Le Laboratoire d’Epidémiologie et de Santé Publique

UCB-Lyon1

Résultats sélectionnés

P. Vanhems, PU-PH

Epidémiologie et maladies infectieuses

Application des méthodes épidémiologiques dans le cadre de:

L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

Des infections nosocomiales

Cohorte de cohortes

• 5_Cs study : Genève (SHCS), Lyon, Montréal, Seattle, Sydney

• EuroSIDA (CE) : cas prévalents, cas incidents (52 sites, n=20000, Lyon H-D)

• CASCADE [Concerted Action from Seroconversion to AIDS and Death in Europe] (CE) : séroconverteurs (n=12000, Cohorte suisse, Lyon H-D, HEH)

Questions

• Déterminants associés à l’infection?

• Déterminants associés à la progression de l’infection et/ou la sévérité de l’infection?

Plan

• Infection à VIH et primo-infection à VIH

• Principaux résultats

• Thèmes de recherche futurs

• Infection à VIH et primo-infection à VIH

• Principaux résultats

• Thèmes de recherche futurs

Infection à VIH

P as d 'in fection

P rog ress ion vers le S ID A+ /-R ap ide

In fection a igu e sym p tom atique

P rog ress ion vers le S ID A

In fection a sym p tom atique

In fection

E xpos ition à V IH

Infection à VIH-SIDA

Infection SIDA Décès

Exposition Infection aiguë

Progression vers le SIDA

• Statut immunitaire avant l’infection• Facteur génétiques (HLA, récepteurs des chémokines)• Infection aiguë • Age, mode d’acquisition du VIH• Souche virale?• Traitements (antirétroviraux, prophylactiques)• Co-infections (par ex: VHC)• ...

Thématique de recherche

• Lien entre évènements précoces et tardifs concernant une pathologie infectieuse chronique: exemple le VIH

• Les dès sont-ils jetés lors de la phase aigue?

Décrire (1)

Approche univariée

Description de l’infection aigüe à VIH

• Sd. pseudo-mononucléosique (1985)

• Résultats de petites séries (1994)

• Importance individuelle : prise en charge, bilans d’autres MST

• Importance de santé publique : patients très contagieux d’où contribution à la diffusion de l’épidémie

Acute HIV-1 Disease as a Mononucleosis-like Illness: is the Diagnosis too Restrictive? Clin Infect Dis, 1997

Méthode

• Etude prospective

• Multicentrique : Genève (n=80) - Sydney (n=138)

• Protocole standardisé

• Statistiques descriptives

Fréquence et durée des signes et symptômes reportés chez plus de 25% des 218 patients

Durée moy. Durée méd. m-M (jours) (jours) (jours)

Signes et symptômes N % (N) Reportés >50% des pat.

Fièvre >38 °C 168 77,1 16,9 (162) 14,0 3,0 -184,0Asthénie 143 65,6 23,7 (139) 18,0 1,0 -184,0Eruption cut. 123 56,4 15,0 (117) 11,0 1,0 - 73,0Myalgies 119 54,6 17,7 (112) 11,0 2,0 -184,0Céphalées 111 50,9 25,8 (108) 13,0 2,0-chron.Reportés 25%-50% des pat.

Pharyngite/angine 96 44,0 12,2 (90) 8,0 1.0 - 51,0Adénopathie cervicale 85 39,0 15,1 (8) 12,0 3.0 - 32,0Arthralgies 67 30,7 22,6 (64) 15,0 3.0 -184,0Ulcer buccal 63 28,9 13,4 (63) 8,0 1.0 - 85,0Odynophagie 61 28,0 16,3 (58) 14,0 2.0 - 48,0

Frequence et durée des signes et symptômes reportéschez plus de 5% des 218 patients

Durée moy. Durée méd. m-M (jours) (jours) (jours)

Signes et symptômes No % (N) Reportés >5% des pat.

Adénopathie axil. 53 24,3 164,1 (6) 13,5 1,0-chron.Perte de poids 52 23,9 29,0 (49) 19,0 3,0-chron.Nausée 52 23,9 17,8 (50) 14,0 2,0 - 109,0Diarrhée 50 22,9 12,5 (47) 8,0 1,0 - 39,0Sueurs nocturnes 48 22,0 14,8 (45) 10,0 3,0 - 57,0Toux 48 22,0 18,4 (48) 12,5 2,0 - 184,0Anorexie 46 21,1 14,6 (44) 10,0 2,0 - 68,0Adénopathie inguin. 44 20,2 8,5 (2) 8,5 7,0 - 10,0

• Importante hétérogénéité du syndrome de primo-infection à VIH (ou infection aiguë symptomatique) • < 20% des patients présentent un tableau de mononucléose infectieuse

• Les raisons associées à cette hétérogénéité clinique sont encore mal connues

Conclusion

Causalité?

Etude des déterminants

Sévérité de la primo-infection à VIH et pronostic : un effet dose-réponse

Severity and prognosis of acute HIV-1 illness : a dose response relationship, Clin Infect Dis, 1998

Risque relatif ajusté de progression vers le SIDA et le décès selon le score de sévérité de l’infection aigüe

Infections non SIDA SIDA Décès

Score N RR IC 95% p RR IC 95% p RR IC 95% p

0 52 1,00 1,00 1,00

1-2 77 1,26 0,66-2,38 0,47 0,95 0,47-1,89 0,98 1,34 0,57-3,15 0,49

3-4 102 1,39 1,01-1,92 0,03 1,10 0,78-1,55 0,58 1,34 0,93-1,93 0,11

5-6 28 1,80 1,34-2,40 0,0001 1,37 1,01-1,89 0,04 2,05 1,27-3,32 0,003

SIDA

Infection aigüe Médiane (a) 3 ans 5 ans 7 ans p (IC 95% ) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)

Asymptomatique 7,6 2% 18% 37% (6,5 - 8,7) (1 - 6) (4 - 27) (20 - 55)

Score = 1-2 7,3 12% 31% 35% (7,0 - 9,2) (4 - 21) (16 - 46) (19 - 50)

Score = 3-4 6,7 5% 37% 74% (3,9 - 9,5) (1 - 10) (20 - 54) (31 - 69)

Score = 5-6 4,4 26% 54% 100% 0,03 (3,2 - 5,5) (4 - 29) (26 - 82) (58 - 100)

Progression vers le SIDA en fonction du score

Discussion et conclusion

•Effet dose-réponse entre le nombre de symptômes au moment de la primo-infection et le pronostic

•Facteurs pathogéniques impliqués dans la sévérité des symptômes au moment de l’infection aigüe restent mal connus:

HôteAgentEnvironnement

Causalité ?

Etude des déterminants (2)

Evolution du pouvoir pathogène du VIH au cours du temps?

La perte des CD4 semble associée à l’année d’infection,en tenant compte du sexe et du facteur de risque.

Perte moins importante pour les hommes toxicomanes

Perte plus importante pour les femmes non toxicomanes

The rate of the CD4+ loss is associated with the year of HIV-1 seroconversion among patients enrolled in the Swiss HIV Cohort Study, J Infect Dis, 1999

Causalité ?

Etude des déterminants (3)

• La sévérité de la primo-infection (PI) à VIH joue un rôle sur le pronostic

• Pouvons-nous explorer la phase qui précède la primo-infection à VIH?

Infection

PIIncub. PI SIDA Décès

Début Fin

La durée de l’incubation de la primo-infection à VIH et la durée de la primo-infection à VIH sontdes facteurs indépendants de progression vers le SIDA

The incubation of acute HIV infecton and the duration of acute HIV infection are independent predictors of progression to AIDS, J Infect Dis 2000

Objectif

Déterminer si le temps qui sépare l’infection par le VIH du début des symptômes de la primo-infection à VIH est un facteur indépendent de la progression vers le SIDA après ajustement sur la durée de la primo-infection à VIH

Progression vers le SIDA selon la durée de l’IncPI

Time from acute HIV infection (Years)

109876543210

% w

ith

out

pro

gres

sion

to

AID

S1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

p=0.03Log-rank test

Inc AHI>21.5 d

Inc AHI<21.5 d

Discussion (3)

Différences :

• capacités réplicatives du VIH

• interaction VIH - muqueuses

• réponse immune initiale

• facteurs génétiques

Conclusion

• Durée PI et de l’IncPI sont associées au pronostic.

• Investigations nécessaires chez les patients ayant une courte IncPI.

• Place essentielle des évènements précoces sur le pronostic de l’infection à VIH.

Incubation de la PI

The Incubation Period of Acute Retroviral Syndrome as a Multistep Process: A Parametric Survival Analysis

JAIDS 2004;37: 1529-33

Days after infection

80706050403020100

% w

ith

ou

t p

rog

ress

ion

to

AR

S

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

LogNormal Survival

Gamma Survival

Weibull Survival

Exponential Survival

Observed Survival

(Step)

Parameter estimates and goodness-of-fit tests for parametric survival models of incubation of acute HIV infection

Model Scale () Shape () 2 df* p-value

• Exponential 0.038 - 53.31 18 2.10-5

• Weibull 29.319 1.951 24.85 17 0.098

• Gamma 0.102 2.697 17.92 17 0.394

• Lognormal 3.089 0.623 15.62 17 0.551

*degrees of freedom

• Une approche paramétrique permet une description plus précise de l’incubation de la PI

• Modèle Gamma : 3 stades?• Infection : passage de la barrière cutanéo-

muqueuse• Réplication au niveau des cellules cibles

(monocytes, macrophages, lymphocytes)• Dissémination

En amont de l’infection?

• Rôle de l’hôte?

• Rôle de l’environnement?

• Rôle du virus?

Impact de la personne source

Impact of the HIV disease stage of the source patient on the severity and biological features of acute HIV infection (AIDS, 2002:16:2234-36)

N= 43 couples (Genève, Lyon, Montréal, Sydney et Milan)

1ers résultats : CD4 à 3 mois sont plus bas lorsque la personne source présente un SIDA

Echanges-collaborations avec le laboratoire de biométrie

Incubation et modélisation

• Modèles mathématiques appliqués aux distributions de survenue d’évènements au cours du temps

• Extrapolations des évènements pathogéniques (viraux, bactériens) survenant pendant les phases d’incubation des infections à partir des observations disponibles

• Modèle animaux (FIV) ↔ modèles humains (VIH)

FIV HIV

Feline immunodeficiency virus: an interesting model for AIDS studies and an important cat pathogen.

M Bendinelli, et al.

Transmission and immunopathogenesis of FIV in cats as a model for HIV.Burkhard MJ, Dean GA.

An experimental study of primary feline immunodeficiency virus infection in cats and a

historical comparison to acute simian and human immunodeficiency virus diseases.

Dua N, et al

Primary stage of feline immunodeficiency virus infection: viral dissemination and cellular targets.

Beebe AM, et al.

HIV-FIV• Etude des stades précoces de l’infection à VIH et impact

sur le pronostic• Etude des stades précoces de l’infection à FIV et pronostic?

Stades précoces = incubation, infection aigue• Exposition répétées au FIV• Dynamique virale? [Agent]• Dynamique de la réponse immune? (lymphocytes, etc.)

[Hôte]• Dynamique…… d’autres variables ?• Place de la génomique et de certains polymorphismes

Université Claude Bernard Lyon 1 - Laboratoire d’Epidémiologie & Santé publique

Structure du laboratoireStructure du laboratoire

LESPLESPDépartement Hygiène,

Epidémiologie& Prévention HCL

Centre deRessourcesBiologiques

HCL

Coordination des vigilances HCL

Gestion des risques

Recherche cliniqueFHARE HCL

avecBiostatistiques,

Pharmacologie, CIC, Information médicale

EMPHISNosoMed

Commission Européenne

DG SANCODG Research

ProgrammeHELICS-IPSE

Improving Patient Safety in Europe

Organisation Mondialede la Santé

Lyon Copenhague Genève

MinistèreInVSC.CLINRAISIN

ProgrammeInfections

nosocomiales

Cohortes européennes

VIH

EuroSIDACASCADE

Identification de variables associées à des incubation courtes (facteurs favorisants)

Identification de facteurs associé à des incubations longues – Latence mais événement attendu– Latence avec possibilité d’éviter la survenue de

l’évènement

Dynamique des épidémies dans la populationDiffusion d’un agent infectieux dans une

population: épidémies d’infections nosocomiales

Etude de la séquence d’évènements (+/- indépendants) et de leur impact sur le pronostic

Exemple:Séquence d’infections opportunistes pour le VIHSéquence d’infections nosocomiales chez un même malade Facteurs/déterminants associés

Etude des co-infections

Dynamique virale en cas de présence de 2 virus :Ex : VIH + VHC : mauvais pronostic de l’infection VIH

VIH + GBV-C : meilleur pronostic pour l’infection à VIHVIH + VHC+GBV-C: ?

Modèles de réplication virale et pathogénie?

Effects of co-infection with hepatitis C virus and GB virus C on CD4 cell count and HIV-RNA level among HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy.

Voirin N, et al (DEA Biomath.)

Nouveaux modèles épidémiologiques?Adaptation des modèles existants?

• Rapidité de l’évolution des agents et des populations susceptibles (1/stationnarité!)

• Importance des phénomènes précoces au cours d’une maladie infectieuse à risque de chronicité : VHB, VHC, TBC, EBV, MCJ,... épidémiologie des phases aigües des maladies chroniques (asthme, diabète, etc.)

• Maladies chroniques d’origine infectieuses?

• Interaction forte : clinique-biologie-épidémiologie-biostatistiques-sociologie-anthropologie