Critères diagnostiques du SAPL:

•Clinique:??Une ou plusieurs thromboses vasculaires confirmées .??Pathologie obstétricale:??1 ou plusieurs morts fœtales inexpliquées à 10 semaines ou au-delà .??1 ou plusieurs prématurités par pré-éclampsie sévère ,éclampsie, ou insuffisance placentaire .??3 avortements inexpliqués avant la 10è SA .

•Biologie:??Anticoagulant circulant de type lupique ou/??Anticorps anticardiolipine .Confirmés à 6 semaines d ’intervalle.⇨SAPL: 1 CRITÈRE CLINIQUE ET 1 CRITÈRE BIOLOGIQUETraitement :

•Traitement des thromboses: héparine ou HBPM – Surveillance par héparinémie en cas d ’antiprothrombinase•Traitement de relais: AVK au long cours (INR ≅3)•Traitement des manifestations obstétricales: héparine + aspirine dès le début de la grossesse

2-Les lupus induits :sont secondaires à l'administration prolongée de certains médicaments . ils surviennent généralement à un âge plus tardif que celui du lupus spontané et la prédominance féminine est beaucoup moins marquée. Le tableau clinique est dominé par des signes généraux d'importance variable et des manifestations rhumatologiques, pleuropulmonaires et/ou péricardiques. Les atteintes cutanées, rénales et neurologiques sont exceptionnelles.Leur profil biologique est particulier :le taux très élevé des FAN, souvent supérieur à 1/2 000, contraste avec l'absence habituelle d'anticorps anti-ADN natif et d'hypocomplémentémie ; les anticorps antihistones sont très fréquemment présents. L'arrêt du médicament inducteur suffit généralement à faire régresser les manifestations cliniques en quelques semaines. Une courte cortico-thérapie est cependant parfois utile. Les anomalies biologiques sont nettement plus longues à disparaître.

Médicaments induisant le lupus

AntithyroïdiensPropylthiouracile (Propylthiouracile)

Anti-inflammatoires et immunomosupresseursPénicillamine (Trolovol)Sulfasalazine (Salazopyrine)Mésalazine (Pentasa)Olsalazine (Dipentum)Anti-TNF (Rémicade, Enbrel)Interleukine-2 (Proleukin)α__-interféron (Ropheron, Introna, Laroféron)Interféron-γ (Imukin)

AntibiotiquesAcide nalidixique (Négram)Isoniazide (Rimifon)Nitrofurantoïne (Furadantine)Minocycline (Mestacyne, Minolis, Mynocine)Griséofulvine (Griséfuline)Rifampycine (Rifadine, Rimactan)Rifabutine (Ansatipine)

DiurétiquesHydrochlorothiazide (Esidrex)

MédicamentsAnti-arythmiquesQuinine (Quinine)Quinidine (Cardioquine, Longacor)Disopyramide (Isorythm, Rythmodan)

Anti-hypertenseursMéthyldopa (Aldomet)β-bloquants (surtout acébutolol, Sectral)énalapril (Rénitec)Clonidine (Catapressan)Minoxidil (Lonoten)Prazosine (Minipress)

PsychotropesChlorpromazine (Largactil)Clobazam (Urbanyl)Lithium (Théralite)

AnticonvulsifsPhénytoïne (Dyhydan)Carbamazépine (Tegretol)Primidone (Mysoline)éthosuximide (Zarontin)

DiversSimvastatine (Lodales, Zocor)L-Dopa (Modopar, Sinemet)Déferiprone (Ferriprox)– Dextran ferreux (Promit) 

3-NL et grossesse:

Au cours du LED, la fertilité des femmes est diminuée pendant les poussées sévères de la maladie et après usage de cyclophosphamide.

La grossesse pose un problème tout différent selon qu'il existe ou non des signes d'activité de la maladie au moment de la conception.

1. Chez les patientes antérieurement atteintes d'une NL, même dans sa forme initialement la plus sévère, proliférative diffuse, le pronostic fœtal et maternel est bon et le risque de reprise évolutive du LED est très faible à condition que la rémission soit stable depuis au moins 6 mois à 1 an.

1. lorsque la grossesse survient en période d'évolutivité lupique, notamment lorsque le LED débute au cours d'une grossesse ou si celle-ci survient alors que le lupus n'est pas contrôlé, le pronostic fœtal est beaucoup plus réservé, avec un risque élevé de mort fœtale in utero et de prématurité ; le pronostic vital maternel peut également être mis en jeu.

➔ la corticothérapie à forte dose, éventuellement associée au cyclophosphamide à partir du deuxième trimestre de gestation, peut permettre d'améliorer le pronostic et d'obtenir la naissance d'un enfant vivant tout en préservant l'état rénal maternel  

L'influence de la grossesse sur la maladie lupique :

Une poussée lupique est observée environ une fois sur deux, à n'importe quel terme de la grossesse ou dans le post-partum. Une fois sur dix il s'agit d'une poussée sévère, éventuellement associée à une toxémie ou à un syndrome HELLP.

⇨ corticothérapie pendant la deuxième partie de la grossesse et maintenue pendant 3 à 4 mois après l'accouchement afin d'éviter une poussée lupique.. En l'absence de signe clinique d'évolutivité lupique, 10 mg/j semble une dose appropriée.

la morbidité fœtale et néonatale:

• la fréquence de l’hypotrophie fœtale est liée à la prématurité.

• Le risque d’insuffisance surrénale néonatale est théorique : lors de l’utilisation de bétaméthasone ou de dexaméthasone chez la mère .

• Il existe un risque de réactivation d’une toxoplasmose maternelle sous l’effet d’une corticothérapie, voire d’infection à CMV.

• La présence d’anticorps anti-Ro/SSA expose au risque de BAV congénital d’origine immune ( Environ1 / 20 Nné de mère lupique (AC anti-Ro/SSA +)souffre de BAV ).

Il est parfois difficile de distinguer poussée lupique et pré-éclampsie. 2 critères distinctifs :1-• C lors de la poussée lupique 2- l’apparition brutale de la Pu dans la pré-éclampsie.⇨Ces 2 données ne sont qu’indicatives et, dans le doute, le traitement doit viser les 2 pathologies • de la corticothérapie, mise au repos, éventuel traitement anti-hypertenseur et rarement discussion d’une extraction en fonction du terme de la grossesse.

De façon générale:

La grossesse lupique doit être considérée comme une grossesse à risque et nécessite une surveillance médico-obstétricale. Les contre-indications à la grossesse au cours du lupus érythémateux disséminé sont : 1. une maladie lupique non contrôlée ou une poussée récente (< 1 à 2 ans) de la

maladie,• une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min, • une hypertension artérielle sévère, • une hypertension artérielle pulmonaire, une valvulopathie mal tolérée, des

antécédents thrombotiques majeurs, • une corticodépendance supérieure à 0,5 mg/kg/j.

Formes intriquées ou associéesAutres connectivites:

Association simultanée ou successive d’un lupus et d’une autre connectivite • sclérodermie, • dermatomyosite,• connectivite mixte

Fréquence de l'association lupus et syndrome de Gougerot-Sjögren

Evolution- complications:

40% de survie a 5 ans des années 1950 90% à 10 ans actuellement.➔

Causes:Meilleure reconnaissance de la maladie avec les tests sérologiques.Dg et trt plus précoce, meilleure utilisation des traitements et gestion de leur complications.

Complications:

Causes de décès avant 5 ans:– Poussées lupiques incontrôlées 28 %– Thromboses (antiphospholipide) 26,7 %– Infections28,9 %

Causes de décès après 5 ans:– Infarctus du myocarde +++– Infections

Causes de morbidité après 5 ans:

1- Complications du LED• Séquelle d ’une poussée (IR, …)• Nouvelles poussées de la maladie lupique

2- Maladies cardiovasculaires ( IDM+++)Les facteurs de risque d ’IDM sont :- âge tardif du diagnostic de LED- durée du LED- durée d ’utilisation des corticoïdes- hypercholestérolémie- ménopause

3-Atteintes osseuses• Ostéoporose / fracture• Ostéonécrose aseptique

4-Infections

5-Troubles de la mémoire et démence

LUPUS ET INSUFFISANCE RENALE TERMINALE

Le pourcentage des malades atteints de NL évoluant vers L’IRCT est de 10 à 30%

Les facteurs de risque sont :

1. syndrome néphrotique.• hypertension artérielle, • C3 bas,• hématocrite < 26%, • classe IV avec indices d'activité > 12, • corticothérapie isolée, • sexe masculin, race noire, âge < 24 ans, • mauvaises conditions socio-économiques.

Traitement:Objectifs:Pas de TRT radical ni pour le LED ni pour la NL.1- Obtenir la rémission des s* d’activité immunologiques.2-obtenir la rémission ( complète ou partielle ) des anomalies rénales en particulier d’arrêter la progression vers l’IRCT.De minimiser le risque toxique.Choix du TRT : bénéfices / risques à l’échelon individuel.

Traitement symptomatique:Traitement anti-hypertenseur et anti-protéinurique agressif avec pour cibles :TA < 130/80 et protéinurie < 500 mg/jourTraitement anti-lipidique par statine avec cible LDL cholestérol < 1gr/l (voire 0.80 gr/l)Prévention de l’ostéoporose induite par les corticoïdesTraitements adjuvants :arrêt de la contraception éviter la grossesse non planifiée CI oestroprogestative, protection solaire.

Traitement par CG + IS Présentation clinique Classe histologique

Abstention Pas de s* Classe I

Eviter les AINS et COXIBs

Pu modéré non néphrotique+ чHu

Classe II

TRT mal codifié( souvent CG faible dose+

cyclosporine ou MMF)

SN Classe III peu étendue ( >25%)- classe V

TRT d’induction «  agressif »

SN + • créat Classe IV-S ou IV-G

SNA avec • créat et sédiment actif

Classe III +V

IRA ou GNRP classe IV +V

CG : glucocorticoïde IS : immunosuppresseur

Traitement immunologique*cyclophosphamide*MMF*Azathioprine (si MMF contre indiqué ou non supporté)*corticoïdesformes mineures avec atteinte cutanée ou articulaireanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et antimalariques de synthèse.

Phase d’induction:La traitement classique  « version NIH » :

« National Institutes of Health »Corticothérapie orale ( prednisolone ) 1 mg/kg/j pdt 6 a 8 semaines puis décroissance lente sur quelque mois jusqu’à la dose min nécessaire pr contrôler les éventuelles manifestations extra rénales ,de façon générale: par pallier de 10 mg/jour /2 semaines jusqu’à 40 mg puis pallier de 5 mg/j jusqu’à 10 –15 mg /j au 6é moisCyclophosphamide ( endoxan ) en bolus IV mensuel pdt 6 mois, la dose ( 0.75g/m2 en moy ) étant adapté à la tolérance immunologique: à diminuer à 0.5g/m2 si : âgés(>65 ans), obèses(se baser sur le poids idéal), insuffisants rénaux (clairance < 40 ml/mn)

Variantes:Plus le TRT classique : 3 bolus de SM ( 0.5 a 1 gr ) initialement en cas d’IRA ou GNRP ( croissant extra cap ) Plus le TRT classique : 1 bolus de SM (0.5 a 1 gr ) mensuels pdt 6 mois.En remplacement du cyclo*: MMF 3 gr/jour 4 mois posologie atteinte progressivement eu une quinzaine de jours, en 4 prises si mal toléré puis 2gr/j ( MMF 2 gr/ j per os pdt 6mois )*formes modérées chez femmes jeunes, refus endoxan, voie veineuse périphérique impossible-Moin toxique que la cyclo / efficacité sup 1ans encore peu validée-Place de choix ds les réinductions après induction de cycloCyclo per os au lieu des bolus IV : efficacité similaire mais toxicité bcp plus importante

Prévention systématique:Pour le cyclophosphamide:Cotrimoxasole pour la prévention des pneumopathie a pneumosytis cariniiLeuprolide pour la prévention des aménorrhée chez la femme en âge de procréationHydratation et MESNA pour la prévention du cancer de vessie.

Pour les GC :-IPP pour prévention UG et HD-Biphosphanate pour prévention de l’ostéoporose nystatine pour prévention des mycose digestive .TRT expérimentaux formes « réfractaires » ou «  résistantes » :• Immunoglobulines par voies IV.• Rituximab ( anticorps monoclonal anti CD20).

Traitement d’entretien:Schématiquement:   Attitude la plus fréquente:MMF ( 0.5 à 2 gr/j ) ou l’azathiopirine ( 2 mg/kg/j ) à dose très progressivement décroissante pdt au moin 12 à 18 mois.Le prednisone orale a faible dose est maintenue à la dose min pour contrôler les éventuelle s* extra rénaux. En gle 0.05 a 0.2 mg/kg /j )EXP: « attitude apliqué Au CHU Nantes France »:MMF 1,5 à 2 gr/j (posologie atteinte progressivement en 1 semaine) , débuté 4 semaines après dernière perfusion de Cyclophosphamide plus prednisolonne 10 à 15 mg/j

-Classe 5 : « CHU Nantes »1) Sans SN :traitement symptomatique agressif 2) Si SN :Sans IR et SN modéré ; MMF 1.5 à 2 gr/j plus corticoïdes (5 à 10 mg/jour, plus si atteinte extra rénale nécessitant des corticoïdes) à poursuivre 1 an après la rémission:   Avec IR et/ou SN sévère :traitement identique au stade3 et 43) Si associé à des lésions de classe 3 ou 4 :traitement idem classe 4

-Patient avec atteinte rénale modérée et atteinte viscérale sévère :identique stade 4

*Durée :

Durée totale du traitement :au minimum 2 ans ( 6 mois d’induction plus 18 mois d’entretien), avec arrêt progressif et sous surveillance à poursuivre si

persistance de signes d’activité

Eléments de surveillance  :• Période d’induction :

Protéinurie des 24 heuresSédiment urinaireCréatininémie, iono,tous les 15 jours le premier mois puis tous les mois pendant 3 mois puis tous les 3 mois NFS tous les 8 jours le premier mois puis tous les 15 jours • Une fois la rémission obtenue: poursuivre surveillance tous les 3 à 4

mois*2 fois par an :Anticorps anti DNA, C3, C4 • Arrêt du traitement : rémission complète  définie par :

sédiment urinaire inactif, (<10 hématies/mm3)créatininémie :<124 mmol/l, protéinurie <500 mg/j

Poursuite de la surveillance trimestrielle de :.créatinine, .protéinurie, .sédiment urinaire .Anticorps anti DNA, C3, C4

pendant une durée de 5 ans après la date du diagnostic

Rechute et Résistance au traitement :Définition :

1)La rechute :après une période de rémissionAugmentation de la protéinurieApparition d’hématies ou de leucocytes dans le sédiment urinaireAugmentation de la créatinineEléments prédicteurs de la rechute :Chute de C3.C4 élévation des anti DNAPBR à discuter si forme grave

2)La résistance : Rémission non obtenue après 6 mois de traitement bien conduitLe Traitement:A discuter au cas par cas, en tenant compte des traitements déjà prescrits:• Si le choix se porte a nouveau sur les cyc la durée de TRT est

empiriquement réduite a 4 mois pour limiter le risque toxique évolutifDe plus en plus le choix se porte sur le MMF ( environ 2 gr/j pdt 6 mois en association avec GC identique a celle du trt d’induction intialeTraitement d’induction par cyclosphosphamide et bolus de corticoides de 1 gr 3 jours de suite en tenant compte de la dose cumulée totale

TRAITEMENT SUBSTITUTIF RÉNALChez les patients souffrant d’une détérioration progressive et sévère de la fonction rénale, il peut être judicieux d’éviter une immunosuppression supplémentaire et de laisser évoluer le patient vers l’IRT, dans la mesure où la thérapeutique substitutive est généralement bien tolérée.La transplantation rénale est le traitement de choix chez les patients lupiques en IRT. Les succès sont aussi fréquents que dans la population générale , du moins après ajustement des données pour des facteurs de risque comme par exemple la race noire. La récidive de la NL dans le greffon semble inhabituelle ( environ 3% )VERS UNE IMMUNOSUPPRESSION PLUS CIBLÉEUne meilleure connaissance de la physiopathologie de la NL permetaujourd’hui d’envisager de bloquer de façon plus spécifique la production d’autoanticorps pathogènes, notamment en interférant avec la fonction des lymphocytes B ou avec les signaux de co-stimulation par des anticorps anti-CD40L ou avec certaines cytokines, comme l’IL-10 .À ce jour, aucune de ces molécules n’est disponible en clinique mais plusieursessais contrôlés vont démarrer incessamment.

Conclusion:

Au cours des deux dernières décennies, le pronostic des néphropathies lupiques s’est nettement amélioré. Depuis plus de dix ans,l’ensemble des équipes cherche aussi à définir les traitements efficaces exposants à moins d’effets secondaires. Des traitements plus spécifiques et vraisemblablement encore mieux tolérés sont en cours d’évaluation. Toutefois, quels que soient les progrès en matière de traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur, la prise en charge dite « non spécifique » des problèmes associés aux néphropathies lupiques et à ses traitements est un élément essentiel du pronostic fonctionnel et vital à long terme.