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Le journal de l’AssociationLe 3/3/2002, il y a 10 ans, Michèle nous quittait à l’âge de 47 ans après 22 mois de maladie, soignée par les meilleurs, le Pr Olivier Chinot et le Dr Maryline Barrié à La Timone de Marseille. C’est d’ailleurs cette photo de Michèle, qui figure sur la page d’accueil du site GFME. Elle aura inauguré le Temodal validé quelques jours plus tôt mais n’aura pas bénéficié de la radio-chimiothérapie avec Temodal journalier, standard actuel, ni Avastin ou Campto-Avastin en seconde ligne validé aux Etats-Unis et en réexamen actuel par l’Europe. 10 ans se sont écoulés et d’immenses progrès ont été faits dans la connaissance des mécanismes de progression de la maladie. Ce numéro s’intéresse aux protéines tyrosine kinases, comme BCR-ABL, des protéines oncogènes qui favorisent la multiplication cellulaire parfois anarchique et leurs antagonistes les phosphatases comme PP2A, des modérateurs ou anti-tumeurs. Aujourd’hui 30%

de l’activité des grands laboratoires pharmaceutiques se concentre sur les kinases et leurs antagonistes, les phosphatases, pour tester de nouveaux médicaments qui, demain, régulariseront les facteurs de croissance ou leurs récepteurs pour détruire les cellules cancéreuses. Demain, avec les chercheurs du monde entier, nous devons gagner le combat commencé il y a de longues années pour les malades qui souffrent aujourd’hui et attendent avec impatience ce jour.

GFME 09/03/2012 n° 386 Un nouveau médicament sur le glioblastome qui potentialise le Temodal, le Fingolimod, (Gilenya de Novartis ou FTY720)C’est un médicament approuvé en 2011 contre la sclérose en plaques, la SEP. L’étude vient d’être publiée par le département d’oncologie et de radiothérapie du Centre médical de Colomb, Ohio par la même équipe qui il y a 2 mois démontrait que l’Induribine (Indigo) freinait l’invasion des gliomes. C’est un analogue de la sphingosine, un  modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate qui provoque l’apoptose de plusieurs types cellulaires de tumeur, y compris des cellules de gliome. Cette étude a examiné l’effet de FTY720 sur des cellules souches de tumeur de cerveau (BTSCs) dérivées de glioblastomes humains. Le traitement par FTY720 de BTSCs a mené à une inactivation rapide de la kinase ERK *MAP, en menant à une dérégulation de BH3-Bim et à l’apoptose (Antagoniste de Bcl-X antiaptotique). En combinaison avec le Temodal sur le glioblastome, une synergie avec FTY720 a conduit à une apoptose des cellules souches BTSCs. FTY720 a aussi ralenti la progression des xénogreffes de tumeurs intracrâniennes chez des souris et augmenté l’effet thérapeutique du Temodal, conduisant à une progression de la survie. En outre, la combinaison de FTY720 et de Temodal a diminué l’invasion des cellules souches BTSCs dans le cerveau de la souris. FTY720 est bien connu pour traverser la barrière sang-cerveau et a été approuvé en 2011 par la FDA américaine et l’Europe pour le traitement des récidives de SEP, la sclérose en plaques. Donc, FTY720 est agent thérapeutique potentiel excellent pour le traitement des

glioblastomes en complément du Temodal. *ERK-1 et ERK-2  pour  Extracellular signal-regulated kinases sont des protéines codées par les gènes 16p11.2 pour ERK-1 et 22p11.2 pour ERK-2 qui phosphorylent  (activent) des protéines de la multiplication cellulaire.

GFME 29/02/2012 n° 384 LOC (Prise en charge des lymphomes oculo-cérébraux primitifs pour immuno-compétents)Auteur : Caroline Houiller, responsable réseau LOC, La Salpêtrière ParisL’ambition de ce réseau  LOC  est d’améliorer la prise en charge des patients quel que soit leur lieu de résidence  avec un égal accès pour tous aux études diagnostiques moléculaires et aux meilleurs traitements.  LOC répond aux objectifs du Plan Cancer 2009-2013 de développer des prises en charge spécifiques pour les personnes atteintes de cancers rares, notamment en facilitant la création de réseaux nationaux pour assurer à tous les malades une prise en charge optimale. L’Institut National du Cancer (INCa), finance ainsi, à ce jour, avec POLA pour les oligodendrogliomes anaplasiques, 15 réseaux de prise en charge de tumeurs rares, dont LOC concernant les lymphomes oculo-cérébraux ou lymphomes primitifs du système nerveux central de l’immuno-compétent. Cette maladie ne représente que 2% des lymphomes non hodgkiniens et 5% des tumeurs cérébrales primitives, soit environ 300 nouveaux cas par an en France. LOC est une harmonisation de la prise en charge des malades, une  globalisation nationale clinique, radiologique et pathologique, des traitements des patients.

Le réseau LOC se compose d’un centre expert national bi-site (Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris et Hôpital René Huguenin-Institut Curie à Saint Cloud) et de 20 centres experts régionaux  répartis dans toute la France. Pour les patients qui souhaitent être pris en charge dans leur hôpital de proximité, leurs médecins peuvent s’adresser au  centre expert régional  pour des avis ou des consultations ponctuelles, de même que pour la participation à la RCP régionale spécialisée.  Une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) est organisée au niveau national 2 fois par mois. Il s’agit d’une RCP ouverte à tous les médecins français, pendant laquelle sont discutés les dossiers posant des problèmes diagnostiques ou thérapeutiques particulièrement délicats. Les lymphomes sont des tumeurs qui se développent à partir des lymphocytes, un sous-groupe des globules blancs.

(+ de 70 ans) avec glioblastome nouvellement diagnostiqué.Axitinib est un anti-angiogénique oral, un ITK, inhibiteur tyrosine kinase des 3 récepteurs du facteur de croissance vasculaire  VEGFR-1,  VEGFR-2,VEGFR-3,  ainsi que du facteur de croissance plaquette-dérivé PDGFR et cKIT.3-(2/2012), phase I, Roswell Park Center Institut, Vaccin avec ou sans Sirolimus chez des patients avec protéine NY-ESO-1 exprimé dans les tumeurs.C’est un classique vaccin dendritique préparé en mélangeant des globules blancs du patients avec de la tumeur.4-(03/2012), phase I, Espagne, Californie, Massachussetts, GDC-0084 de Genentech sur gliome de haut grade récurrent ou progressif.Aucune information sur le traitement. 5-(02/2012), Phase I, Etats-Unis, Trébananib-AMG 386 pour gliomes pédiatriques.AMG 386 est un peptide de fusion qui se fixe sur l’angiopoïétine 1 et 2 permettant l’inhibition de la stimulation des cellules endothéliales. En association avec des inhibiteurs du VEGF (bevacizumab ou motesanib), il inhibe fortement la croissance des tumeurs coliques chez l’homme.6-(02/2012), phase I, II, Plusieurs hôpitaux pédiatriques, Etats-Unis, Veliparib+ radiochimiothérapie de Temodal pour DIPG (Gliome du tronc cérébral) nouvellement diagnostiqué.Veliparib  (ABT-888) est un inhibiteur de PARP, (ADP-ribose) polymérase impliqué dans de nombreux processus cellulaire.7-(01/2012) phase I/II, Cincinnati, Ohio, BEZ235+Everolimus pour tumeurs solides.BEZ235, le médicament de Novartis inhibe la prolifération et la survie cellulaire en bloquant la voie de signalisation PI3K ( Kinase Phosphatidylinositol-3). 8-(01/2012), Allemagne, Wittenberg, HGG-Cilmetro, Cilengitide + Temodal journalier 75 mg/m2 sur gliome de haut grade et gliome du tronc pédiatriques. Cilengitide inhibe une variété d’intégrines alpha (v) béta 3,5, 6, qui jouent un grand rôle dans l’angiogenèse.9-(03/2012), phase II, Etats-Unis, Basse dose et haute dose de Lenalidomide (Revlimid) pour jeunes patients avec astrocytome pylocytique ou gliome des voies optiques. La Lenalidomide est un médicament voisin de la Thalidomide.

Ils nous ont quittés Ils ont encore été très nombreux à nous avoir quittés depuis janvier 2012.-Le 25 juillet 2011, Ginette, la fille de Cathy.-Le 28/11/2011, Sigolène, 41 ans, la sœur de Mélanie.-Le 03/01/2012, Yves, 64 ans, le mari de Maryse.-Le 06/01/2012, Mahée, 6 ans ½, la petite fille de Jean Philippe.-Le 19/01/2012, Emile, 57 ans, le papa de Christelle.-Le 31/01/2012, Anne-Laure, 14 ans, la fille de Jerry-Le 08/02/2012, Malou, 61 ans, l’épouse de Marc-Le 16/02/2012, Thomas, 37 ans, le mari d’Estelle, le papa de Carmen et Eugénie.-Le 25/02/2012, Hervé, 58 ans, le mari d’Evelyne-Le 27/02/2012, Jean-Philippe, Pipo, 48 ans, le fils de Jean-François-Le 09/03/2012, Marielle, 60 ans, la fille de Céline-Le 17/03/2012, Yves, 53 ans, le mari de Françoise-Le 20/03/2012, Marc, 53 ans, le mari de Joëlle, le frère de Myriam-Le 23/03/2012, Irintsoa, 5 mois, le fils de Njaranofy et de Farasoa A toutes les familles, GFME adresse ses plus sincères condoléances.

Mailing-listes, des adhérents toujours plus nombreuxLes mailing listes de GFME totalisent aujourd’hui 630 membres contre 626 le trimestre précédent (+0,15%). 251 membres sur la liste astrocytome-gfme contre 240 le trimestre dernier (+4,6%%) et 379 membres sur la liste GFME contre 386 au trimestre dernier (-1,8%). On écrit beaucoup, sur la liste gfme avec un nombre moyen de messages par jour pour ce premier trimestre de 651 messages (24896-24245) entre le 6 janvier et le 3 mars 2012, soit 11,4 mails/jour contre 7 mails par jour le trimestre précédent. La liste astrocytome-gfme n’a enregistré sur la même période que 51 messages (3934-3850), soit 0,9 mail par jour contre 1 au trimestre précédent.

Fréquentation du site InternetLes données depuis le site de Free ne sont actuellement pas disponibles.

Le journal de l ’Association

Rendez-vous pour le prochain numéro, le n° 25 en Juillet 2012.

Glioblastome AssociationMichèle Esnault (GFME)

Bât A, boîte 422 Bd Camille Flammarion - 13001 Marseille. Téléphone 04.91.64.55.86 ou 06.82.73.11.84

Adhésion 15 euros/Renouvellement 7,5 euros.Reçu fiscal pour déduction d’impôt.

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Il en existe 2 grands types, les lymphomes de Hodgkin et les  non hodgkiniens. Les lymphomes non hodgkiniens peuvent se développer dans beaucoup d’organes. La localisation au niveau du système nerveux central (qui comprend le cerveau, la moelle épinière, les enveloppes méningées et   les yeux) est beaucoup plus rare. Quand le bilan ne retrouve aucune localisation en dehors du système nerveux central, on parle de lymphome primitif du système nerveux central (LPSNC). On ne connait pas l’origine des LPSNC mais un facteur de risque clairement identifié, l’immuno-dépression, le plus souvent induite par une infection de VIH, par une maladie de l’immunité ou par la prise d’un traitement immunosuppresseur comme un traitement anti-rejet de greffe d’organe. Mais un LPSNC peut aussi survenir chez des patients immuno-compétents. Le pic de fréquence est autour de 60 ans avec des symptômes divers, des maux de tête avec nausées, des troubles intellectuels ou de la parole, une faiblesse musculaire, des troubles de la marche et de l’équilibre, des crises d’épilepsie ou des troubles visuels.  Le diagnostic comprend des examens neurologiques et ophtalmologiques complets, ainsi que des examens complémentaires tels que l’IRM cérébrale ou la ponction lombaire. La confirmation diagnostique est le plus souvent obtenue par une biopsie cérébrale. Le traitement consiste en une chimiothérapie intraveineuse de méthotrexate à fortes doses, un médicament très actif sur les cellules lymphomateuses et pénétrant très bien dans le système nerveux central. Gérés par des équipes expérimentées, les traitements permettent souvent une amélioration importante et rapide.  La prise en charge nécessite une collaboration entre plusieurs experts, le neurologue, l’ophtalmologue, le radiologue, le neurochirurgien, l’anatomo-pathologiste, le biologiste, l’hématologue, le radiothérapeute, et sur le plan paramédical, le kinésithérapeute, l’ergothérapeute, le neuropsychologue, l’orthophoniste, le psychologue et l’assistante sociale. C’est une maladie grave mais sensible aux traitements et potentiellement curable. L’objectif est la rémission complète de la maladie, avec la disparition de tout signe de tumeur active. Une fois obtenue, une surveillance est faite sur plusieurs

années, pour dépister d’éventuelles rechutes, et progressivement les visites sont espacées si les bilans s’avèrent rassurants. L’objectif premier du réseau LOC est de permettre à tout patient souffrant de LPSNC de bénéficier d’une prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale quel que soit son lieu de résidence sur le territoire. Les centres experts régionaux travaillent en lien étroit avec les hôpitaux de leur région prenant en charge des patients souffrant de LPSNC ou assurent directement la prise en charge des patients. Ils proposent une filière de soins, avec des consultations dédiées dans chacune des spécialités impliquées dans la maladie. Des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP)  sont organisées, afin de proposer la meilleure stratégie diagnostique ou thérapeutique, à la phase initiale de la maladie, mais également en cours de traitement ou en cas de rechute. Le second objectif de LOC est de développer la recherche  sur les LPSNC pour mieux comprendre la maladie et en améliorer le diagnostic et le traitement. Une base de données nationales informatisée sera tenue et mise à jour régulièrement après chaque visite de patient. LOC facilitera l’accès des patients à des essais cliniques ou à des traitements innovants.

GFME 24/01/2012 n° 377La protéine phosphatase 2A sert de médiateur pour l’inactivité des cellules souches de glioblastomes (TSCs, Tumor Stem Cells) pendant l’hypoxie.Pour l’Hôpital presbytérien de New-York, Le microenvironnement hypoxique (privation d’oxygène) du glioblastome est supposé  augmenter la résistance aux thérapies. Les recherches récentes suggèrent que  l’hypoxie induit la protéine phosphatase 2A (PP2A), un régulateur du cycle cellulaire et du suicide cellulaire (apoptose). Les effets de PP2A sur la prolifération cellulaire du glioblastome et sa survie dans des conditions d’hypoxie n’ont jamais été bien étudiés. 

L’équipe a mesuré PP2A et HIF alpha  (HIF facteur induisant l’hypoxie) dans  65 astrocytomes  de haut grade et  18 spécimens non-néoplasiques  de cerveau. Dans les expériences in vitro, Les cellules souches dérivées des glioblastomes (TSCs, Tumor Stem Cells) ont été exposées

à une hypoxie sévère puis l’activité de PP2A a été inhibée par  l’acide okadaïque. Chez les patients,  l’activité PP2A a correspondu positivement avec l’expression de la protéine HIF-1. Les malades avec  des niveaux de PP2A au-dessus de 160 pMP  avaient une survie considérablement  moindre  comparée aux malades avec  des niveaux moindres  que ce seuil. In vitro, une hypoxie sévère induit l’activité de PP2A dans les cellules souches TSCs, 6 heures après début d’exposition. Inversement,  l’inhibition d’activité de PP2A a mené à une prolifération cellulaire réduite. L’équipe conclut que la modulation de PP2A peut être une cible potentielle pour une thérapie. 

GFME 06/03/2012 n° 385La poursuite du Temodal au delà des 6 mois améliore la survie de 50% sans toxicité augmentée

Après une équipe belge, l’an passé, c’est une équipe canadienne de Calgary qui arrive au même résultat, la poursuite du Temodal au-delà des 6 mois du protocole standard des glioblastomes nouvellement diagnostiqués apporte une réelle amélioration. Au départ, les malades dans l’Etat d’Alberta étaient seulement traités avec 6 cycles  mensuels d’adjuvant Temodal quel que soit leur statut clinique. Ils ont eu ensuite l’autorisation de donner 12 cycles aux malades qui avaient la maladie stable et une toxicité minime. Les données patientes ont été rassemblées à partir des dossiers patients par le bureau du cancer de l’Alberta. La survie sans progression et la survie totale ont été déterminées chez les malades qui avaient reçu 6 cycles adjuvants de Temodal, puis comparés aux malades qui ont reçu plus de 6 cycles. Les malades dont la chimiothérapie adjuvante a été arrêtée à la  fin du 6ème cycle avaient une survie médiane de 16,5 mois, alors que ceux qui ont reçu plus de 6 cycles ont survécu 24,6 mois. La thérapie adjuvante étendue n’a pas été associée avec une toxicité augmentée.

GFME 10/02/2012 n° 382 Avastin (Bevacizumab) améliore la qualité de vie chez les malades avec glioblastome récurrentC’est une équipe de Stanford aux Etats-Unis qui fait une étude  rétrospective sur 40 malades adultes avec glioblastome

récurrent traités entre 2005 et 2009 dans leur établissement. Tous les malades avaient reçu le traitement initial avec la chirurgie, la radiothérapie et Temodal (temozolomide) concourant, puis Temodal journalier 5/28 jours. Les données étaient disponibles pour  20 malades traités avec Avastin et  20 malades qui n’ont pas reçu Avastin au temps de la récidive. Le score de vie indépendante, l’ILS, qui mesure la survie indépendante à long terme, a été calculé pour chaque patient. L’ILS moyen  était presque double dans le groupe Avastin comparé au groupe non-Avastin (15,0 mois contre 8,2 mois). 2 mois après le début du traitement, les corticoïdes ont été réduits de 90% chez les malades traités avec Avastin, mais a doublé dans le groupe non Avastin. La survie médiane au temps de la récidive était considérablement augmentée avec Avastin (10,6 mois contre 4,2 mois). 

GFME 14/03/2012 n° 387 Avastin est un agent actif contre les glioblastomes récurrents, mais est-il nécessaire de faire des essais de phase III ?Pour l’équipe du centre Sloan-Kettering de New York, les gliomes de haut grade, dont les glioblastomes, sont des tumeurs cérébrales primaires hétérogènes associées à des  séquelles neurologiques dévastatrices et à une survie limitée. En 2005, un essai randomisé de phase III a établi que la radio-chimiothérapie postopératoire avec Temodal journalier et Temodal adjuvant étaient la norme de soins avec la résection pour les malades avec  glioblastome nouvellement diagnostiqué. Malgré ce progrès, les malades récidivent et les options thérapeutiques dans le cadre des récurrences sont limitées. L’approche optimale des gliomes de haut grade récurrents est difficile en raison de la résistance de la tumeur et de la dégradation des performances des malades. Comme le glioblastome est une tumeur très vascularisée avec des niveaux élevés du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, VEGF, il a été montré un avantage dans l’utilisation d’un inhibiteur de VEGF  comme Avastin, un anticorps monoclonal. Dans une série d’essais de phase II, Avastin seul ou avec Campto ont montré des améliorations dans la réponse tumorale, le contrôle de la maladie et la survie moyenne par rapport aux moyennes historiques. Ces résultats ont conduit à la validation d’Avastin pour le glioblastome récurrent aux Etats-Unis, mais non par l’Agence européenne des médicaments (EMA). Gil et ses collègues ont mené une étude rétrospective sur  130 patients  avec des gliomes de haut grade récurrents traités avec Avastin et Campto qui a montré des résultats encourageants avec une  survie sans progression médiane de 5,1 mois  et une  survie globale médiane de 9,0 mois, en accord avec d’autres essais.

Des discussions ont actuellement lieu, sur  la nécessité et la conception d’essais randomisés de phase III. 

Les inhibiteurs tyrosine kinase, ITK

30% de l’activité des groupes pharmaceutiques est consacrée aujourd’hui aux ITK, les inhibiteurs de tyrosine kinase car tous les récepteurs des facteurs de croissance sont à tyrosine kinase. Leurs noms se terminent en ib ou ab. Une protéine kinase est une enzyme qui peut modifier une autre protéine en lui ajoutant un radical phosphate PO4, c’est la phosphorylation, et déclencher une suite de processus. Au sein de la cellule, ERK phosphoryle (active) des protéines de la multiplication cellulaire. Les ITK, inhibiteurs de tyrosine kinase sont des médicaments qui empêchent le processus. Une cellule devient cancéreuse à la suite d’une accumulation d’altérations génétiques. On parle de mutations oncogènes lorsque ces anomalies concernent des gènes qui codent pour les protéines de régulation de la croissance cellulaire. Les gènes oncogènes activent des facteurs de croissance qui sont des protéines se fixant à des récepteurs membranaires, dont ils épousent la forme, et dont la plupart sont des récepteurs à activité tyrosine-kinase (RTK). La liaison établie entraîne alors, au sein de la cellule, l’activation d’autres messagers tels que la protéine Ras, et une cascade de phosphorylations. Avec les nouveaux médicaments cytostatiques, on va chercher à bloquer cette cascade de phosphorylations, stopper la transduction du signal, bloquer la réponse nucléaire et finalement empêcher la croissance tumorale. Les facteurs de croissance VEGF-A de l’angiogenèse se fixent habituellement sur leurs récepteurs VEGFR1 codé par Flt-1 ou VEGFR2 codé par Kdr ou Flk-1 à la surface de l’endothélium vasculaire pour la création de nouveaux vaisseaux. Avastin (Bevacizumab) est un anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF-A pour empêcher sa liaison avec les récepteurs VEGFR1 et 2. D’autres médicaments, inhibiteurs de tyrosine kinase, comme Sunitinib ou Sorafenib sont moins efficaces et d’autres comme Axitinib sont en évaluation.

GFME 21/03/2012 n° 388 Rôle de la famille Bcl-2 dans la résistance aux thérapies des gliomes malins

Le département de Neurologie du Centre Lurie à Chicago précise que le glioblastome est un cancer de cerveau très agressif et mortel avec une survie médiane de moins de 2 ans après le diagnostic. Les examens des tumeurs montrent des indices de prolifération élevés, de hauts niveaux d’angiogenèse, une invasion dans le cerveau normal, la résistance à l’apoptose (suicide cellulaire), thérapie-induit, et une nécrose en palissade. Malgré les avancées récentes en neurochirurgie, en radiothérapie, en chimiothérapie et dans les thérapies ciblées, le glioblastome reste un des cancers les plus mortels. Le Temodal (temozolomide) un agent alkylant en combinaison avec la radiothérapie, n’a prolongé la survie patiente que de façon marginale, et les essais cliniques qui répartissent les efficacités des thérapies ciblées comme celles inhibant l’activité des récepteurs des tyrosines kinases (RTKs), n’ont montré que peu de réponses à l’initiation des traitements ou à la récidive presque universelle devant laquelle les thérapies de sauvetage pour combattre la progression restent inefficaces. D’innombrables études précliniques et cliniques qui ont commencé à étudier les mécanismes moléculaires de résistance aux thérapies contre les tumeurs pointent désormais du doigt un responsable, la famille de protéines Bcl-2, et en particulier le membre atypique Bcl2L12 qui est un régulateur important de la mort cellulaire thérapie-induite. Cette étude veut analyser les différentes facettes de la famille Bcl2 et décrire leur rôle dans la résistance aux thérapies contre les gliomes malins puis dresser les grandes lignes de développement de médicaments ciblant de façon thérapeutique la famille Bcl2.

Les derniers essais cliniques en cours d’après le site Clinicaltrials1-(01/2012), phase II, Espagne, PF-299804 de Pfizer (Dacomitinib) pour glioblastome récurrent avec EGFR + ou EGFRvIII muté. Dacomitinib est un inhibiteur oral des récepteurs tyrosine kinases EGFR, HER-1, HER-2, HER-4. 2-(01/2012), phase II, Cincinnati, Ohio, Etats-Unis, Axitinib-Inlyta (AG-013736) de Pfizer + radiothérapie courte de 45 grays/3 semaines pour patients âgés

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