A n n P a t h o l 2 0 0 5 ; 2 5 : 3 0 9 - 1 7

© M a s s o n , P a r i s , 2 0 0 5

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Mise au point

Accepté pour publication le 17 mai 2005

Tirés à part :

P. Hofman, voir adresse en début d’article. e-mail : hofman@unice.fr

Le syndrome lipodystrophique associé aux traitements antirétroviraux : aspects anatomo-cliniques

Sandra Lassalle

(1)

, Pascale Cervera

(2)

, Véronique Hofman

(1)

, Mireille Mari

(1)

, Pierre Dellamonica

(3)

, Paul Hofman

(1)

(1) Laboratoire de Pathologie Clinique et Expérimentale, Hôpital Pasteur, 30 avenue de la voie romaine, BP 69, 06002 Nice Cedex 02.

(2) Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12.

(3) Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital de l’Archet, Nice.

Lassalle S, Cervera P, Hofman V, Mari M, Dellamonica P, Hofman P.

Le syndrome lipodystrophique as-socié aux traitements antirétrovaux : aspects anatomo-cliniques.

Ann Pathol 2005 ; 25 : 309-17.

Summary

Antiretroviral treatments-related lipodystrophy syndrome: clinico-pathological findings

Effective therapies are available that can stop orslow down the progression of HIV infection. Highlyactive antiretroviral therapy (HAART) is a combi-nation of antiretroviral drugs such as viral proteaseinhibitors or nucleoside-analogue reverse-transcriptaseinhibitors. Among the side effects due to these drugs,lipodystrophy is a pathology characterized by fatwasting in face and limbs, accumulation of visceralfat, breast adiposity, cervical fat-pads, hyperlipi-demia (hypertriglyceridemia and hypercholeste-rolemia), insulin resistance, and lactic acidemia. The

main clinical features include peripheral fat loss (pre-sumed lipoatrophy in the face, limbs, and buttocks)and central fat accumulation (within the abdomen,breasts, and over the dorsocervical spine, so-called“buffalo hump”). Histopathological features disclosea peculiar type of involutional lipodystrophy. Skinbiopsies generally show thinning of the subcutaneousfat, associated with fibrosis, lipogranuloma andsometimes vessel proliferation. There is still an opendebate concerning the precise responsibility ofHAART as well as the metabolic pathways andmechanisms that are involved in the onset of lipodys-trophy. There is no proven therapy for any compo-nent of lipodystrophy syndrome.

✦

Key words:

antiretroviral therapy, mitochondria, AIDS,HIV, adipose tissue.

Résumé

Des thérapeutiques efficaces peuvent actuelle-ment stopper ou du moins ralentir la progressionde l’infection par le VIH. Ainsi, la thérapie anti-rétrovirale dite « hautement active », ou « HighlyActive Antiretroviral Therapy » (HAART) desanglosaxons, est une association d’antirétrovi-raux, en particulier d’inhibiteurs des protéasesvirales et d’inhibiteurs nucléosidiques de lareverse transcriptase virale. Parmi les différentseffets secondaires liés à ces thérapeutiques, lesyndrome lipodystrophique est caractérisé parune « fonte » du tissu graisseux localisé au niveaufacial et au niveau des membres, une accumula-tion de la graisse au niveau viscéral et au niveaucervical, une adiposité mammaire, une hyperlipi-démie (hypertriglycéridémie et hypercholestéro-lémie), une résistance à l’insuline, et une acidoselactique. Ainsi, les principaux signes cliniques

observés associent, une perte du tissu adipeux auniveau périphérique (lipoatrophie de la face, desmembres, et des fesses) et une accumulation degraisse au niveau cervico-dorsal, appelée « bossede bison ». Les aspects histopathologiques révé-lent des images particulières de dystrophie grais-seuse : les biopsies cutanées montrent unamincissement de la graisse sous cutanée asso-ciant, une fibrose, des lipogranulomes et parfoisune néovascularisation capillaire. La physiopa-thologie exacte de ce syndrome est toujoursactuellement discutée, ainsi que les divers ano-malies métaboliques qui y sont associées. Iln’existe pas actuellement de thérapeutique médi-cale réellement efficace permettant de guérir défi-nitivement le syndrome lipodystrophique observéchez les patients VIH positifs.

✦

Mots-clés :

thérapeutique, antirétroviraux, mitochondrie,SIDA, VIH, tissu adipeux.

Sandra Lassalle et al.

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OUS

les pathologistes sont confrontés audiagnostic des lésions présentées par

les patients infectés par le virus de l’immu-nodéficience humaine (VIH), mais le nom-bre de prélévements réalisés chez cespatients et arrivant quotidiennement sur les« plateaux » des pathologistes européens aconsidérablement diminué depuis 1996,date à laquelle l’avénément de la trithérapieantirétrovirale a fait quasiment disparaîtrebon nombre de lésions habituellement dia-gnostiquées au cours du syndrome d’immu-nodéficience acquise. Toutefois, lesthérapeutiques antirétrovirales ont fait émer-ger des lésions tissulaires iatrogènes dontl’incidence va certainement croître dans lesprochaines années [1, 2]. Ainsi, ces diffé-rents traitements antirétrovaux peuvent avoircomme conséquences un tableau clinico-biologique rapporté initialement en 1998[3, 4], le syndrome lipodystrophique [3-11].La définition exacte de ce syndrome n’estpas parfaitement établie et sa physiopatho-logie est encore inconnue. Ces lipodystro-phies se manifestent cliniquement par uneperte localisée ou diffuse de la graisse sous-cutanée entraînant un morphotype parti-culier. Elles se caractérisent sur le plan bio-logique par des anomalies très complexesdu métabolisme lipidique et glucidique. Ellessont particulièrement dysgracieuses et inva-lidantes, et aucun des traitements médica-menteux actuellement proposés pour luttercontre ces lipodystrophies, ne permet defaire régresser les différentes anomalies méta-boliques associées [12]. En cas d’accumulationmassive de tissu adipeux, seul un traitementchirurgical (exérèse ou liposuccion) estproposé, bien que la graisse puisse à nou-

veau s’accumuler quelques mois aprèsl’ablation [13]. La pathogénie des lipodystro-phies induite par les thérapeutiques anti-rétrovirales soulève encore de nombreusesinconnues. Elle est certainement multifacto-rielle, impliquant un effet inhibiteur sur ladifférenciation adipocytaire, une altérationdes mitochondries, des modifications dumétabolisme de la leptine, de l’adiponectineet certaines cytokines produites au niveaudu tissu adipeux [14]. Nous décrivons briève-ment, les signes cliniques et biologiques dece syndrome, avant d’aborder les donnéeshistologiques et les principales hypothèsesphysiopathologiques des lipodystrophiesinduites par les thérapeutiques antirétro-virales.

Syndrome clinique

Les lipodystrophies des patients VIH positifsse caractérisent par trois phénotypes princi-paux, dont certaines caractéristiques peuvents’associer : une lipoatrophie, essentiellementpériphérique, une hypertrophie du tissuadipeux, et un syndrome dit mixte, avec unelipoatrophie périphérique et une hypertro-phie centrale du tissu adipeux [3, 5, 15-23].Ainsi, il peut exister une lipoatrophie péri-phérique, siègeant au niveau de la face, enparticulier dans les régions périorbitaires ettemporales, ou au niveau des membres etdes fesses et/ou une lipohypertrophie desiège central, présente au niveau de la taille,de la poitrine, et de la région thoraciquecervico-dorsale

(figures 1a et 1b)

. Certains

T

a b

FIG. 1. — Lipodystrophie des patients VIH positifs. a) « Bosse de bison » associé à une augmentation du tour de cou. b) Lipoatrophie des boules de Bichat.

FIG. 1. — Lipodystrophy in AIDS patients. a) “Buffalo hump”. b) Lipoatrophy of the face.

Tissu adipeux et traitement antirétroviral

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patients présentent une réduction du tissuadipeux sous-cutané (en particulier au niveaudes fesses et des membres), associée à uneaccumulation des graisses au niveau abdo-minal et dorso-cervical. Cette surchargepeut se faire essentiellement au niveau dutronc avec la présence d’une « bosse debison » ou « buffalo hump » entre les épau-les (bosse identique à celle que l’on observedans le syndrome de Cushing), et une aug-mentation considérable du tour de cou etde la taille [4]

(figure 1a)

. Il peut exister éga-lement une gynécomastie et des lipomesmultiples. Un autre tableau clinique estcaractérisé par des lipoatrophies de siègepériphérique avec une perte focale ou dif-fuse du tissu adipeux de la face et/ou desmembres. Au niveau du visage, la disparitionprogressive des boules de Bichat est asso-ciée à des pommettes très saillantes, uncreusement des orbites et de la région pré-tragienne

(figure 1b)

. Au niveau des mem-bres, le réseaux veineux est anormalementvisible, et il existe une perte majeur duvolume fessier. Enfin, dans certains cas, ilpeut s’agir d’une accumulation isolée degraisses ou d’un syndrome mixte associantlipoatrophie et lipohypertrophie. Chez lesfemmes infectées par le VIH, le syndromelipodystrophique est de siège à la fois cen-tral et périphérique [24, 25]. La prévalencede ce syndrome lipodystrophique chez lespatients VIH positifs recevant une trithéra-pie anti-rétrovirale est très variable pouvantaller jusqu’à 80 % (de 18 % à 83 % selon lesétudes). En moyenne, ce syndrome apparaîtaprès 12 à 18 mois de traitement. Certainsfacteurs prédisposent à l’apparition dessignes cliniques : hormis une durée de trai-tement plus longue, le sexe masculin, l’âgeélevé, une concentration élevée de triglycé-rides après un an de traitement, et un faiblepoids corporel. Tous les traitements antiré-troviraux peuvent s’associer à une redistri-bution du tissu adipeux, mais ce syndromelipodystrophique est plus fréquemmentnoté chez les patients traités par la combi-naison d’un inhibiteur des protéases (IP) etd’un inhibiteur nucléosidique de la reversetranscriptase (INRT), par l’association dedeux IP, en particulier le ritonavir et le saqui-navir. Le rôle des INRT, notamment celui dela stavudine, est largement admis dans lasurvenue de la lipoatrophie périphérique.Parmi les différents INRT, la stavudine appa-raît ainsi le plus souvent incriminée. Ainsi,les conclusions de l’étude TARHEEL mon-trent bien que le remplacement de la stavu-dine par un autre anti-rétroviral, commel’abacavir ou la zidovudine, peut entraînerune régression de la lipoatrophie périphéri-

que [26]. Un syndrome lipodystrophique aété également décrit chez l’enfant VIH posi-tif traité par des antirétroviraux : les diffé-rentes formes cliniques décrites chezl’adulte existent mais sont moins sévèresavant la puberté [15, 27, 28]. Les facteurs derisque pour les maladies cardiovasculairessont élevés chez ces patients présentant unelipodystrophie et les accidents coronarienssemblent ainsi survenir plus précocémentdans cette population.

Syndrome biologique

Les patients VIH positifs, en dehors detout traitement, peuvent présenter unehypertriglycéridémie, et une diminutiondu cholestérol (cholestérol total, HDL etLDL-cholestérol) [29]. Il semble toutefoisque les anomalies du métabolisme lipidiqueet glucidique des patients VIH positifs soientsurtout liées au traitement, en particulier àl’administration d’IP [30]. La prévalence d’unehypertriglycéridémie atteint alors près de30 % [30]. Il existe aussi une hypercholesté-rolémie, et une augmentation des acidesgras libres. Ces anomalies lipidiques survien-nent souvent rapidement après l’initiationdu traitement et peuvent être totalementindépendantes du syndrome lipodystrophi-que clinique [31, 32]. Les taux de lipidesatteignent un plateau et restent ensuite sta-bles plusieurs semaines après le début ou lamodification du traitement. Tous les IP sontpotentiellement inducteurs d’une hyperlipi-démie. Cependant, les conséquences sur lemétabolisme lipidique sont variables selonl’IP utilisé. Ainsi, l’agenerase (Amprenavir*)entraîne peu de dyslipidémie, à l’inverse duritonavir (Norvir*) quasiment toujours res-ponsable de troubles lipidiques majeurs. Leritonavir peut faire augmenter respective-ment de 20 % et de 40 %, les taux detriglycérides et de cholestérol. Une desconséquences cliniques de ces hypertrigly-céridémies est la survenue possible d’unepancréatite aiguë. Il existe une insulino-résistance avec une intolérance au glucose(rapportée dans 20 % à 50 % des séries) etune augmentation de l’insulinémie [33]. Undiabète de type 2 est observé dans 8 % à10 % des cas [34]. Aucun facteur de risqueconduisant à l’apparition de ce diabète nepeut être actuellement clairement identifié.Ces anomalies sont surtout notées chez lespatients traités par des IP. Le mécanismeinduisant l’insulino-résistance n’est pas défini,mais il pourrait être secondaire à des ano-malies du métabolisme hormonal induites

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par les antirétroviraux [35]. En fait, aucunedifférence significative n’est observée dansla concentration sérique de testostérone,prolactine, cortisol, et complément, molécu-les toutes impliquées dans l’homéostasiedes adipocytes. Il peut également existerune augmentation du peptide C chez despatients traités par IP. Récemment, il a étédémontré une augmentation significative decertaines cytokines (TNF

α

, IL-6) dans le tissuadipeux et dans le sérum des patients traitéspar antirétroviraux et présentant une lipo-dystrophie [36]. Enfin, la concentration enleptine est basse compte tenu de la réduc-tion de la masse adipocytaire [36].

Aspects histologiques

et ultrastructuraux

Différents aspects histologiques sont obser-vés en microscopie optique et en microsco-pie électronique dans le tissu adipeux despatients VIH positifs traités par les antirétro-

viraux [36-45]

(figures 2 et 3)

. Les biopsiesréalisées montrent habituellement un amin-cissement du tissu adipeux sous-cutané [41,42]. Il existe une absence quasi-totale dutissu adipeux péri-annexiel dermique, rem-placé par une fibrose collagénique. Focale-ment, on note souvent la présence delipogranulomes et une augmentation dunombre de vaisseaux [38, 45]. Des territoiresde fibrose collagénique plus ou moins éten-dus sont associés à des adipocytes de taillevariée

(figures 2a à 2c)

. Ces adipocytes sontparfois de petite taille, et il peut exister delarges territoires de perte adipocytaire [45].Il peut exister après rupture membranairede nombreux adipocytes, des foyers grais-seux irréguliers et de grande taille

(figure 2d)

.Certaines zones ne laissent persister que detrès rares adipocytes « noyés » au sein de lafibrose

(figures 3a et 3b)

. Il existe parfois unesubstance interstitielle alcianophile, dépour-vue de collagène, située entre les cellulesadipeuses. Dans une étude réalisée dans desterritoires lipoatrophiques des membresinférieurs et des fesses, certains auteurs ontnoté également associé à ces adipocytes un

a b

c d

FIG. 2. — Lipodystrophie associée à un traitement combiné par antiprotéase et inhibiteur nucléotidique de la reverse transcriptase. Adipo-cytes de taille variée au sein de la fibrose (HES × 40). b) Amas d’adipocytes résiduels au sein d’un territoire fibreux (HES × 40). c) Fibrose associée à de grands adipocytes (HES × 200). d) Fusion d’adipocytes (flèche) dans les territoires fibreux (HES × 100).

FIG. 2. — Lipodystrophy associated with anti-protease and nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy. a) Adipocytes of various size among fibrosis (HES × 40). b) Adipocytes of various size among fibrosis (HES × 40). c) Fibrosis between large adipocytes (HE × 200). d) Fusion of adipocytes (arrow) in fibrous areas (HES × 100).

Tissu adipeux et traitement antirétroviral

313

infiltrat inflammatoire à prédominance decellules lymphocytaires, ainsi que des aspectscorrespondant à de la graisse brune [42].Des images d’apoptose peuvent être detec-tées par méthode TUNEL à la fois parmi lesadipocytes et dans les cellules endothéliales[38, 44]

(figures 3c et 3d)

.De rares études ultrastructurales ont étéréalisées chez des patients VIH positifs trai-tés par trithérapie anti-rétrovirale à partir deprélévements de tissu adipeux sous-cutané

[39, 41, 44, 45]. Certains aspects alors notésà partir de biopsies effectuées au niveaud’une « bosse de bison » étaient en faveurd’une graisse brune : multivacuolisation lipi-dique intracytoplasmique des adipocytes,nombreuses crêtes mitochondriales sur lalargeur de la mitochondrie [45]. L’étudeultrastructurale de ces adipocytes montredes ruptures au niveau des membranes cyto-plasmiques. Ces adipocytes sont souventvolumineux

(figure 3e)

, à contour très irré-

a b

c d

e f

FIG. 3. — Lipodystrophie associée à un traitement combiné par anti-protéase et inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase. a) Lar-ges territoires de fibrose associés à des adipocytes résiduels de petite taille (flèche) (HES × 100). b) Adipocytes de grande taille (flèche) au sein d’une fibrose dense (HES × 100). c et d) Cellules apoptotiques detectées par la méthode TUNEL dans un tissu adipeux normal (c) ou dans un tissu adipeux chez un patient traité par une trithérapie anti-rétrovirale (d). e) Volumineux adipocyte (microscopie électronique × 1 500). f) Goutelettes de graisse au sein de fibres de collagène (microscopie électronique × 8 000).

FIG. 3. — Lipodystrophy associated with anti-protease and nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy. a) Large area of fibrosis with small residual adipocytes (arrow) (HES × 100). b) Large adipocytes (arrow) in dense fibrosis (HES × 100). c and d) Apoptotic cells detected by TUNEL method in control (c) and in AIDS patient treated by HAART (d) adipose tissues. e) Large adipocyte (electron microscopy × 1500). f) Drops of fat between collagen fibers (electron microscopy × 8000).

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gulier, avec parfois des gouttelettes lipidiqueslibres dans le tissu conjonctif. Beaucoupd’adipocytes montrent une compartimenta-lisation des goutelettes de graisses intra-cytoplasmiques avec une diminution de lataille des adipocytes. Le nombre des mito-chondries peut être augmenté [40, 45]. Enfait, il est difficile d’être quantitatif, et cesmitochondries sont surtout de grande tailleet bien visibles [44]. Certains adipocytesmontrent des expansions intracytoplasmi-ques et des mitochondries contenant desstructures cristallines [45]. Certaines vacuolesgraisseuses de petite taille apparaissent libres,non délimitées par une véritable membraneet elles sont cernées par des fibres de colla-gène plus ou moins régulières

(figure 3f)

.L’absence de certains critères morphologi-ques va à l’encontre pour certains auteursd’une transformation de la graisse blancheen graisse brune : les adipocytes de la graissebrune ont en effet une majorité de noyauxde forme sphérique, avec plusieurs petitsnucléoles et sont en position centrale, alorsque ces critères ne sont pas observés aucours des lipodystrophies des patients VIHpositifs [40].

Hypothèses physiopathologiques

Les hypothèses physiopathologiques pourexpliquer les lipodystrophies des patientsVIH positifs sont multiples, impliquant sur-tout la toxicité des IP mais aussi des INRT.L’association des INRT avec les IP potenti-alise fortement le risque d’apparition deslipodystrophies [14, 48]. De nombreuxmécanismes sont proposés, dépendant dutraitement anti-rétroviral : diminution de lasynthèse des facteurs du complément parles adipocytes [46], apoptose des adipocytes[38], inhibition du protéasome [37], anoma-lies de la différenciation adipocytaire [14],altération des mitochondries [14], modifica-tion d’expression de la leptine et de l’adipo-nectine etc. Les IP sont certainement lesantirétroviraux les plus impliqués dans lesanomalies métaboliques associées aux lipo-dystrophies.

In vitro

, les IP (en particulier lesaquinavir, l’indinavir, et le ritonavir) sontcapables d’inhiber la dégradation protéoso-male de l’apolipoprotéine B entraînant sonaccumulation intracellulaire [49]. Il existealors une augmentation du « turnover » desacides gras libres associée à une augmenta-tion de la lipolyse. Ainsi, ces anomaliesparticipent largement à la création d’unerésistance centrale et périphérique à l’insu-line au niveau musculaire et hépatique,

notamment compte tenu d’une accumula-tion de lipides dans ces organes. Les études

in vitro

montrent que les effets de l’insulino-résistance sont dus à une inhibition dutransport du glucose médié par GLUT-4 [50].Une diminution de la phosphorylation duglucose pourrait également contribuer à cetterésistance à l’insuline [51]. Concernant lerôle des IP, certains auteurs émettent l’hypo-thèse d’une toxicité directe intra-adipocytaire,compte tenu de l’homologie de structurede ces IP avec des protéines régulant ladifférentiation adipocytaire (CRABP-1) et lemétabolisme lipidique (LRP) [2]. Une étuderéalisée

in vitro

sur une lignée de cellulesadipocytaires a montré que l’indinavir et lenelfinavir pouvaient induire une atteintenucléaire en empêchant la maturation etl’organisation de la lamine A/C [51]. Lesconséquences seraient alors une mauvaiselocalisation nucléaire de la SREBP-1 (sterolregulatory element-binding protein-1) entraî-nant une altération de la différenciation adi-pocytaire [53].Chez les patients recevant exclusivementdes INRT, les anomalies de la redistributiondu tissu adipeux semblent similaires à cellesobservées lors des traitement par IP [54].Toutefois, la perte du tissu adipeux en péri-phérie est le principal symptôme observé.Seule une faible augmentation des triglycé-rides est alors notée. Un des principauxmécanismes évoqués pour expliquer la toxi-cité des INRT est une atteinte mitochon-driale [47, 55]. Hormis la perte du tissuadipeux, les conséquences cliniques sontalors une stéatose hépatique sévère, unehyperlactatémie, et une polyneuropathie [1,56]. L’ensemble des troubles observés lorsdu traitement par les INRT semble forte-ment lié à une modification de l’activité dela polymérase

γ

, impliquée dans la synthèsede l’ADN mitochondrial (ADNmt)(10, 45). Ilexisterait ainsi une inhibition compétitivelors de l’administration d’INRT, avec uneincorporation dans l’ADNmt, entraînant unemodification de la phosphorylation oxida-tive et une induction de l’apoptose. Unedéplétion en ADNmt et des modificationsultrastructurales des mitochondries, avec uneaugmentation de l’apoptose des adipocytessont observées. Le véritable degré d’impli-cation des lésions mitochondriales induitespar les INRT dans les anomalies de la redis-tribution du tissu adipeux est actuellementtoujours débatu.Il est difficile de pouvoir analyser les méca-nismes physiopathologiques associant l’actiondes IP et des INRT sur le système adipocy-taire. Toutefois, les conséquences

ex vivo

sur le tissu adipeux de cette combinaison

Tissu adipeux et traitement antirétroviral

315

thérapeutique ont pu être analysées par Janet al. [44]. Les principaux résultats de cetteétude sont une augmentation de l’apoptose,et une diminution de la différenciationadipocytaire [44]. Ces altérations seraientdirectement liées à une augmentation desynthèse de TNF

α

et d’IL-6 par les adipo-cytes [44]. Une diminution de synthèse deleptine et d’adiponectine, résultant proba-blement d’une mauvaise différenciationadipocytaire, pourrait contribuer à l’insuli-norésistance notée chez les patients VIHpositifs traités par les antirétroviraux [44].Hormis l’utilisation des antirétroviraux, ilsemble aussi important de considérer lesfacteurs de susceptibilité de l’hôte pourexpliquer l’apparition de lipodystrophieschez certains patients [57]. Un rôle directdu VIH semble actuellement exclu pourexpliquer ce syndrome, l’apparition deslipodystrophies et leur sévérité étant indé-pendantes de la charge virale plasmatique.En conclusion, le syndrome lipodystrophi-que induit par les traitements antirétrovirauxest un syndrome clinique et métabolique,dont la définition n’est pas encore totale-ment établie et dont les mécanismes physio-pathologiques ne sont pas clairementélucidés. Toutefois, l’étude histologique etultrastructurale du tissu adipeux, ainsi queles différentes analyses biochimiques etmoléculaires réalisées à partir de ce tissu,permettent actuellement de faire avancernos connaissances sur ce syndrome, dontl’incidence va certainement augmenter cesprochains mois. Ces études pourront proba-blement aboutir à de nouvelles stratégiesthérapeutiques, permettant de limiter lesconséquences néfastes liées à ce syndromequi sont la perte de compliance au traite-ment, l’apparition précoce d’une maladiecoronarienne, et le développement descomplications d’un diabète de type 2.

■

Remerciements

Les auteurs remercient vivement le Dr. Hervé Raspaldopour l’iconographie de la

figure 1

.

Références

[1] Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviraltherapy.

Lancet

2000 ;

356

: 1423-30.[2] Hofman P. Que reste t-il de la pathologie liée au

VIH ?

Ann Pathol

2004 ;

S1

: 29-30.[3] Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J,

Chisholm DJ

et al.

A syndrome of peripheral lipodys-trophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in

patients receiving HIV protease inhibitors.

AIDS

1998 ;

12

: F51-8.[4] Lo JC, Mulligan K, Tai VW, Algren H, Schambelan M.

« Buffalo hump » in men with HIV infection.

Lancet

1998 ;

351

: 867-70.[5] Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA.

Abnormal fat distribution and use of protease inhibi-tors.

Lancet

1998 ;

351

: 1736.[6] Cossarizza A, Mussini C, Vigano A. Mitochondria in

the pathogenesis of lipodystrophy induced by anti-HIV antiretroviral drugs : actors or bystanders ?

Bioessays

2001 ;

23

: 1070-80.[7] Cossarizza A, Trojano L, Mussini C. Mitochondria

and HIV infection : the first decade.

J Biol RegulHomeost Agents

2002 ;

16

: 18-24.[8] Morris AA, Carr A. HIV nucleoside analogues : new

adverse effects on mitochondria ?

Lancet

1999 ;

354

:1046-7.

[9] Roge BT, Calbet JA, Moller K, Ullum H, Hendel HW,Gerstoft J

et al.

Skeletal muscle mitochondrial func-tion and exercise capacity in HIV-infected patientswith lipodystrophy and elevated p-lactate levels.

AIDS

2002 ;

16

: 973-82.[10] Shikuma CM, Hu N, Milne C, Yost F, Waslien C,

Shimuzu S. Mitochondrial DNA decrease in sub-cutaneous adipose tissue of HIV-infected individualswith peripheral lipoatrophy.

AIDS

2001 ;

15

: 1801-9.[11] Zaera MG, Miro O, Pedrol E, Soler A, Picon M, Car-

dellach F

et al.

Mitochondrial involvement in antire-troviral therapy-related lipodystrophy.

AIDS

2001 ;

15

: 1643-51.[12] Kolter DP. Current concepts of metabolic abnorma-

lities in HIV patients : focus on lipodystrophy.

AIDSRead

2003 ;

13S

: S5-S13.[13] Ponce-de-Leon S, Iglesias M, Ceballos J, Ostrosky-

Zeichner L. Liposuction for protease-inhibitor-asso-ciated lipodystrophy.

Lancet

1999 ;

353

: 1244.[14] Gougeon ML, Penicaud L, Fromenty B, Leclercq P,

Viard JP, Capeau J. Adipocytes, targets and actors inthe pathogenesis of HIV-associated lipodystrophy andmetabolic alterations.

Antivir Ther

2004 ;

9

: 161-77.[15] Babl FE, Regan AM, Pelton SI. Abnormal body-fat

distribution in HIV-1-infected children on antiretrovi-rals.

Lancet

1999 ;

353

: 1243-4.[16] Carr A. HIV protease inhibitor-related lipodystrophy

syndrome.

Clin Infect Dis

2000 ;

30

: S135-42.[17] Carr A, Miller J, Law M, Cooper DA. A syndrome

of lipoatrophy, lactic acidaemia and liver dysfunctionassociated with HIV nucleoside analogue therapy :contribution to protease inhibitor-related lipodystro-phy syndrome.

AIDS

2000 ;

14

: 25-32.[18] Carr A. An objective case definition of lipodystrophy

in HIV-infected adults : a case-control study.

Lancet

2003 ;

361

: 726-35.[19] Heath KV, Hogg RS, Singer J, Chan KJ, O’Shaugh-

nessy MV, Montaner JS. Antiretroviral treatmentpatterns and incident HIV-associated morphologicand lipid abnormalities in a population based cohort.

J Acquir Immune Defic Syndr

2002 ;

30

: 440-7.

Sandra Lassalle et al.

A n n P a t h o l 2 0 0 5 ; 2 5 : 3 0 9 - 1 7

316

[20] Jacquet D, Levine M, Ortega-Rodriguez E, Faye A,Polak M, Vilmer E

et al.

Clinical and metabolic pre-sentation of the lipodystrophy syndrome in HIV-infected children.

AIDS

2000 ;

14

: 2143-4.[21] Miller J, Carr A, Smith D, Emery S, Law MG, Grey P,

Cooper DA. Lipodystrophy following antiretroviraltherapy of primary HIV infection.

AIDS

2000 ;

14

:2406-7.

[22] Safrin S, Grunfeld C. Fat distribution and metabolicchanges in patients with AIDS infection.

AIDS

1999 ;

13

: 2493-505.[23] Saint-Marc T, Partisani M, Poizot Martin I, Bruno F,

Rouviere O, Lang JM

et al.

A syndrome of peripheralfat wasting (lipodystrophy) in patients receiving long-term nucleoside analogue therapy. AIDS 1999 ; 13 :1659-67.

[24] Tien PC, Cole SR, Williams CM, Li R, Justman JE,Cohen MH et al. Incidence of lipoatrophy and lipohy-pertrophy in the women’s interagency HIV study. JAcquir Immune Defic Syndr 2003 ; 34 : 461-6.

[25] Gervasoni C, Ridolfo AL, Trifiro G et al. Redistribu-tion of body fat in HIV-infected women undergoingcombined antiretroviral therapy. AIDS 1999 ; 13 :465-72.

[26] McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, Sena-sion MG, Shalit P, Lonergan JT et al. Improvementin lipoatrophy associated with highly active antiretro-viral therapy in human immunodeficiency virus-infec-ted patients switched from stavudine to abacavir orzidovudine : the results of the TARHEEL study. ClinInfect Dis 2004 ; 38 : 263-70.

[27] European paedriatric lipodystrophy group. Antiretro-viral therapy, fat redistribution and hyperlipidaemia inHIV-infected children in Europe. AIDS 2004 ; 18 :1443-51.

[28] Taylor P, Worell C, Steinberg SM, Hazra R, Janke-levich S, Wood LV et al. Natural history of lipidabnormalities and fat redistribution among humanimmunodeficiency virus-infected children receivinglong-term, protease inhibitor-containing, highly activeantiretroviral therapy regimens. Pediatrics 2004 ; 114 :235-42.

[29] Grunfeld C, Kotler DP, Hamadeh R, Tierney A,Wang J, Pierson RN. Hypertriglyceridemia in theacquired immunodeficiency syndrome. Am J Med1989 ; 86 : 27-31.

[30] Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR,Chislom DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, andnatural course of HIV-1 protease-inhibitor-associatedlipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus :a cohort study. Lancet 1999, 353 : 2093-9.

[31] Rakotoambinina B, Medioni J, Rabian C, Jubault V,Jais JP, Viard JP. Lipodystrophic syndromes andhyperlipidemia in a cohort of HIV-1-infected patientsreceiving triple combination antiretroviral therapywith a protease inhibitor. J Acquir immune Defic Syndr2001 ; 27 : 443-9.

[32] Sekhar RV, Jahoor F, White AC, Pownall HJ, Visne-garwala F, Rodriguez-Barradas MC et al. Metabolicbasis of HIV-lipodystrophy syndrome. Am J PhysiolEndocrinol Metab 2002 ; 283 : 332-7.

[33] Van der Valk M, Bisschop PH, Romjin JA, Acker-mans MT, Lange JM, Endert E et al. Lipodystrophyin HIV-1 positive patients is associated with insulinresistance in multiple metabolic pathways. AIDS2001 ; 15 : 2093-100.

[34] Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann G,Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, andnatural course of HIV protease-inhibitor-associatedlipodystrohy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus.Lancet 1999 ; 353 : 2893-99.

[35] Grinspoon S. Mechanisms and strategies for insulinresistance in acquired immune deficiency syndrome.Clin Infect Dis 2003 ; S2 : 85-90.

[36] Johnson JA, Albu JB, Engelson ES, Fried SK, Inada Y,Ionescu G et al. Increased systemic and adipose tissuecytokines in patients with HIV-associated lipodystro-phy. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004 ; 286 : 261-71.

[37] Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M,Vigouroux C et al. Association between alteredexpression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatro-phic adipose tissue from HIV-1 infected patients andabnormal adipocyte differentiation and insulin resis-tance. Lancet 2002 ; 359 : 1026-31.

[38] Domingo P, Matias-Guiu X, Pujol RM, Francia E,Lagarda E, Sambeat MA et al. Subcutaneous adipo-cyte apoptosis in HIV-1 protease inhibitor-associatedlipodystrophy. AIDS 1999 ; 13 : 2261-7.

[39] Fessel WJ, Follansbee SB, Barker B. Ultrastructuralfindings consistent with brown adipocytes in buffalohumps of HIV-positive patients with fat redistributionsyndrome. Antiviral Therapy 2000 ; 5S : 25.

[40] Lloreta J, Domingo P, Pujol RM, Arroyo JA, Baixe-ras N, Matias-Guiu X et al. Ultrastructure features ofhighly active antiretroviral therapy-associated partiallipodystrophy. Virchows Arch 2002 ; 441 : 599-604.

[41] Panse I, Vasseur E, Raffin-Sanson ML, Staroz F,Rouveix E, Saiag P. Lipodystrophy associated withprotease inhibitors. Br J Dermatol 2000 ; 142 : 496-500.

[42] Pujol RM, Domingo P, Matias-Guiu X, Francia E,Sanbeat MA, Alomar A et al. HIV-1 protease inhibi-tor-associated partial lipodystrophy : clinicopathologicreview of 14 cases. J Am Acad Dermatol 2000 ; 42 :193-8.

[43] Schindler J, Spooner k, Decker C. Buffalo humpsassociated with protease inhibitors. Ann Intern Med1998 ; 129 : 164.

[44] Jan V, Cervera P, Maachi M, Baudrimont M, Kim M,Vidal H et al. Altered fat differentiation and adipocy-tokine expression are inter-related and linked to mor-phological changes and insulin resistance in HIV-1-infected lipodystrophic patients. Antivir Ther 2004 ;9 : 555-64.

[45] Nolan D, Hammond E, Martin A, Taylor L, Herr-mann S, McKinnon E et al. Mitochondrial DNAdepletion and morphologic changes in adipocytesassociated with nucleoside reverse transcriptase inhi-bitor therapy. AIDS 2003 ; 17 : 1329-38.

Tissu adipeux et traitement antirétroviral

317

[46] Levy Y, George J, Yona E, Shoenfeld Y. Partial lipo-dystrophy, mesangiocapillary glomerulonephritis andcomplement dysregulation. An autoimmune pheno-menon. Immunol Res 1998 ; 18 : 55-60.

[47] Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV.Nucleoside reverse transcriptase inhibitor-inducedmitochondrial toxicity as an etiology for lipodystro-phy. AIDS 1999 ; 13 : 2311-2.

[48] Van der Valk M, Gisolf EH, Reiss P, Wit FW,Japour A, Weverling GJ et al. Prometheus studygroup. Increased risk of lipodystrophy when nucleo-side analogue reverse transcriptase inhibitors areincluded with protease inhibitors in the treatment ofHIV infection. AIDS 2001 ; 15 : 847-55.

[49] Liang J-S, Distler O, Cooper DA, Jamil H, Deckel-baum RJ, Ginsberg HN et al. HIV protease inhibitorsprotect apolipoprotein B from degradation by the pro-teasome : a potential mechanism for protease inhibitor-induced hyperlipidemia. Nat Med 2001 ; 7 : 1327-31.

[50] Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibitsthe glucose transporter isoform Glut4 at physiologicconcentrations. AIDS 2002 ; 16 : 859-63.

[51] Behrens GMN, Boerner AR, Weber K, van der Hoff J,Ockenga J, Brabant G et al. Impaired glucose phos-phorylation and transport in skeletal muscle causesinsulin resistance in HIV-1 infected patients with lipo-dystrophy. J Clin Invest 2002 ; 110 : 1319-27.

[52] Caron M, Auclair M, Vigouroux C, Glorian M,Forest C, Capeau J. The HIV protease inhibitor indi-navir impairs sterol regulatory element-binding pro-tein-1 intranuclear localization, inhibits preadipocytedifferentiation, and induces insulin resistance. Diabe-tes 2001 ; 50 : 1378-88.

[53] Caron M, Auclair M, Sterlingot H, Kornprobst M,Capeau J. Some HIV protease inhibitors alter laminA/C maturation and stability, SREBP-1 nuclear loca-lization and adipocyte differentiation. AIDS 2003 ;17 : 2437-44.

[54] Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKin-non EJ. Contribution of nucleoside analogue reversetranscriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting inpatients with HIV infection. AIDS 2000 ; 14 : 1309-16.

[55] Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mito-chondrial toxicity induced by nucleoside-analoguereverse-transcriptase inhibitors is a key factor in thepathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodys-trophy. Lancet 1999 ; 354 : 1112-5.

[56] Bienvenu L, Burel F, Hofman V, Itchai C, Amaro J,Hofman P. Une étiologie rare de stéatose hépatiqueavec acidose lactique : la toxicité des analoguesnucléosidiques anti-viraux. Ann Pathol 2001 ; 21 : 160-3.

[57] McComsey G, Maa JF. Host factors may be moreimportant than choice of antiretrovirals in the develo-pment of lipoatrophy. AIDS Read 2003 ; 13 : 539-42.