LE CARCINOME À CELLULES DE MERKEL - Merck Group

LE CARCINOME À CELLULES DE MERKEL

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Le Carcinome à Cellules de Merkel (CCM) est une forme rare de cancer de la peau, dont le taux d’incidence ne dépasse pas les 1 cas pour 100 000 personnes/an aux Etats-Unis et en Europe (1,2). Son profil a complètement changé ces 5 dernières années, avec une augmentation de sa fréquence liée à une exposition accrue aux facteurs de risque ainsi qu’à l’amélioration des outils diagnostiques (3).

Le pronostic des patients atteints de CCM est mauvais, et le taux de survie globale à 10 ans (tous stades confondus) est seulement de 17,7 %, contre 61,3 % pour les patients atteints de mélanome (4). Sur le plan thérapeutique, plusieurs options sont disponibles, incluant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie (5). Très récemment, de nouvelles molécules comme les immunothérapies et les thérapies ciblées ont été testées chez ces patients et apportent des résultats prometteurs (1).

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INTRODUCTION

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

CLASSIFICATION ET PRONOSTIC

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE ET SUIVI

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

SOMMAIRELe Carcinome à Cellules de Merkel (CCM)

p. 7

p. 8

p. 11

p. 13

p. 14

p. 18


76

LE CCM

1875 1972 1980 1992 2008

Découvertedes cellulesde Merkel(Friedricks S. Merkel)

Premièredescriptiond’un cas de carcinome

trabéculairede la peau

(Toker)

Tumeursbaptisées

“carcinomesà cellules

de Merkel”

Améliorationdu diagnostic

grâce au marquageanti-cytokératine 20par immunohistochimie

Analyse génomique des cellules tumorales

et découverte d’un nouveau polyomavirus,

appelé Merkel Cell Polyomavirus,intervenant dans l’étiologie

de la majorité des carcinomes à cellules de Merkel

Histoire du CCM (8)

Décrit pour la première fois en 1972 par C. Toker, le CCM est resté relativement mal connu, notamment à cause de sa rareté (3). Il se caractérise principalement par le développement d’une tumeur neuroendocrine cutanée à haut potentiel évolutif (7). Son agressivité est liée aux nombreuses rechutes, à la fréquence des envahissements ganglionnaires et au risque élevé de métastases à distance (7).

1INTRODUCTION

Également connu sous les noms de carcinome trabéculaire, tumeur à cellules de Merkel, carcinome neuroendocrine cutané primitif ou encore apudome cutané, le CCM est une tumeur neuroendocrine cutanée primitive maligne rare (6). Bien que son origine exacte ne soit pas établie avec certitude, plusieurs arguments suggèrent que ces tumeurs dériveraient des cellules de Merkel, de nombreuses similitudes structurelles et immunohistochimiques ayant été relevées (6,7).

LES CELLULES DE MERKEL

Localisation des cellules de Merkel (2)

Les cellules de Merkel sont des cellules neuroendocrines situées au niveau de la couche basale, à la jonction entre le derme et l’épiderme (2 ,7). Proches des terminaisons nerveuses, elles agissent comme des récepteurs à la pression, et participent à la sensation du toucher (3,7 ).


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DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

INCIDENCE

Le CCM est une tumeur rare, avec 100 fois moins de cas recensés que le mélanome (7). Les études épidémiologiques sont peu nombreuses, et son incidence réelle est difficile à déterminer. Les personnes les plus touchées sont les hommes blancs âgés, avec un âge médian au diagnostic autour de 76 ans (1,9).

Aux Etats-Unis, l’analyse la plus récente du registre SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) date de 2011 et rapporte un taux d’incidence de 0,79 cas pour 100 000 personnes/an (10).

Environ 1 600 patients sont diagnostiqués chaque année aux USA (11).

En Europe, les taux d’incidence varient entre 0,2 et 0,4 cas pour 100 000 personnes/an (9).

L’incidence réelle du CCM en France reste inconnue (7). Les seules données existantes à ce jour proviennent de l’analyse de 11 registres du réseau Francim (France-cancer-incidence et mortalité), ayant colligé tous les cas de CCM en France depuis 1998 (12). Ainsi, en 2010, le taux

d’incidence de la maladie était de 0,74 pour 100 000 personnes/an (12).

L’incidence du CCM a presque triplé ces dernières années, notamment à cause de l’amélioration du recensement et des outils diagnostiques (marqueurs moléculaires), mais aussi en raison d’une exposition accrue aux facteurs de risques (1,3,9).

SURVIE ET MORTALITE

Le CCM est une tumeur hautement agressive, associée à un taux de survie spécifique à 5 ans (tous stades confondus) oscillant entre 56 et 67 % (13 ,14). Son évolution est directement corrélée au stade de la maladie, la survie spécifique à 5 ans au stade métastatique étant comprise entre 0 et 30 % selon les études (13 ,14).

La mortalité du CCM excède ainsi largement celle du mélanome. En effet, plus d’un patient sur trois atteint de CCM décède à cause de la maladie, ce qui est deux fois plus que pour le mélanome (10).

PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE

Bien que l’étiologie du CCM soit encore incertaine, plusieurs facteurs de risque ont pu être identifiés (7). Il s’agit notamment d’un âge avancé, d’une exposition aux rayons ultra-violets, d’une immunodépression et de l’infection par le polyomavirus McPyV (Merkel Cell Polyomavirus) (5).

Age avancé

L’incidence du CCM augmente avec l’âge : alors que seulement 5 % des cas sont diagnostiqués avant 50 ans, 71,6 % des patients ont plus de 70 ans (9,15).

Exposition aux rayonnements ultra-violets (UV)

L’irradiation par les rayons UV est un facteur de risque bien identifié du CCM (3,15). En effet :

• Dans plus de 80 % des cas, les tumeurs se développent au niveau des zones photo-exposées (tête, cou et extrémités) (3,8) ;

• L’incidence de la maladie est 8 fois plus importante chez les personnes ayant la peau blanche, par rapport aux personnes ayant la peau noire (9) ;

• Les mutations retrouvées dans les tumeurs sont caractéristiques de celles induites par les rayons UV, et souvent observées dans les autres cancers cutanés (17).

En plus d’être un carcinogène direct sur les cellules de Merkel, les rayons UV induisent une immunosuppression susceptible de faciliter l’échappement de la tumeur au système immunitaire (17).

2


1110

Immunodépression

Bien que la majorité des patients atteints de CCM n’aient pas de troubles de la fonction immunitaire connus, environ 8 % d’entre eux présentent une immunosuppression profonde chronique, pouvant être attribuée à (9,17) :

• Une hémopathie maligne (leucémie lymphoïde chronique) ;

• Une infection par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ;

• La prise de médicaments immunosuppresseurs pour le traitement d’unemaladie auto-immune avancée ou dans un contexte de greffe.

Ces patients immunodéprimés ont non seulement un risque plus élevé de développer un CCM, mais présentent également un pronostic plus sombre (1).

Polyomavirus McPyV

En 2008, une analyse génomique a révélé que chez plus de 8 patients sur 10 atteints de CCM, le génome du polyomavirus McPyV (pour Merkel cell Polyomavirus) était intégré dans l’ADN des cellules tumorales (1,6,15,18). Cette proportion pourrait d’ailleurs être sous-estimée, et revue à la hausse grâce au développement des nouvelles techniques de biologie moléculaire (9).

≥ 80 % des CCM sont associés à la présence du polyomavirus McPyV (3,11,16)

Le polyomavirus McPyV est un virus oncogénique intervenant dans les mécanismes de transformation du CCM, mais il n’est pas capable à lui seul d’induire le développement de la maladie (8,17).

C’est le 7ème virus connu pour être à l’origine de cancer chez l’homme (17). L’infection, qui survient pendant l’enfance, est asymptomatique et hautement prévalente dans la population générale, avec plus de 80 % des adultes atteints (17).

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

Démarche diagnostique du CCM (5) a Permet de différencier le CCM (CK20+) du cancer pulmonaire à petites cellules (TTF1+)b CK7, PS100, CD45, synaptophysine, NSE, neurofilaments, chromogranine A, pancytokératine

PRÉSENTATION CLINIQUE

Le CCM se présente fréquemment comme un nodule sous-cutané indolore, érythémateux ou violacé, à croissance rapide (1,7). Il se développe le plus souvent sur les zones de la peau exposées au soleil, comme la tête et le cou (53 %), et les extrémités (34-35 %). Enfin, le tronc, les muqueuses orales et génitales sont impliqués dans moins de 10 % des cas (9).

EXAMEN CLINIQUE

La première étape du diagnostic consiste à réaliser un examen clinique minutieux. Un acronyme a été défini pour synthétiser les caractéristiques sémiologiques devant faire évoquer un CCM (7).

Caractéristiques cliniques du CCM (1,7).

A = AsymptomatiqueE = Extension rapideI = ImmunodépriméO = « Older than 50 years »

(plus de 50 ans)U = « UV-exposed sites »

(exposition aux UV)

3

Lésion suspecte

Examen cliniquecomplet

Diagnostic de carcinome

à cellules de Merkel (CCM)

Bilan d’extension

Echographie ganglionnaire

Selon localisation :

TDM thoraco-abdomino-pelvien

TDM tête et cou

Options après décision en RCP :

IRM PET-scan

Biopsie

Examen histologique

en coloration HE

Mesure de l’épaisseur tumorale

Recherche d’une infiltration

péri-nerveuse

Immunohistochimie

CK20 et TTF1a

Autres antigènesb

selon diagnostics différentiels


1312

DIAGNOSTIC

Même après un examen clinique complet, le CCM n’est pas toujours clairement identifié. Le diagnostic repose alors sur l’analyse histologique et immunohistochimique d’une biopsie ou d’une exérèse de la tumeur (5,9). La présence de certains marqueurs, comme la cytokératine 20, permettent d’affirmer le diagnostic avec certitude, et d’écarter d’autres maladies, comme une localisation cutanée de cancer pulmonaire à petites cellules (5).

BILAN D’EXTENSION

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Maladie localiséeAtteinte des ganglions lymphatiquesMaladie métastatique

Etendue de la maladie au moment du diagnostic (11).

Le CCM est un cancer hautement agressif, avec une forte propension à disséminer dans les ganglions lymphatiques régionaux et à distance (1). La réalisation d’un bilan d’extension est donc primordiale. Il est à la fois clinique et paraclinique (7).

Sur le plan clinique, une inspection rigoureuse à la recherche d’un second cancer cutané favorisé par les UV, une palpation des aires ganglionnaires et un examen général pour déceler la présence d’éventuelles métastases sont nécessaires (7).

Plusieurs examens complémentaires peuvent ensuite être indiqués en fonction des situations (5) :

• Echographie ganglionnaire

• Tomodensitométrie thoraco-abdominopelvienne

• Imagerie par résonance magnétique et/ou PET-Scan

CLASSIFICATION ET PRONOSTIC

Un système de classification standardisé du CCM a été proposé par l’American Joint Committee for Cancer (AJCC) en 2010. Il est basé sur la classification TNM qui prend en compte la taille de la tumeur primaire, l’existence d’une atteinte ganglionnaire régionale et la présence de métastases à distance (5).

Le stade de la maladie au moment du diagnostic est directement corrélé à la survie relative à 5 ans des patients, et conditionne la prise en charge thérapeutique.

Stade Tumeur primitiveGanglions

lymphatiques régionaux

Métastases à distance

Stades I et II

IA ≤ 2 cm Non (P) Non

IB ≤ 2 cm Non (C) Non

IIA > 2 cm Non (P) Non

IIB > 2 cm Non (C) Non

IIC Atteinte de l’os, muscle, fascia ou cartilage

Non (C ou P) Non

Stade III

IIIA Toutes Micrométastases Non

IIIB Toutes Macrométastases ou métastases en transit

Non

Stade IV

IV Toutes Tous Oui

Classification du CCM selon l’AJCC 2010 (1,19). P : pas d’atteinte ganglionnaire démontrée par l’analyse anatomopathologique ; C : évaluation clinique par examen, palpation ou imagerie.

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

79

IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IV

60 58

49 4742

26

18

Taux de survie relative à 5 ans en fonction du stade de la maladie au diagnostic (1).

4


1514

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE ET SUIVI

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

Un conseil multidisciplinaire spécialisé dans les tumeurs est fréquemment consulté afi n d’aider à déterminer le traitement approprié pour les patients atteints de CCM (20). La prise en charge thérapeutique va dépendre du stade localisé, localement avancé ou métastatique de la maladie.

La chirurgie

La prise en charge du CCM repose principalement sur le traitement chirurgical, orienté à la fois sur le site de la tumeur primitive et sur l’aire ganglionnaire de drainage (5).

La radiothérapie

L’utilisation de la radiothérapie, en complément de la chirurgie, semble diminuer le risque de récidive locorégionale et améliorer la survie globale. La radiothérapie externe est donc systématiquement recommandée sur le site tumoral primitif. Un traitement par radiothérapie exclusive peut même être envisagé dans le cas où l’exérèse chirurgicale de la tumeur n’est pas réalisable (localisation diffi cile) (5).

La chimiothérapie

La chimiothérapie trouve actuellement sa place uniquement en cas de maladie métastatique, bien qu’il n’existe pas de données montrant une amélioration du pronostic à ce stade (5).

Les immunothérapies et les thérapies ciblées

Les récentes avancées réalisées ces dernières années dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine du CCM ont permis de développer de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses, comme les immunothérapies ou les thérapies ciblées (1). De nombreux essais sont actuellement en cours pour tester leur effi cacité (1).

RISQUE DE RECIDIVE ET SUIVI DES PATIENTS

Le risque de récidive du CCM est élevé. Il est compris entre 25 et 30 %, quels que soient l’atteinte ganglionnaire ou le statut métastatique au diagnostic, et dépasse les 50 % en cas de maladie ganglionnaire (20). Les récidives sont donc fréquentes, mais également précoces, puisque le temps médian jusqu’à la récidive est d’environ 8 mois, avec 90 % des récidives détectées dans les 2 ans (20).

Les principaux sites de récidive sont la peau et lesganglions lymphatiques (> 50 % des récidives) (8).

Sites les plus fréquents de récidive (8).

Il est ainsi recommandé de surveiller étroitement les patients atteints d’un CCM une fois la prise en charge initiale réalisée (5) : tous les 3 mois pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois pendant 5 ans.

Au stade métastatique, la fréquence de la surveillance doit être discutée en fonction des facteurs de risque associés, et évaluée au cas par cas (5).

5


Le CCM est une tumeur cutanée rare, souvent diagnostiquée à un stade déjà avancé. C’est un cancer hautement agressif qui a tendance à former des métastases précoces, et dont le diagnostic est parfois retardé à cause de la difficulté à identifier le caractère malin de la lésion nodulaire (4). Une atteinte des ganglions lymphatiques et/ou la présence de métastases sont ainsi observées d’emblée dans plus d’un tiers des cas (11).

Jusqu’à récemment, les options thérapeutiques en situation métastatique étaient limitées (5). Cependant, une meilleure compréhension des mécanismes oncogéniques à l’origine du CCM, ainsi que les progrès réalisés dans le domaine des immunothérapies, laissent entrevoir un espoir nouveau dans la prise en charge du CCM. (1).


1918

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