"L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage

efficace du SRA"

Luc ROCHETTEDIJON

Choisir un IEC : 50 000 patients témoignent

Collège National des Cardiologues FrançaisParis – Octobre 2009

L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS

CROI SSANCE

MATURI TE

VI EI LLI SSEMENT

PHYSIOPATHOLOGIE-Athérosclérose- Diabète-Hypertension

PREVENTION- Nutrition- Pharmacologie

CROI SSANCE

MATURI TE

VI EI LLI SSEMENT

HistomorphométrieHistomorphométrie

Jeunes2 mois

Adultes6 mois

Vieux21 mois

HE X20

HE X200

Oudot et al. FRBM 2006

Récepteurs AT1

Se

mi-

qu

anti

tati

ve

sc

ore

1o

f A

T e

xpre

ssi

on

Young Adult Old

AT1

0

0,5

1

1,5

2

2,5 *** ***

***

Oudot et al. FRBM 2006

Young Adult Old0

10

20

30

40

CP

(

UA

/mg

ve

sse

l)

*****

Stress oxydatif

Vaisseaux

Sicard et al. Free Rad Res 2008

Oudot A et al. NADPH oxidases are in part responsible for increased cardiovascular superoxide production during aging. Free Radical Biology & Medicine 2006 ; 40 : 2214-2222

Stress oxydatif : NADPH oxidases

Paroi artérielleParoi artérielleet vieillissementet vieillissement

Normal Normal Pathologique Pathologique

Angiotensine II Activité

NADPH OxydasesStress oxydatif

radicalaire

DéfensesantioxydantesHTA

Protéasestissulaires :chymases

Systèmes enzymatiquesindépendants

Angiotensine II

Enzyme deconversion

G

AT1

G

AT1

EffetsEffets

Angiotensine I

Angiotensinogène

SystèmeRénine-Angiotensine

RénineProtéases

tissulaires :chymases

Systèmes enzymatiquesindépendants

Angiotensine II

Enzyme deconversion

G

AT1

G

AT1

EffetsEffetsG

AT1

G

AT1

EffetsEffets

Angiotensine I

Angiotensinogène

SystèmeRénine-Angiotensine

Rénine

IECPERINDOPRIL

Angiotensine IIAngiotensine II

AT1

NADPH oxydasesNADPH oxydases

Hypertension artérielleHypertrophie ventriculaire gauche

Insuffisance cardiaque

AT1-7

AngiotensineAngiotensine--(1(1--7)7)

??

????

O2 -

NAD(P)H NAD(P)+

p47

GTP

Rac

O2

NAD(P)H NAD(P)+

p67

p47

gp91phox p22phox

GTP

Rac

P

O2

Angiotensine IIAngiotensine II

AT1AT1

NADPH oxydasesNADPH oxydases

Hypertension artérielleHypertrophie ventriculaire gauche

Insuffisance cardiaque

AT1-7

AngiotensineAngiotensine--(1(1--7)7)

??

????

O2 -

NAD(P)H NAD(P)+

p47

GTP

Rac

O2

NAD(P)H NAD(P)+

p67p67

p47p47

gp91phoxgp91phox p22phoxp22phox

GTP

RacRac

PP

O2

LES SYSTEMES RENINE ANGIOTENSINE

- Système "circulant"- Systèmes tissulaires

SPECIFICITES

- Polymorphismes- Des enzymes- Des récepteurs

INTERACTIONS entre les différents systèmes

- SRA-bradykinines- SRA-NO synthases

desArg9-BK desArg10-Lys-BK

Kininase I

RB1RB2

KININES(BK, Lys-BK)

Ang I

Peptides inactifs(BK1-7, BK1-5)

Ang IIVasoconstriction

ProliférationApoptoseTrophicité

Kininase II (EC)

IEC

Interaction entre le SRA et le système BRADYKININES

Production NO : vasodilatation

Angiotensinogène Angiotensine-(1-7)

Angiotensine I

Angiotensine II

INHIBITEURSEnzyme de Conversion

Bradykinine

MétabolitesinactifsAT B2

ADMA

R

NOSNO L-Arginine

Angiotensine II NO

AT1NADPHoxydase

O2

-

GMP GMPc

VASODILATATIONANTIPROLIFERATION

VASOCONSTRICTIONPROLIFERATION

⊝

⊝

⊝

Endothélium

Cellules musculaireslisses vasculaires

Angiotensinogène Angiotensine-(1-7)

Angiotensine I

Angiotensine II

INHIBITEURSEnzyme de Conversion

Bradykinine

MétabolitesinactifsAT B2

ADMA

R

NOSNO L-Arginine

Angiotensine II NO

AT1NADPHoxydase

O2

-O2

-

GMP GMPc

VASODILATATIONANTIPROLIFERATION

VASOCONSTRICTIONPROLIFERATION

⊝

⊝

⊝

Endothélium

Cellules musculaireslisses vasculaires

Inhibiteur: Périndopril

Pharmacologie :"Science à tiroirs" ?

Effet classe des IEC ?

Affinité différente pour l’enzyme de conversion tissulaire

Localisation des effets au niveau des structures vasculaires

Spécificités d'actions

Tis

su

e p

ote

ncy

DD

50x1

0-11

PerindoprilatQuinaprilatRamiprilatEnaprilatFosinoprilatCaptopril

0

2

4

6

8

Ferrari R. Dialogues Cardiovasc Med 2004;9:71-92.

Affinité différente pour l’enzyme

de conversion tissulaire

J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8

Localisation des effets au niveau des

structures vasculaires

- Endothelial ACE binding- Adventitial ACE binding

"Perindopril alters vascular ACE, AT1 receptor and NO synthase expression in patients with CHD"

Rôle majeur des endothéliums dans l'action des IEC

EQUILIBRE

R R

PGI2 EDRF

NOAUTRES

EDRF EDHF

ENDOTHELINE

ANGIOTENSINE II

TXA2

O2-.

K

Ca++

GMPcAMPc

EQUILIBRE

INHIBITION STIMULATION

RELAXATION CONTRACTION

CROISSANCE CELLULAIRE

NO synthases

Böger H. Cardiovasc. Res. 2003 ; 59 : 824-33

Inhibiteurs endogènes des NO-Synthases ADMA Asymetric DiMethylArginine

Zeller M et al. ATVB 2008

Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8

P : Périndopril

L : LosartanB : Bisoprolol

Patients with essential hypertension – 4 weeks

REDOX

RED

RED

OXOX

Quiescence Adaptation Prolifération APOPTOSE

NutritionSignalisationRedox

OX

RED

Thérapeutique

PATHOLOGIES

MITOSE

Le stress oxydatif radicalaire : l'équilibre Redox

TNFaIL-1IL-8 IL-12IL-15IFNg M-CSFMCP-1IL-18

IL-4IL-13IL-6IL-10TGFbIL-18BP

Balance inflammatoire

Hospice de Beaune (Bourgogne) : Jugement Dernier

Ceconi C et al. Ceconi C et al. Cardiovasc Drugs Ther. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21:423-429.2007;21:423-429.

* * PP<0.001 vs apoptose provoquée<0.001 vs apoptose provoquée

10.10.00

7.57.58.88.8

9.59.5

4.34.3

00

66

1212

1010

44

Taux Taux d’apoptosd’apoptos

e (%)e (%)

22

88

10.710.7

0.80.8

perind

opril

perind

opril

ram

ipril

ram

ipril

quin

april

quin

april

tran

dola

pril

tran

dola

pril

enal

april

enal

april

cont

rôle

cont

rôle

Apopt

ose

Apopt

ose

prov

oqué

e

prov

oqué

e

PP<0.00<0.0011

PP<0.001<0.001

PP<0.001<0.001

PP<0.001<0.001

**

Effet de différents IEC sur le taux d'apoptose endothéliale

Moelleosseuse

CellulesProgénitrices

CellulesEndothéliales(vaisseaux)

CellulesProgénitrices

Cellulesneuronales

Cellules progénitrices

Cellulessanguines

Myocytes (muscles)(cœur)

Cartilageos

Mésenchymateuses

CellulesSouches

(C.S.)(C.S.)•M A P C

MultipotentAdult

ProgenitorCells

•Hematopoeitiques

Exercice

Transdifférenciation ?

Cellules souches – Cellules progénitrices

Périndopril

* P <0.05 versus WKY; *** P <0.001 versus WKY; † P <0.05 versus SHR; *** P <0.001 versus WKY-Isch; † P <0.05 versus SHR-Isch.

0

50

100

150

200

vs. % of cells double positive for C-Kit/CD34 in WKY Ctr

WKY SHR SHRPer

SHRLos

Ctr

***

†

***

Isch

WKY SHR SHRPer

SHRLos

†

***

***

Limb Ischemia increased the number of circulating EPCs Perindopril increased the number of circulating EPCs in the SHRLosartan had no effect on the number of circulating EPCs

Circulating EPCs

Sylvestre and Lévy. European Heart Journal Supp. (2009) ; 11 (supplement E) : E17-E21.

L’ARTERE DANS TOUS SES ETATS PROTECTIONPHARMACOLOGIQUE PERINDOPRIL

Sous PERINDOPRIL:Inhibition adaptée du SRA

Mise en jeu des processus de protection vasculaire

A court termeA long terme

Protection sur les endothéliumsAction sur les NO synthases

Action sur les potentiels RedoxMobilisation des cellules progénitrices endothéliales