Le Centre de Référence :

Le Centre de Le Centre de Référence Référence ::

Moyens – Etat des travaux Moyens – Etat des travaux

Missions / objectifsMissions / objectifs

Réunion de travail du Centre de référence MAT – 21 Octobre Réunion de travail du Centre de référence MAT – 21 Octobre 20082008

ADAMTS13

TNF-IL-1IL-6

Tissue factor

Activated factor VII

Fibrin

Globotriaosylceramide

STX

Platelets

High MWVWF multimers

GpIb

Renal microvasculature

Shigatoxin

Classical pathwayClassical pathway Alternative pathwayAlternative pathway

C3C3

C3bC3b

C1C1C2C2

C4C4C4b2aC4b2a C3bBbC3bBb

Factor IFactor IFactor HFactor H

CD46/MCPCD46/MCP

Membrane attack complexMembrane attack complexC5aC5a

C3C3C3bC3b

C3bBC3bB

Tissue factor

Activated FVII

Fibrin

Réunion du Centre de Référence pour la prise en charge des Microangiopathies thrombotiques 11h00 : Le Centre de Référence : Moyens – Etat des travaux – Missions / objectifs

Paul Coppo (Service d’Hématologie - Hôpital Saint-Antoine) 11 h 30 : Comment explorer un SHU atypique en 2008

Véronique Frémeaux-Bacchi (Laboratoire d’Immunologie – HEGP) 12h00 : Traitement du SHU atypique: les faits en 2008, les perspectives pour 2009

Chantal Loirat (Service de Néphrologie Pédiatrique – Hôpital Robert Debré) 12h30 : L’éculizumab : une perspective thérapeutique dans le SHU atypique

Nathalie Varoqueaux (Laboratoire Alexion) 13h00 : Pause – Buffet 14h00 : Inhibition of Gp1b-VWF interaction in TMA : Archemix study proposal

Jonathan Gilbert (Laboratoire Archemix) 15h00 : PTT pédiatrique et état d'avancement du PHRC

Agnès Veyradier (Service d’Hématologie Biologique – Hôpital Antoine Béclère) 15h30 : Contrôle tensionnel dans le PTT : projet d’étude

Elie Azoulay (Service de Réanimation Médicale – Hôpital Saint-Louis) 16h00 : PTT et autoimmunité : travaux finalisés et à venir

Paul Coppo (Service d’Hématologie - Hôpital Saint-Antoine) 16h30 : Conclusion – organisation future des travaux

HistoriqueHistorique

Du Réseau d’étude des MAT au Centre de RéférenceDu Réseau d’étude des MAT au Centre de Référence

Annette BusselAnnette Bussel

Paul CoppoPaul Coppo

Eric RondeauEric Rondeau

Elie AzoulayElie Azoulay

Lionel GalicierLionel Galicier

Jean-Pierre ClauvelJean-Pierre Clauvel

Jean-Paul VernantJean-Paul Vernant

Agnès VeyradierAgnès Veyradier

Véronique Frémeaux-BacchiVéronique Frémeaux-Bacchi Jean-Paul MiraJean-Paul Mira

Réseau d’Etude des MAT (Octobre 2000)Réseau d’Etude des MAT (Octobre 2000) CNR-MAT (Juillet 2006)CNR-MAT (Juillet 2006)

Objectifs :Objectifs :

Actuellement > 650 observations Actuellement > 650 observations

LilleLille

NantesNantes

StrasbourgStrasbourg

MulhouseMulhouse

BordeauxBordeaux

ToulouseToulouse

MontpellierMontpellierMarseilleMarseille

ToursTours

CaenCaen RouenRouen

Clermont-Clermont-FerrandFerrand

LyonLyon

RennesRennes

ReimsReims

DijonDijon

AmiensAmiens

LimogesLimoges

AngersAngers


Colliger les cas de MAT en France (registre) Colliger les cas de MAT en France (registre)

Démembrer les différentes formes cliniques Démembrer les différentes formes cliniques

Proposer une exploration homogène des patientsProposer une exploration homogène des patients

Proposer des recommandations thérapeutiquesProposer des recommandations thérapeutiques

Mobiliser rapidement les centres recruteursMobiliser rapidement les centres recruteursen cas de nouveauté thérapeutiqueen cas de nouveauté thérapeutique

Aborder ces pathologies sous un abordAborder ces pathologies sous un abordmultidisciplinaire +++multidisciplinaire +++

La RéunionLa Réunion

ParisParis


Severe ADAMTS13 deficiency in idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients with various autoimmune manifestations, severe thrombocytopenia, and mild renal involvement

Paul Coppo, Djaouida Bengoufa, Agnès Veyradier, Gael Millot, Sandrine Malot, Emmanuelle boulanger, Lionel Galicier, Farhad Heshmati, Loic Guillevin

Prognostic value of anti-ADAMTS13 antibodies in patients with acquired thrombotic microangiopathy and severe ADAMTS13 deficiencyPaul Coppo, Martine Wolf, Agnès Veyradier, Annette Bussel, Gael Millot

Human Immunodeficiency Virus-Associated Thrombotic Microangiopathies: Clinical Characteristics and Outcome According to ADAMTS13 Activity.S. Malak, M. Wolf, G. A. Millot, E. Mariotte,, A. Veyradier, J.-L. Meynard, J.M. Korach, S. Malot, A. Bussel, E. Azoulay, E. Boulanger, L. Galicier, E. Devaux, V. Eschwege––, S. Gallien, C. Adrie, B. Schlemmer, E. Rondeau & P. Coppo for the Reseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (TMA-Rare Diseases Reference Center)

Cancer awareness in atypical thrombotic microangiopathies L. Oberic1*, M. Buffet1*, M. Schwarzinger2, A. Veyradier3, K. Clabault4, S. Malot1, N. Schleinitz5, D. Valla6, L. Galicier7, C. Louvet8, N.C. Gorin1, P. Coppo1, for the Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (Centre de Référence Maladies Rares)

Platelet count, creatininemia and antinuclear antibodies as predictive features of acquired ADAMTS13 dysfunction in idiopathic thrombotic microangiopathies

P. Coppo, M. Schwarzinger, A. Wynckel, K. Clabault, C. Presne, G. Choukroun, M. Buffet, P. Poullin, J.M. Durand, P. Lefevre, S. Malot, M. Wolf, B. Guidet, E. Azoulay, B. Schlemmer, L. Galicier, V. Lemiale, J.P. Mira, C. Ridel, E. Rondeau, D. Bordessoule, S. Saheb, F. Heshmati, M. Ramakers, M. Hamidou, J.P. Vernant, and A. Veyradier, for the Reference Center for the management of thrombotic microangiopathies

LABELLISATION MINISTÉRIELLE 2006LABELLISATION MINISTÉRIELLE 2006(Plan National Maladies Rares)(Plan National Maladies Rares)

Le Réseau d’Etude des MAT est labellisé Centre de RéférenceLe Réseau d’Etude des MAT est labellisé Centre de RéférenceMaladies Rares (JO juillet 2006) Maladies Rares (JO juillet 2006)

1 PH TP1 PH TP 1 TEC1 TEC 1/2 Technicienne1/2 Technicienne

Dr Marc BuffetDr Marc Buffet Sandrine MalotSandrine Malot Labo Hémato BéclèreLabo Hémato Béclère

Budget: Budget: 1,5 millions d’Euros1,5 millions d’Euros (Crédits d’exploitation) (MIGAC) (Crédits d’exploitation) (MIGAC)

Cahier des charges Cahier des charges

Cahier des chargesCahier des charges4 points:4 points:

« Maillage » territorial (identification de « centres de « Maillage » territorial (identification de « centres de compétence », coordination des différents acteurs)compétence », coordination des différents acteurs)

Rédaction des recommandations (protocole national de diagnostic et de soins) Rédaction des recommandations (protocole national de diagnostic et de soins)

Développer une expertise clinique et de recherche à travers Développer une expertise clinique et de recherche à travers des travaux collaboratifsdes travaux collaboratifs

Favoriser l’accès à l’information Favoriser l’accès à l’information (patients, familles, public, professionnels…)(patients, familles, public, professionnels…)

Développer l’offre de soinDévelopper l’offre de soin

Protocole National de Diagnostic et de SoinsProtocole National de Diagnostic et de Soins

Rédigé par le Centre Maladies Rares (tous les centres)Rédigé par le Centre Maladies Rares (tous les centres)

A partir des données de la A partir des données de la littératurelittératureClasser les recommandations en fonction du niveau de preuve Classer les recommandations en fonction du niveau de preuve (étude prospective randomisée, rétrospective comparative, étude (étude prospective randomisée, rétrospective comparative, étude pilote, case report…) (travail de méta-analyse)pilote, case report…) (travail de méta-analyse)

Finalisé par un groupe pluridisciplinaire, piloté par la HAS Finalisé par un groupe pluridisciplinaire, piloté par la HAS (médecins du CMR, médecin conseil de la CPAM, représentants des (médecins du CMR, médecin conseil de la CPAM, représentants des associations de malades, représentant de la HAS)associations de malades, représentant de la HAS)

Diffusion du PNDS au centre de référenceDiffusion du PNDS au centre de référence (et à leurs correspondants par (et à leurs correspondants par leur intermédiaire)leur intermédiaire)

Ouverture de droits à des remboursements +++Ouverture de droits à des remboursements +++

« Maillage » territorial« Maillage » territorial

Désignation officielle de Désignation officielle de centres partenairescentres partenaires (de compétence)(de compétence)

Reconnus (et soutenus) par les ARHReconnus (et soutenus) par les ARH

En partenariat avec le En partenariat avec le centre de référencecentre de référence

Missions des centres: cahier des chargesMissions des centres: cahier des charges

Contrat d’objectifs et de moyens Contrat d’objectifs et de moyens entre centre de référence et centres partenairesentre centre de référence et centres partenaires

Reconnaissance d’une compétence par une circulaireReconnaissance d’une compétence par une circulaire

Demande de moyens supplémentaires (tarification à l’activité [T2A])Demande de moyens supplémentaires (tarification à l’activité [T2A])ConsultationConsultationHospitalisationHospitalisation

Objectif: développer le soin de proximité de manière homogène +++Objectif: développer le soin de proximité de manière homogène +++

officialisation d’une interactionofficialisation d’une interactiondéjà existantedéjà existante

Favoriser l’accès à l’informationFavoriser l’accès à l’information

Documents pratiques d’information sur la maladie, la prise en chargeDocuments pratiques d’information sur la maladie, la prise en charge

Brochures (type AP-HP), Carte de soins (patients chroniques) Brochures (type AP-HP), Carte de soins (patients chroniques)

Site Orphanet (patients, familles, public, professionnels)Site Orphanet (patients, familles, public, professionnels)

Création d’un site Internet +++ (en cours de construction)Création d’un site Internet +++ (en cours de construction)

Promouvoir l’association de patients (association ADAMTS13)Promouvoir l’association de patients (association ADAMTS13)

> 100 avis téléphoniques/(e)courriers depuis la labellisation:

Centres de recoursCentres de recours

Avis diagnostiques, thérapeutiques (patients réfractaires, en rechute)MAT et grossesse+++MAT chez les sujets VIH+, MAT chez les patients greffésAutres

TravauxTravaux

Projets cliniques/scientifiques en coursProjets cliniques/scientifiques en cours

PHRC 2005 ADAMTS13

Progéniteurs endothéliaux circulants/ microparticules (PHRC 2007)

MAT et grossesse: expérience du centreet attitude

Analyse des « causes » de décès chezAnalyse des « causes » de décès chezles patients atteints de MAT idiopathiqueles patients atteints de MAT idiopathique

Diagnostic rapideDiagnostic rapideTraitement adapté+++Traitement adapté+++

Introduction rapide des immunomodulateursIntroduction rapide des immunomodulateurs

75% survie75% survie

90 % survie ?90 % survie ?

Intérêt/faisabilité du rituximabà la phase aiguë du PTT

Infections au cours des MATMAT révélées par un cancer

Facteurs prédictifs d’un déficiten ADAMTS13 (PTT et SHU)

Projets cliniques/scientifiques à menerProjets cliniques/scientifiques à mener

Transcriptome PTT acquisidiopathique

Suivi à long terme des patients(SHU et PTT)

Fréquence des anomalies du métabolismedes cobalamines dans le SHUa

Etude genome wide scanEtude genome wide scan

Etude de l’atteinte cardiaqueEtude de l’atteinte cardiaqueau diagnostic par IRMau diagnostic par IRM

Contrôle tensionnel dans le SHUContrôle tensionnel dans le SHUet le PTTet le PTT

Evaluation des nouveaux plasmasEvaluation des nouveaux plasmasThérapeutiques (BM)Thérapeutiques (BM)

Le registre nationalLe registre national

Base de donnéesBase de données

Technicienne d’études cliniquesTechnicienne d’études [email protected]@aol.com

/ 4-6 malades/ 4-6 malades

TravauxTravaux

Court termeCourt terme Long termeLong terme

TravauxTravauxEpidémiologieEpidémiologie ExpérienceExpérience

TravauxTravaux

Services cliniques - laboratoiresServices cliniques - laboratoires

MAT idiopathiques 390Cancer 38Cancer + Chimiothérapie 32VIH+ 44Greffes de moelle 23Greffes d’organes 19Grossesse / Post-partum 24Autres 3

TOTAL 573

Octobre 2000 – Mars 2008

Le registre nationalLe registre national

Organisation des étudesOrganisation des étudesRegistre nationalRegistre national

Etude TAEtude TA

Etude cœur IRMEtude cœur IRM

Endo13Endo13

ADAMTS13ADAMTS13

MAT etMAT etAutoimmunité (1)Autoimmunité (1)

Facteurs prédictifs d’unFacteurs prédictifs d’undéficit en ADAMTS13 (2)déficit en ADAMTS13 (2)

HLA et MATHLA et MAT

Valeur pronostique desValeur pronostique desinhibiteurs d’ADAMTS13inhibiteurs d’ADAMTS13

MAT duMAT dusujet VIH+sujet VIH+

MAT +MAT +cancercancer

PBR dans MAT àPBR dans MAT àADAMTS13 +ADAMTS13 +

InfectionsInfectionsdans les MATdans les MAT

Devenir àDevenir àlong termelong terme

EvaluationEvaluation

EvaluationEvaluationModalités:Modalités:

Auto-évaluation à 3 ans (12 points)Auto-évaluation à 3 ans (12 points)

HAS + Ministère de la SantéHAS + Ministère de la Santé

Actions – correction si problèmesActions – correction si problèmes

RecommandationsRecommandations

Evaluation externe à 5 ansEvaluation externe à 5 ans

Visite d’experts:Visite d’experts:1 expert de la HAS1 expert de la HAS+ 1 expert d’un CMR (non coordinateur)+ 1 expert d’un CMR (non coordinateur)

Durée: 1 jour (plus si centre multi-site)Durée: 1 jour (plus si centre multi-site)

Rapport d’évaluationRapport d’évaluation(validation de l’auto-évaluation)(validation de l’auto-évaluation)

Restitution orale au responsableRestitution orale au responsableet au(x) directeur(s) d’hôpitalet au(x) directeur(s) d’hôpital

Validation par la commission interneValidation par la commission internede la HASde la HAS (avis émis par le collège de la HAS)(avis émis par le collège de la HAS)

EvaluationEvaluation

Evaluation externe à 5 ansEvaluation externe à 5 ans

RenouvellementRenouvellement sans recommandationssans recommandations

Décision finale prononcée par le Ministère de la Santé Décision finale prononcée par le Ministère de la Santé (avis demandé au CNCL)(avis demandé au CNCL) : :

RenouvellementRenouvellement avec recommandationsavec recommandations

RenouvellementRenouvellement conditionnelconditionnel

Pas de renouvellementPas de renouvellement

ObjectifsObjectifs

Finalisation du PNDS Finalisation du PNDS

Mise en fonction du site internetMise en fonction du site internet

Finir de définir les centres de compétence (la Réunion, Alsace)Finir de définir les centres de compétence (la Réunion, Alsace)

Finaliser les travaux en coursFinaliser les travaux en cours

Objectifs à 12 mois:Objectifs à 12 mois:

Etablissement Français du Sang (Bourse CS200209)GIS-Maladies rares (05/GIS/PB/SJ/12)

Centre de Référence Maladies Rares MATCentre de Référence Maladies Rares MAT

Partenaires:

Association ADAMTS13:

Me Solange [email protected]

Association de Recherche sur les MAT (loi 1901) (financement des déplacements de S. Malot)

CNR-MAT.fr CNR-MAT.fr (prochainement fonctionnel)(prochainement fonctionnel)Site internet:

Ministère de la Santé

Points de réflexionPoints de réflexion

Utilisation du plasma sécurisé au bleu de méthylèneUtilisation du plasma sécurisé au bleu de méthylène

Financement des explorations spécialisées hors protocoles de recherche Financement des explorations spécialisées hors protocoles de recherche (PNDS)(PNDS)

Forum des cas difficiles Forum des cas difficiles (via le site internet)(via le site internet)

Association ADAMTS13: diffusion de l’information Association ADAMTS13: diffusion de l’information (cartes de l’association)(cartes de l’association)

Inclusion des malades au sein de 2 protocoles et le registre Inclusion des malades au sein de 2 protocoles et le registre (DRCD et CPP)(DRCD et CPP)

Répartition du travail prospectifRépartition du travail prospectif(groupes de centres par projet: ex.: PHRC ADAMTS13 et PHRC Endo13)(groupes de centres par projet: ex.: PHRC ADAMTS13 et PHRC Endo13)