Le bon usage duMéthotrexate dans le psoriasis

Marie Aleth Richard

Université de la Méditerranée Aix Marseille IIAssistance Publique Hôpitaux de Marseille

Mécanismes d’actions

• Effet anti prolifératif via des dérivéspolyglutamatés qui inhibent parcompétition sélective la biosynthèsedes folates en interagissant avec denombreuses EZ (dihydrofolateréductase…)

• Effet anti inflammatoire propre,inhibant IL-8, le métabolisme de l’acidearachidonique et celui de certainesenzymes protéolytiques

• Effet immunomodulateur : réduitactivité LT activés

Warren RB : Clin Exp Dermatol 2008

Indications en Dermatologie• Hors AMM

– Kératoacanthome– Pityriasis rubra pilaire, F.L.R.– Connectivites : dermatomyosite, lupus, sclérodermie– Maladies bulleuses : pemphigus, pemphigoïde– Vasculites : PAN, maladie de Behçet, maladie de Wegener– Autres : sarcoïdose, pityriasis lichénoïde, pelade…

• AMM– Lymphomes non Hodgkinien

• Lymphome T épidermotrope,• Papulose lymphomatoïde• Autres lymphomes

Indications en Dermatologie• AMM : Formes graves de psoriasis

• Psoriasis étendu et résistant aux thérapeutiques classiques(photothérapie et rétinoïdes)

• Psoriasis pustuleux• Erythrodermie psoriasique

• AMM : Rhumatisme psoriasique ++

• Résultats attendus :– Rhum psoriasique : 68 % de réponses dans les formes

périphériques, maintenu à 6 ans dans 78% des cas– Psoriasis cutané: PASI 90 à 16 sem : pour 40% des patients et

PASI 75 pour 60% des patients (Heydendael New Engl J Med 2003,Flystrom Br J Dermatol 2008 ). Résultats long terme ??

Pharmacocinétique du MTX à faible dose• Biodisponibilité constante chez un même individu• Grande variation inter individuelle (absorption, clairance rénale)

• PO : absorption TD par un mécanisme de transport actif - Pasd’influence de la nourriture - aléatoire> 20 mg

• Biodisponibilité du MTX oral plus faible d’au moins 20% parrapport à la voie parentérale

• Liaison 50-70% albumine• Pro-drogue métabolisée en dérivés actifs polyglutamatés à longue

durée de vie concentrés dans cellule (non dialysables)

• Elimination majoritaire par voie rénale sous forme intacte– Risque d’accumulation potentielle en cas d’IR en particulier chez le sujet âgé

L’activité du MTX est modifiée par lesmédicaments qui :

• Modifient son absorption digestive• Transforment sa liaison à l’albumine (AINS,

aspirine, sulfamides-Bactrim ®, phénytoïne,barbituriques, cyclines)

• Inhibent son excrétion rénale (AINS, aspirine,sulfamides-Bactrim ®, pénicilline, probénécide)

• Ont une activité anti-folique augmentant latoxicité du MTX (sulfamides-Bactrim®, phénitoïne)

Voie d’administration et produits disponiblesdans le psoriasis

SC et IM disponibles dans les indications dermatologiques, voie IV réservée à l’oncologieTableau I - Coût du traitement journalier : 0,12 à 0,46 €

Modalités d’utilisation- Posologie optimale• Principe d’un traitement hebdomadaire = information du patient +++• Dose test : 2,5 mg ou 5 mg + hémogramme J8 : idiosyncrasie-intolérance• Traitement d’attaque

– Doses habituelles : 20 mg/sem (> 65kg) et 25 mg/sem (> 65kg)– Une dose max qui dépend de la tolérance individuelle : max 30 mg/sem (AMM)– Ajuster par paliers croissants hebdomadaires de 2,5 à 5 mg (7,5 -25 mg/sem)– Ou atteinte directe de la dose efficace– Effet thérapeutique obtenu en 6 à 8 semaines

• Traitement d’entretien– Individualisation de la posologie selon la réponse clinique– Une utilisation limitée par les effets secondaires– Chercher la plus petite dose efficace (5 -15 mg/sem)– Traitement prolongé possible – pas d’épuisement de l’effet thérapeutique– Pas de rebond du psoriasis à l’arrêt

• Prescription chez l’enfant : 0,6 mg/kg/sem, < 1 an (hors AMM)– Kaur I, Pediatr Dermatol. 2008

Commentaires• Voie orale : Simplicité

– Au-delà de 15 mg hebdomadaires, répartir la dose en 2 à 3prises à 12 h d’intervalle pour améliorer biodisponibilité ettolérance digestive

– Attention aux erreurs : risque de prise quotidienne

• Voie injectable: SS Cut-IM– Améliore l’efficacité - Au-delà de 20 mg par prise per os,

l’absorption digestive diminue– Auto injection– Évite les surdosages– Garantie l’observance (IDE)– Améliore la tolérance (digestive)

Modalités d’utilisation

• De nombreuses associations « testées »– Topiques (corticoïdes, vitamine D, goudrons, DOA, tazarotène)– Photothérapie

• Le MTX n’est pas photosensibilisateur mais est photodétruit en composésfortement phototoxiques (diamino-2,4 pteridinyl 6 carboxalhyde)

• Eviter de s’exposer aux UVA dans les 48 heures qui suivent la prise

– Infliximab– Rétinoïdes– Ciclosporine : très discutable

• Immunodépression excessive• Toxicité cumulée

Quels sont les risques ?

• Risques potentiellement graves– Atteinte hématologique

– Toxicité hépatique

– Tératogénicité

• Des effets secondaires fréquents

• Des précautions vaccinales

Atteinte hématologique• Toxicité médullaire directe

– Plus rarement mécanisme immunoallergique (intérêt de la dose test)

• Leuconeutropénie et thrombopénie, rarement pancytopénie• Facteurs favorisants = tout ce qui augmente la

concentration plasmatique de MTX– Insuffisance rénale (sujet âgé): (CI si clearance de la

créatininémie < 40 ml/min)– Albuminémie < 33 g/l– Médicaments associés +++

• « Moelle fragile »– Sujet âgé– Cytopénie, déficit en folates, traitements myélosuppresseurs

Hépatotoxicité• Cytolyse fréquente au cours du traitement• Risque de fibrose et de cirrhose - Globalement peu fréquent et

pour des doses élevées - toxicité cumulative• Risque semble plus élevé dans le psoriasis que dans les

autres pathologies• Risque augmente avec

– Dose cumulée de MTX– Consommation d’alcool– Prise concomitante de médicaments hépatotoxiques– Obésité, diabète– Hépatopathie préexistante (NASH)

• Le seul examen permettant d’éliminer une atteinte hépatique estla biopsie hépatique (PBH) = examen de référence

Faut-il faire une biopsie hépatique ?• Recommandations « classiques » dermatologiques

(AAD) différentes des recommandationsrhumatologiques (ACR)

– ACR : biopsie uniquement si perturbations persistantes (5 ou

6x/an) du bilan hépatique– AAD : biopsie après chaque dose cumulée de 1 à 1,5 g (soit

environ après 2 ans pour une posologie moyenne de 15 mg/sem)• AMM : lorsqu’il existe un risque de fibrose hépatique

(notamment dans le psoriasis) et recommandée à partir d’unedose cumulée de 1,5 g de MTX

• Mais :– Morbidité de la PBH : 0,02 à 10%– Mortalité de la PBH : 0,01 et 0,1%

Il semble raisonnable…• Ne pas faire de PBH au début du traitement• Surveillance biologique du BH avant traitement puis

tous les mois (RCP-AMM) (5-6 j après la prise de MTX)• Pas de biopsie systématique à 1,5 g lors de la

surveillance du traitement• En discuter à tout moment surtout si

– Anomalies hépatiques à plusieurs reprises– Facteurs de risque associés (médicts, éthylisme, diabète,

obésité…)• Chez les sujets ne comportant pas de risque particulier,

discuter la CAT (PBH?) après un Trt cumulé de 2 à 4 g• Demander l’avis des hépatologues …

Développement d’évaluations non invasivesde la fibrose hépatique

• Tests susceptibles de remplacer la valeur prédictive de la PBH surle statut du parenchyme hépatique en cours de validation :– méthodes physiques =

Fibroscan®, élastographie impulsionnelle ultrasonore mesurant la dureté dufoie, corrélée avec le degré de fibrose hépatique

– méthodes biologiques non invasives =Dosage sanguin répété tous les 3 mois du peptide aminoterminal du

procollagène III (PIIINP). Marqueur de fibrogénèse hépatique. Si lesrésultats répétés du dosage restent dans les limites de la normale (fortevaleur prédictive négative), le risque d’apparition d’une fibrose hépatiqueest extrêmement faible

Score composite (Fibrotest®) = évaluation indirecte du stade de la fibrose àpartir de dosages biologiques simples (alpha2-macroglobine,haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, gamma GT) -ajustement sur l’âge et le sexe

Développement d’évaluations noninvasives de la fibrose hépatique

Limites :• Le dosage du PIIINP est très sensible mais peu spécifique: élevé

dans la pathologie inflammatoire articulaire, les érythrodermies, lasclérodermie ou l’hyperthyroïdie… interpréter plusieurs dosagessuccessifs ++– 71 % des dermatologues (UK) prescrivent cet examen et 27% le

considèrent comme le seul indicateur d’une biopsie hépatique(Collin B Br J Dermatol 2008)

• Pas de prise en charge par l’Assurance Maladie en France( PIIINP = 40 €, Fibrotest = 58 /97 € )

• Le Fibrotest® est validé uniquement dans l’hépatite chronique Cmais pas dans les traitements avec du MTX

Khan S et al. Postgrade Med J 2006Chalmers RJ et al. Br J Dermatol 2005Maurice PD et al. Br J Dermatol 2005

Zachariae H et al. J Am Acad Dermatol 1991

Tératogenèse et hypofertilité• Le méthotrexate est tératogène (1er

Trimestre)• Il n’est pas ou peu mutagène• Formellement contre-indiqué

durant la grossesse et l’allaitement• Il peut diminuer la spermatogénèse :

risque d’hypo et d’infertilité faible– Pas de banque de sperme

• Contraception fiable durant letraitement– Poursuivie après arrêt du traitement

• 3 mois chez la femme (RCP- AMM) -1mois (AFSSAPS-CRAT)

• 5 mois chez l’homme (RCP-AMM)

Lam J J Am Acad Dermatol 2008

Quels sont les autres effetssecondaires ?

• Cutanés– Ulcérations des lésions (psoriasis, MF) ou érosions de

la peau saine précèdent signes de toxicitésystémique arrêt du traitement

– Ulcérations muqueuses, mucite– Erythème palmoplantaire, péri-onyxis– Phototoxicité– Alopécie– Urticaire, éruptions diverses..

Quels sont les autres effetssecondaires ?

• Fréquents– Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales– Céphalées– Macrocytose et anémie macrocytaire

• Moins connus– Asthénie– Effluvium– Troubles de la libido– Gynécomastie ?

• Rares mais parfois graves– Risque oncogène (faible)– Ostéopathies– Divers : fièvre et syndrome d’hypersensibilité, myalgies,

leucoencéphalite

Les complications pulmonaires :des risques faibles mais à connaître

• Infections respiratoires opportunistes : pneumocystose(prophylaxie par cotrimoxazole non justifiée), réactivation de tuberculoselatente (Di Gironano C Br J Rheumatol 1998)

• Pneumopathie aigue d’hypersensibilité– Potentiellement fatale mais < 1% dans registre de PR– Risque indépendant de la dose– Seul FDR consensuel : âge > 60 ans-dans les premiers mois– Fièvre-toux-dyspnée-éosinophilie-opacités interstitielles-confirmé par LBA

(lymphocytose alvéolaire)• Retentissement pulmonaire chronique-fibrose ?

– Peu de données– En cas d’usage prolongé mais au cours de la PR (4%) - atteinte spécifique

de la collagénose ?– Surveillance par EFR non justifiée

Bonne pratique avant traitement• Discuter l’indication• Examen clinique complet• Rechercher les contre-indications : insuff rénale, insuff hépatique,

insuff respiratoire, grossesse ou souhait de grossesse• Rechercher les associations médicamenteuses dangereuses• Apprécier les facteurs de risque: alcoolisme, obésité, malade peu

compliant…• Informer le malade des contraintes (surveillance -

contraception) et des risques essentiels• Consentement écrit ?• Lettre d’information au médecin traitant ?

Bonne pratique avant traitement• Examens pré-thérapeutiques (RCP- AMM)

– Hémogramme complet avec formule sanguine– Fonction rénale (urée, créatinine)– Albuminémie– Tests hépatiques (SGOT, SGPT, gammaGT, bilirubine,

albumine)– Sérodiagnostics hépatites B, C– Test de grossesse

• Examens discutés mais recommandés– Sérodiagnostic VIH– Radiographie du thorax (référence)– Tubertest ® - Quantiferon ®

Bonne pratique avant traitement

• Vaccinations à jouravant toute initiation detrt systémique dupsoriasis

• Ou arrêt temporaire duTRT systémique letemps de lavaccination

Vérification du statutvaccinal

Bonne pratiquebiologique au cours du traitement

• NF Plaquettes– Chaque semaine durant 3 mois, puis 1/mois (RCP- AMM)– Dans les 2 jours qui précèdent la nouvelle prise

• Transaminases (gamma GT)– 1/mois (RCP-AMM)– Dans les 2 jours qui précèdent la nouvelle prise

• Urée, créatininémie plasmatiques– 1/mois (RCP-AMM)

• Vérifier la contraception : tests de grossesse systématiquesmensuels ?

• Dosage PIIINP : tous les 3 mois ?, à partir de quand ??

Cytolyse hépatique au cours du traitement

• Effet secondaire fréquent : 13 à 20% des patients– D’autant plus que bilan est proche de la prise– Attention à la voie IM

• Conduite pratique–si > 2N : arrêt du MTX 1 à 2 semaines

si normalisation secondaire des transaminases :reprise du MTX

si augmentation persistante : réduire les dosesvoire arrêt du MTX

Van Outryve Nerth J Med 2002Te J Gastroenterol 2000

Un seul essai contrôlé acide folique 5 mg/j vs placebo, en aveugle

-Psoriasis stable, MTX en entretien, chez 22 patients suivis 12 semaines- Efficacité thérapeutique légèrement diminuée avec l’acide folique

Score PASI 6,4 10,8 acide foliqueScore PASI 9,8 9,2 placebo (p < 0,05)

- Pas de différences sur nausées, douleurs abdominales et ulcérationsbuccales

Difficulté de conclure – Faible effectif et suivi limitéSalim A et al. Br J Dermatol 2006; 154: 1169-74.

Faut-il associer au MTX de l’acide folique ?

Méta analyse Cochrane récente7 travaux concluant que l’acide folique

permet une réduction de 79% de lafréquence des intolérances digestives

sans diminuer l’efficacité du MTX

Faut-il associer au MTX de l’acide folique ?

• En Dermatologie : recommandations AAD, BDA, et multiplesarticles de synthèse (Strober BE et al. JAAD 2005, Bournerias I, 2001)

• Consensus professionnel rhumatologique en faveur de sonutilisation– Diminue les effets secondaires digestifs, hépatiques et

muqueux– Diminue les effets secondaires hématologiques (anémie

macrocytaire par carence en folates)– Réduction de l’hypermomocystéinémie induite

La prescription de l’acide folique en pratique

Spéciafoldine®

A posologie inférieure ou égale à celle du MTX

1 cp à 5mg tous les jours sauf celui (ou ceux) du MTX

Autres schémas possibles

-dose pour dose = 3 cp d’acide folique 4 jours après la prise de 6cp de MTX parfois en seule 1 prise

-5 mg par semaine le surlendemain de la prise du MTX voire 10mg pour les posologies de 15 mg ou plus de MTX.

Surdosage

• Le MTX n’est pas dialysable.• Hyperhydratation alcaline et administration de

folinate de calcium (acide folinique ouLederfoline®), antidote du MTX, administréprécocement par voie parentérale à une doseau moins équivalente à celle du MTX.

• Cette dose sera répétée toutes les 6 heurespendant 4 jours

Rédaction d’une ordonnance type

« Prendre x comprimés de méthotrexate à 2,5 mg répartis endeux ou trois prises au cours des repas le samedi matin,samedi soir voire le dimanche matin mais pas les autresjours de la semaine ou faire pratiquer une injection uniquehebdomadaire de Métoject® par voie sous-cutanée par IDE lesamedi »

– Prendre 1 cp de Spéciafoldine® 5 mg par jour du lundi auvendredi de chaque semaine ;

– Contrôle biologique au laboratoire le vendredi matin avant laprochaine prise du MTX ; le résultat sera à faxer au médecintraitant.

Ne commencer le traitement que sous contraception efficaceEn cas de toux et de dyspnée, arrêter le traitement.En cas de doute sur un effet secondaire, contacter votre médecinEviter les boissons alcoolisées ».

Conclusion

• Le MTX est un des rares « grandsmédicaments » utilisés en dermatologie

• Il ne doit pas rester un médicament hospitaliermais les dermatologues libéraux doivent sel’approprier

• La surveillance n’est pas plus difficile nicontraignante que pour le Roaccutane®

• Il faut respecter strictement les règles debonne utilisation et de surveillance

Perspectives

• Pharmacocinétiques– Dosage de la variabilité du processus de polyglutamation

pour déterminer la qualité de réponse aux effets antiinflammatoires du MTX

• Pharmacogénomiques :– L’identification des polymorphismes génétiques comme

aide au clinicien pour cibler les patients répondeurs et ouceux avec de plus grands risques toxiques ?

• Polymorphisme génétique de la méthyltétrahydrofolate réductase(MTHFR), dans l’efficacité et la toxicité du MTX

• Polymorphisme ABCC1 (transporteur) corrélé avec toxicité du MTX• Polymorphisme ABCG2 ou BCRP (transporteur) corrélé avec efficacité

-résistance du MTX

Warren RB Clin ExpDermatol 2008