4 E x 1 7 E x 1 8

MAF reductions from baseline for Exons 9, 11, 13, 14, 17, and 18. Patients with detectable plasma cfDNA at baseline and at least one follow up are

included

• Diagnostique– Cascompliqués– Imatinib adjuvantrecommandé

• Pronostique– Discussionpourlesrisquesintermédiaires

• Prédictif– Limiteindicationimatinib adjuvant– Guideindicationaustademétastatique

Conclusion