Le lupus en 2007… en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques

Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg

(1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!

Tabagisme actifOR : 1.5 (IC95 : 1.09-2.08)… avec un risque plus important de lupus cutané chronique

Costenbader et al. Arthritis Rheum 2004;50:849-57.Gallego et al. Cutis 1999; 63 : 213-5.

! Le tabac réduit l'efficacité des anti-paludéens

(1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!

(1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!

Le tabagisme … facteur exogène ou … génétique !

Haplotype C4Q0, C4B "court", TNF2 et tabagisme

OR : 4.97 (IC95 : 1.96-12.62) surtout chez les femmes (OR : 13.6)

Hypothèse : proximité d'un cluster de gènes des récepteurs olfactifs et des gènes HLA classe I

Fust et al. Int Immunol 2004;16:1507-14.

(2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine

• Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontréeCostedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:3207-11.

(2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine

• Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9Coban C et al. J Exp Med 2005;201:19-25.

• Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosageCorrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PRTett SE et al. J Rheumatol 2000;27:1656-60.

PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus

!

(3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées

• SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment

(3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées

• SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment351 patients lupiques ménopausés (1996-2002)

• Risque global de poussée0.64/an (THS) vs 0.51 (placebo); p = 0.01 mais pas de différence concernant les poussées "sévères"

Les lupus avec SAPL ont été exclusBuyon JP et al. Ann Intern Med 2005;142:953-62.

!

THS 0.625mg d'oestrogènes conjugués et

5mg de médroxyprogestérone

Placebo

12 mois

• Inocuité des mesures contraceptives ?

• Pas de différence entre les 3 méthodes contraceptives pour concernées le risque de poussée lupique le risque de thrombose

Restons prudents Sanchez-Guerrero et al. N Engl J Med 2005;353:2539-49.

!

OP (30µg d'éthyl-oestradiol + 50µg de lévonorgestrel

P (30µg de lévonorgestrel)

DIU

162 patientes lupiques justifiant une contraception

(3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées

(4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!

• MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses

(4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!

• MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide … avec une meilleure toléranceChan et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62. Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28.Ong et al. Nephrology 2005;10:504-10.

• MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité convaincanteContreras et al. N Engl J Med 2004;350:971-80.

Restons prudents dans les formes sévères!

(4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … une molécule qui en annonce d'autres !!

• Le tacrolimus per os efficacité dans des néphropathies prolifératives diffusesMok et al. Kidney Int 2005;68:813-7.

• L'abatacept (CTLA-4 Ig)

Davidson et al. Lupus 2005;14:197-203.

L'évaluation est en coursTCR

CPAHLA LT

CD28 -CTLA-4 Ig

B7.2

B7.1

LTCPA

HLA

B7.2

B7.1 CD28 +

TCR

Débris d'apoptose

PeauVirus UV Tabac ?

Auto-Ag

Monocytes

CDplasmacytoïde

CDmature

HLA

LB

NK

BAFFIL-10

IL-12

IFN /

LTreg

-BAFFR

PR

Rs

Cellule en apoptose

LTautoréactif

TCR

Auto-Ac

FcRIIA/I

Immuns complexes

MacrophageMacrophage

Défaut de phagocytose

Cytotoxicité

Apoptose

(1)

(2) (3)

(4)

(5)

(5)

(5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

(5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

(5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Actuellement, une centaine de lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publiés

• Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide … Aucune étude randomisée

Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17:550-7.

Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20.

• Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques

!

(5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Un mécanisme d'action passionnant !• L'efficacité est corrélée globalement à la déplétion B qui est liée à

l'affinité de Fc RIIIA du patientAnolik et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 455-9.

• Il peut avoir une réduction du taux d'auto-Ac mais pas forcément corrélée à la réponse clinique

• Le répertoire est modifié avec une réduction des LB autoréactifs (VH4-34) circulantsAnolik et al. Arthritis Rheum 2004;50:3580-90.

• L'inhibition des LB "désamorce" les LTSfikakis et al. Arthritis Rheum 2005;52:501-13.

LB

CD40

LT

CD40L

Le lymphostat° B : un Ac monoclonal inhibiteur de BAFF/BLySMonocytes

MacrophagesCellules dendritiques

Lymphocytes T

MacrophagesTissus épithéliaux(prostate, côlon,

rate, pancréas …)

Lymphocytes BLymphocytes T

NK-KB

TACI BCMABAFF R

BR3APRIL R (?)

APRIL (TRDL-1)APRIL (TRDL-1)BAFFBAFF

Survie et prolifération Survie et prolifération

Trimères de APRIL soluble

Trimères de APRIL soluble

Trimères de BAFF solubleTrimères de

BAFF soluble

Furin protéase

Furin protéase

Cellules épithéliales

Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.

Kératinocyteshumains

mRNA Ro 52 KD

TNF R1KératinocytesMastocytes TNFUVB

Peau

Expression de Ro 52 KD indépendante de l'apoptoseGerl et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 531-8.

!

Ro 52 KD

(6) Un traitement … un peu provocateur : les anti-TNF

(7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée …

la "vaccination peptidique"

(7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

Induction d'une tolérance

non spécifique

CDR1(anti-ADN natif)

U1 RNP

Histone

TGF

T reg (CD4+ CD25+)

Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:1148-53. Monneaux et al. J Immunol 2005;175:5839-47. Hahn et a. J Immunol 2005;175:7728-37.

La signature IFN / dans le lupus Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de l’IFN /

Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : 2610-5.Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : 711-23.

Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 : 541-7.

(7) Les immunomanipulations du futur

IFN// 13 IFN de type 1

(7) Les immunomanipulations du futur

Des Ac anti-IFN dans le lupus ?

• Ac anti-IFN / aggrave le lupus murinEffet bénéfique de l'IFN chez la souris MRL/Lpr

• Ac anti-IFN effet bénéfique ?

Autres stratégies anti-IFN :• Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1)• IRF-7 (IFN regulating-factor 7)

Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : 3264-72.Aron et al. J Immunol 2004; 173 : 2134-42.Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 : 777-81.

(7) Les immunomanipulations du futurComment restaurer la tolérance dans le lupus ?

Fukuyama et al. NatureImmunol 2005; 6 : 99. Mc Gaha et al. Science 2005; 307 : 590-3.

Argument en faveur du rôle inhibiteur du FcRII B

• Les souris lupiques C57BL/6 sont déficientes en FcRII B • Les souris NZB, NOD, BXSB, MRL/Lpr ont une expression réduite

de FcRII B sur les LB des centres germinatifs• L'expression de FcRII B à la surface des LB régule l'accumulation

des plasmocytes autoréactifs

ITAM

FcRIII A

IgG (Fc)

ITIM

FcRII B

Activation Inhibition

Comment restaurer la tolérance dans le lupus ?

Souris lupique

BX SBB6. Fcgr 2b-NZM 2410

Gène FcRII B (rétrovirus) (autogreffe de moelle après transfection)

• Expression assez spécifique de FcRII

B par les LB

Inhibition des manifestations auto-immunes biologiques et cliniques

Mc Gaha et al. Science 2005; 307 : 590-3.

(7) Les immunomanipulations du futur

(7) Les immunomanipulations du futur

LipidesC5a

Cytokine

AutresRPG

PI3K(, , )

Phosphoinositide

Transport du glucose

Survie cellulaire

Réarrangement du cytosquelette

Radicaux libres

Efficacité d'un inhibiteur de la PI3K (exprimé surtout par les cellules hématopoïétique) dans un modèle d'arthrite (collagène 2) dans un modèle lupique (MRL/Lpr)

Barber et al. Nat Med 2005;11:933-5. Barber et al. J Immunol 2006;176:589-93.

(8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

(8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

Prévention et amélioration du lupus murin survie adénopathie protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifsRodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

NZB/NZW

CRP humain IV (200µ)

(8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW)

Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

CRP

IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur)

CCL3 macrophagique

Phagocytose macrophagique

Activation du complément ??

(3)

HLA

FcRIIA/I

LTanti-SnRNP

Cellule en apoptose

LBanti-SnRNP

TLR

CDplasmacytoïdes

CRPCRP

CRPCRP

SnRNP

Auto-Acanti-SnRNP

Immuns complexes

Corps apoptotiques

ADN et ARN microbiens

SnRNP

IFN

IFN

(1)

(4)

(2)

Virus + +

Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP)(1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT.(2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP.(3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcRIIA et I.(4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFN sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

(8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

par activation de la voie Fas par de C Flip (molécule anti-apoptose)

Cette action est indépendante de l'effet anti-Cox

Xu et al. Nat Med 2004;10:411-5.

LTautoréactif

Célécoxib

Apoptose

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(8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

(8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

Eviter les morphiniques dans le lupus ?

ActiveLTh2

ElimineLTh1

Morphine

Evaluer l'hypothèse dans les maladies auto-immunes

Greeneltch et al. J Immunol 2005;175:4999-5005.

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Effet Th2

(9) Dans les formes les plus sévères… pourquoi pas une autogreffe ?

(9) Dans les formes les plus sévères… pourquoi pas une autogreffe ?

50 lupus réfractaires autogreffe (cyclophosphamide 200 mg/kg)

50% RC à 5 ans 4% de décès L'autogreffe permet de restaurer les fonctions LT régulatrices

(CD4+ CD25+) !!

de Kleer et al. Blood 2006;107:1696-702.

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(10) N'oubliez pas les statines

L'athéromatose est une des principales complications du lupus

Une lupique de 35 à 44 ans a un risque d'infarctus 50 fois supérieure à la population générale!

(10) N'oubliez pas les statines

Les effets immunomodulateurs des statines

(1) Modulation de la réponse cytokinique

(2) Modification de la composition des "radeaux lipidiques" = synapse immunologique

(3) Modification de l'activation des cellules endothéliales

Haque et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2:423-30.Jury et al. Lupus 2005;14:192-6.

NF-KB

FluvastatineFluvastatine

Cellules endothélialesCellules endothéliales

PLPL

Anti-2GP1Anti-2GP1

E-sélectineE-sélectine

IL-6IL-6

risque de thrombose ? risque de thrombose ? athéromatose ? athéromatose ?

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(10) N'oubliez pas les statines

Une révolution dans la prise en charge du lupus

(1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose

(2) Bien manier les immunomodulateurs le renouveau de l'hydroxychloroquine l'avènement du mycophénolate mofetil utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et …

bon escient

(3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab)

(4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!