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Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

Revue du Rhumatisme 75 (2008) 382–384

Éditorial

Le choix du premier traitement dans l’ostéoporose�

Selecting first-line treatment for patients with osteoporosis

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ots clés : Fractures ; Ostéoporose ; Traitements de l’ostéoporose ; Adhésion

eywords: Fractures; Osteoporosis; Strategies for osteoporosis; Adhesion; Com

Les indications des traitements antiostéoporotiques ont étélarifiées par les recommandations de l’Afssaps publiées enévrier 2006. Ces recommandations ont été élaborées à partires données d’autorisations de mise sur le marché (AMM), etes résultats d’essais thérapeutiques ayant démontré l’efficacitée ces traitements, c’est-à-dire leur capacité à réduire l’incidencees fractures. Les essais thérapeutiques pris en compte ontté conduits sur le principe de la médecine basée sur lesreuves (evidence-based medicine [EBM]), de manière pros-ective, contre placebo. La réduction du risque de fracture estien entendu le seul critère à considérer. Ces recommandationsermettent donc de savoir quels traitements sont efficaces, maislles n’indiquent pas quel traitement doit être choisi en premièrentention.

La question du choix du premier traitement ne peut pas êtreésolue sur des critères EBM. En effet, il n’existe pas dans la lit-érature d’essais randomisés comparatifs des traitements entreux sur leur effet antifracturaire. Les critères intermédiaires queont la densité osseuse et les marqueurs biochimiques du remo-elage ne peuvent pas servir à la comparaison des traitementsntre eux, puisque ces deux critères intermédiaires ne sont pasiés de manière nette au bénéfice antifracturaire, d’une part,t que, d’autre part, l’effet des différentes molécules sur cesaramètres peut être différent sans pour cela préjuger d’une dif-érence d’effet antifracturaire. Autrement dit, nous ne disposonsas dans l’ostéoporose d’une étude de type BEST qui compareans la polyarthrite rhumatoïde non seulement des traitementsifférents mais aussi des stratégies différentes d’usage et deuccession des traitements de fond.

Les méta-analyses ne sont pas non plus des éléments fiablese comparaison : leur lecture attentive montre que les paramètreshoisis varient d’une méta-analyse à l’autre : doses des traite-

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais saéférence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine.

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ents étudiés (et comparés), durée de suivi, choix des fracturestudiées, caractéristiques des patientes, sévérité de la maladie,emps d’analyse. . . Le changement d’un seul paramètre modi-e le résultat de la méta-analyse et l’attention des praticiens aécemment été attirée sur ce point [1]. Il faudra par conséquentans l’avenir réfléchir à la valeur que l’on peut accorder à destudes observationnelles comparatives prospectives ajustées sures paramètres accessibles de confusion [2]. Notre expérienceoit ici nous enseigner : toutes les études (très nombreuses)bservationnelles du traitement hormonal substitutif ont donnée même résultat que l’étude Woman Health Initiative (WHI)première étude randomisée contre placebo) pour le risque deracture et le risque de cancer du sein, mais une différence, ete taille, est apparue pour le risque artériel. Dans la mesure oùne étude comparative de deux traitements antiostéoporotiquesur le risque de fracture nécessiterait un nombre considérable deatientes, elle ne sera jamais faite et une nouvelle méthodologieérite donc d’être élaborée.Le choix du premier traitement chez une patiente ostéoporo-

ique repose donc sur l’avis du praticien, qui peut s’appuyer surrois éléments. Le premier à respecter est la contrainte des condi-ions d’AMM et de remboursement. Le second est la connais-ance sur le traitement, en tenant compte de son efficacité et dea réversibilité. Son efficacité peut dépendre des caractéristiquese la population étudiée (et donc s’appliquer plus ou moins bienla patiente : âge, T score. . .) et peut être différente selon la

ature du risque fracturaire (risque vertébral seulement et/ouisque périphérique ou risque majeur de fracture de l’extrémitéupérieure du fémur). Un grand nombre de données en circula-ion reposent sur des analyses posthoc, c’est-à-dire des analysesonduites après la fin de l’étude dans des groupes de patienteséfinis a posteriori. Ainsi s’expliquent des bizarreries : tel médi-

ament a un effet sur le risque de fracture du col fémoral chez lesemmes de plus de 74 ans, mais l’effet n’est pas statistiquementignificatif chez les femmes de plus de 80 ans, tel autre réduite risque de fracture non vertébrale seulement si le T score est

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nférieur à −3, tel autre enfin seulement s’il existe déjà plusieursractures vertébrales. . . Ces analyses posthoc sont très utiles aurescripteur, mais elles font l’objet de peu d’attention de la partes méthodologistes. La réversibilité est un élément important àrendre en compte dans une stratégie thérapeutique à long termet d’autant plus que la patiente est jeune et/ou à haut risque. Oneut opter pour un traitement rapidement réversible (traitementormonal, risédronate, ranélate de strontium, tériparatide. . .)arce que le traitement de relais est déjà programmé, ou souhai-er au contraire un traitement à effet plus prolongé (alendronate,olédronate. . .). Enfin, le troisième élément est la patiente elle-ême (sévérité de la maladie, contre-indications et intolérance

es traitements, intérêt de bénéfices extraosseux, traitements ouathologies concomitantes multiples) et son choix personnel,ui est essentiel dans la décision. Il existe en effet des don-ées convaincantes pour montrer que la principale cause d’écheces traitements antiostéoporotiques dans la pratique médicaleuotidienne est l’absence de persistance aux traitements [3] ;ar conséquent la recherche de l’adhésion de la patiente à sonraitement est un critère important de la décision.

Il faut d’abord rappeler l’intérêt majeur des apports en vita-ine D, permettant de traiter l’hyperparathyroïdie secondaire,ais aussi ayant sans aucun doute des bénéfices extraosseux,

n particulier musculaires, et sur le risque de chute [4]. La dis-ussion de la supplémentation ne doit pas porter sur la dosedministrée, mais plutôt sur la valeur sérique de 25OHD3 àtteindre : celle-ci ne doit pas être inférieure à 30 ng/ml (dans laopulation générale et en particulier chez les personnes âgées).

On peut par souci de simplification distinguer ensuite cinqituations.

. Un bénéfice extraosseux est souhaitable

Chez les femmes récemment ménopausées, ayant des raisonsliniques de recevoir un traitement hormonal, c’est-à-dire desroubles climatériques considérés comme gênants, voire inva-idants, le traitement hormonal substitutif est le traitement deremière intention. Les réanalyses récentes de l’étude WHI ontonfirmé que l’effet antifracturaire était indépendant de l’âget de l’ancienneté de la ménopause, à l’inverse du risque car-iovasculaire qui dépend clairement de l’ancienneté de celle-ci.l est possible (même si le niveau de preuve est faible) que leisque de cancer du sein et le risque thromboembolique variente manière importante en fonction de la voie d’administrationes estrogènes, d’une part, et de la nature du progestatif asso-ié d’autre part. Dans cette situation toutefois il persiste troisroblèmes :

la dose nécessaire au traitement des troubles climatériquespeut être insuffisante pour la protection osseuse ;la durée du traitement ne sera que de quelques années, enfonction de la nécessité du traitement des troubles climaté-riques et ne règle donc pas le problème de l’ostéoporose à

distance ;ce traitement ne s’applique pas aux patientes ayant déjà souf-fert de fracture en l’absence de données cliniques dans cettepopulation.

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Chez les femmes à risque, le raloxifène diminue le risquee cancer du sein hormonodépendant, avec un effet d’ampleuromparable à la molécule de référence, c’est-à-dire le tamoxi-ène. Par conséquent, chez les femmes sans trouble climatériquet en particulier sans bouffées de chaleur (que le raloxifène pour-ait aggraver) ayant une crainte vis-à-vis du cancer du sein,n peut discuter le raloxifène. Cette situation est rencontréear exemple chez les patientes qui arrêtent le THS en raisone mastodynies. Il est nécessaire de rappeler que le raloxifèneapporté la preuve de son efficacité sur les fractures verté-

rales, mais pas sur les fractures périphériques, de sorte quea prescription dépend aussi de l’estimation de ce risque (voiroint 4).

. Les femmes âgées

Chez les femmes de plus de 80 ans, seuls deux traite-ents ont fait l’objet d’études dédiées (posthoc) : le ranélate

e strontium et le risédronate. Dans ces études, les deux pro-uits ont montré qu’ils réduisaient dans cette tranche d’âgee risque de fracture vertébrale et pour le ranélate de stron-ium le risque de fracture périphérique ; on notera qu’aucunes deux n’a apporté la preuve d’une réduction du risque deracture de l’extrémité supérieure du fémur au-delà de 80 ans.ans l’étude montrant la diminution du risque de fracture péri-hérique par le zolédronate chez des patientes ayant fait uneracture de l’extrémité supérieure du fémur, 42 % des patientesvaient plus de 75 ans et 14 % plus de 85 ans. Il n’y a pase preuve d’efficacité des traitements médicamenteux chezes patientes âgées à risque de chute, sans ostéoporose sous-acente.

. Les maladies sévères

Chez les femmes ayant une ostéoporose vertébrale sévèrevec au moins deux fractures vertébrales, il existe un « créneau »e remboursement pour le tériparatide. Ce traitement ne peuttre prescrit au total que pour 18 mois. Il paraît logique de lerescrire dans cette situation en première intention, en sachantu’au terme des 18 mois un relais systématique par un traite-ent antirésorptif doit être réalisé, afin de maintenir le bénéfice

btenu. Il s’agit là de l’application stricte d’une règle de rem-oursement, car il faut noter que les analyses posthoc destudes cliniques ont toutes montré un bénéfice antifracturairees autres traitements chez les femmes sélectionnées sur ce cri-ère de fractures vertébrales multiples. De plus la notion quee tériparatide en deuxième intention, après un traitement parisphosphonate, avait un effet densitométrique retardé doit êtreevue sur la base des données récentes. La réponse densitomé-rique semble en effet satisfaisante au moins après risédronate,

ême si on n’a pas de données antifracturaires dans cette situa-

Lorsque la sévérité de la maladie ostéoporotique est définiear l’existence d’une fracture de l’extrémité supérieure du fémur,e zolédronate sera utilisé en première intention car c’est le seulraitement étudié dans cette population.

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. Le risque de fracture périphérique

Le risque de fracture périphérique peut être quantifié pares paramètres suivants [5] : il dépend de l’âge, de la densitéémorale, de la taille, de la valeur de la vitamine D, et des anté-édents fracturaires. Quand ce risque est élevé, on ne prescriraas en première intention un traitement sans preuve d’effet sure risque.

. La patiente non adhérente

Il existe des situations cliniques dans lesquelles on peut pré-ire que le traitement sera mal ou non pris. Certains essaisliniques ne sont conduits d’ailleurs que chez des patientesbservées au préalable quelques semaines avec un apport enalcium, afin de ne pas inclure dans l’étude des patientes dont larise d’un traitement oral paraît aléatoire. Une étude célèbre danse domaine cardiovasculaire a montré que, dans le groupe pla-ebo, les patients adhérents au traitement placebo allaient mieuxdifférence statistiquement significative) que les non adhérents6]. Les patients adhérents sont aussi ceux qui suivent plus atten-ivement les consignes « péritraitement » : régime alimentaire,xercice physique. . . À l’inverse, il n’y a pas d’effet antifractu-aire lorsque l’adhésion est inférieure à 50 % [7].

Il reste ensuite beaucoup de situations dans lesquelles le choixu premier traitement reste difficile. C’est le bon sens qui guidea prescription : un bisphosphonate intraveineux ou la ranélatee strontium s’il existe une pathologie de l’appareil digestif

upérieur ; les bisphosphonates s’il existe un risque thromboem-olique, et chez les sujets polymédicamentés, compte tenu de laacilité d’administration des formes hebdomadaires, mensuelle,u annuelle.

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Ainsi, les possibilités thérapeutiques dans l’ostéoporose sontujourd’hui suffisamment vastes pour permettre une stratégiedaptée au risque individuel et donc de choisir le meilleur trai-ement de première intention pour une patiente donnée.

éférences

1] Gotzsche PC, Hrobjartsson A, Maric K, et al. Data extraction errors in meta-analyses that use standardized mean differences. JAMA 2007;298:430–7.

2] McKee M, Britton A, Black N, et al. Methods in health servicesresearch. Interpreting the evidence: choosing between randomised and non-randomised studies. BMJ 1999;319:312–5.

3] Adami S, Isaia G, Luisetto G, et al., ICARO study Group. Fracture incidenceand characterization in patients on osteoporosis treatment: the ICARO study.J Bone Miner Res 2006;21:1565–70.

4] Broe KE, Chen TC, Weinberg J, et al. A higher dose of vitamin D reduces therisk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study.J Am Geriatr Soc 2007;55:234–9.

5] Roux C, Briot K, Horlait S, et al. Assessment of non-vertebral fracture riskin postmenopausal women. Ann Rheum Dis 2007;66:931–5.

6] Granger BB, Swedberg K, Ekman I, et al. Adherence to candesar-tan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARMprogramme: double-blind, randomised, controlled clinical trial. Lancet2005;366:2005–11.

7] Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Adherence to bisphosphonate the-rapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebraland non vertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc2006;81:1013–22.

Christian RouxService de rhumatologie, hôpital Cochin, université

Paris-Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques,

75014 Paris, France

21 novembre 2007

Disponible sur Internet le 2 avril 2008