Leishmaniose viscérale autochtone avec insuffisancerénale aiguë par glomérulonéphrite infectieuse

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Néphrologie Vol. 25 n° 5 2004, pp. 179-183 179

V. Chaigne1, Y. Knefati2, R. Lafarge3, J. Bronner4, B. Mc Gregor5,D. Fouque1 et J.-C. Sabatier2

1 Service de néphrologie, Centre hospitalier E.Herriot, Lyon;2 Service de néphrologie ; 3 Service de réanimation;

4 Service de biologie médicale, Centre hospitalier de Valence;5 Service d’anatomopathologie, Centre hospitalier E.Herriot, Lyon

Résumé • Summary

L’atteinte rénale au cours de la Leishmaniose viscérale est peudécrite. Cependant, les lésions interstitielles ou glomérulairessecondaires, notamment aux réactions immunitaires, peuvententraîner une insuffisance rénale aiguë. Les cas de vascularitesrénales sont rares.

Nous rapportons l’observation d’un patient de 20 ans, qui aprésenté de façon aiguë, une pancytopénie associée à une IRA,un syndrome néphrotique, et une vascularite cutanée. L’étudedu myélogramme a révélé une Leishmaniose viscérale. Les prélè-vements sanguins ont montré une réaction auto-immune impor-tante. L’étude de la biopsie rénale a mis en évidence une glomé-rulonéphrite extracapillaire. Un traitement anti-leishmanien parla forme liposomale d’amphotéricine B (AmBisome®), n’a permisd’obtenir une normalisation de la formule sanguine et une fonc-tion rénale quasiment normale, qu’après l’association d’une cor-ticothérapie à fortes doses.

Nous discutons les aspects, principalement immunologiqueset histologiques au cours de la LV. Devant ce cas de LV autoch-tone à l’origine d’une vascularite glomérulaire et cutanée infec-tieuse, nous mettons l’accent sur les désordres immunitaires,particuliers à cette parasitose et leur rôle dans l’apparition delésions rénales et cutanées.

Mots-clés : Leishmaniose viscérale – Insuffisance rénale aiguë –Syndrome néphrotique – glomérulonéphrite nécrosante.

Renal involvement is an unusual complication of human vis-ceral leishmaniasis (VL). The kidney lesions are characterizedmore by interstitial damage than glomerular or vascular damage.

This case represents a 20 years-old man admitted with pan-cytopenia, purpura, acute renal failure, and nephrotic syndromeassociated with heavy proteinuria. The diagnosis of VL was madeon bone marrow smear cytology where Leishmania amastigoteswere found. The renal biopsy revealed a segmental necrotisingglomerulonephritis with 70% crescents.

Treatment with liposomal amphotericine B alone has beenineffective on the course of renal failure, however, partial recove-ry was obtained after the administration of high dose cortico-steroids.

We present the various clinical, biological, and histologicalaspects of this case, from the south of France. It gave us theopportunity to discuss these unusual manifestations of immuno-médiated necrotising skin and renal lesions.

Key words: Visceral leishmaniasis – Acute renal failure – Nephro-tic syndrome – Necrotising glomerulonephritis.

� Abréviations

ANCA: Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles

CIC : Complexes immuns circulants

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée

FAN: Facteur antinucléaire

HTA: Hypertension artérielle

Ig : Immunoglobuline

IRA: Insuffisance rénale aiguë

LV: Leishmaniose viscérale

VIH: Virus de l’immunodéficience humaine

L’atteinte rénale au cours de la Leishmaniose viscérale (LV) estpeu décrite. Des lésions interstitielles ou glomérulaires, parfoissecondaires à une vascularite, peuvent entraîner une insuffisancerénale aiguë.

Nous rapportons ici, le cas d’un jeune patient, chez qui le diag-nostic de LV autochtone a été posé dans un contexte de pancyto-pénie et d’insuffisance rénale aiguë.

� Cas clinique

Un homme de 20 ans est hospitalisé en réanimation le 26 mars2001 pour une insuffisance rénale aiguë sévère associée à unepancytopénie. L’histoire de la maladie débute un mois avant, parune asthénie croissante associée à un pyrosis, des vomissementset une diarrhée, traités de façon symptomatique, (oméprazole,alginates, dompéridone). Le traitement est sans effet. Les exa-mens biologiques réalisés le 26 mars 2001, devant l’aggravationde l’asthénie, montrent une pancytopénie (hémoglobine 5,4g/dl,globules blancs 2600/mm3, plaquettes 67000/mm3), un syn-drome inflammatoire (vitesse de sédimentation 108 mm, CRP35mg/l), et une insuffisance rénale aiguë (créatininémie 750µmol/l). En mars 1998 la créatinine était à 93 µmol/l.

A son arrivée en réanimation, le patient est fatigué, pâle etnauséeux. La pression artérielle est élevée: 160/90 mmHg, la fré-quence cardiaque normale : 75/min. La diurèse est conservée. Ilest apyrétique. On retrouve à l’examen clinique un œdème de laface et des membres inférieurs, un purpura du palais, deuxlésions purpuriques des membres inférieurs, et des adénopathiesinguinales de 1 centimètre. On palpe une splénomégalie. Il n’y apas de notion d’arthralgies, de photosensibilité, ou d’éruptioncutanée à l’interrogatoire, ni de prise de médicaments hémato-toxiques, néphrotoxiques ou de contact avec des toxiques. Lepatient n’a jamais voyagé à l’étranger.

Les examens biologiques montrent une insuffisance rénaleaiguë organique à diurèse conservée (créatinine sanguine 788µmol/l, urée sanguine 35,6 mmol /l, potassium 5,1mmol/l, bicar-bonate 16 mmol/l, sodium urinaire 70 mmol/l, potassium uri-naire 15 mmol/l), une hématurie macroscopique confirmée parl’examen microscopique des urines et un syndrome glomérulaire(hypoalbuminémie 25 g/l, protéinurie 2,66g/24 h d’origine glo-mérulaire). Une cryoglobulinémie et hypergammaglobulinémiepolyclonale avec des IgG à 40 g/l, sont mises en évidence; lecomplément sérique total est diminué à 58 Unités CH50 (N: 75-125) ; le test de Waaler Rose est positif (160 UI), ainsi que le latex.Absence de signes biologiques d’hémolyse ou de CIVD. Les séro-logies virales (hépatites B, C, VIH), sont négatives. Les autres exa-mens immunologiques sont normaux (FAN, ANCA, agglutininesfroides, C3, C4).

A l’échographie, les reins sont de taille normale, leurs contoursréguliers, leur différenciation cortico-médullaire atténuée. Il existeune splénomégalie importante.

Le myélogramme montre de très nombreuses leishmaniesintra-macrophagiques et extracellulaires et permet de faire lediagnostic de Leishmaniose viscérale (fig. 1). La cellularité de lamoelle est de type inflammatoire. La culture médullaire est posi-tive et le parasite isolé. Il est identifié comme Leishmania infan-tum, zymodeme MON-1 par le Centre national de référence desLeishmania. La sérologie de leishmaniose est fortement positive(10240 en immunofluorescence et 122 UA/ml en ELISA). La cul-

ture et la sérologie sont réalisées dans le laboratoire du Pr LeFichoux, CHU de Nice.

Le traitement antiparasitaire par Glucantime® (dérivé antimo-nié pentavalent) est débuté à 4 mgSb∨/kg /j en raison de l’insuf-fisance rénale, et augmenté jusqu’à 17mgSb∨/kg/j. Le traite-ment symptomatique comporte la transfusion de quatre culotsglobulaires.

L’évolution est défavorable : aggravation de la thrombopénie(plaquettes 50 000/mm3), absence d’amélioration de la fonctionrénale, persistance d’un syndrome néphrotique important, d’œ-dèmes diffus et d’une hypertension artérielle sévère (170/100mmHg). La diurèse est conservée. La biopsie rénale n’est pas réa-lisée d’emblée, en raison de la thrombopénie.

Le Glucantime® est arrêté au bout de trois jours, et un traite-ment par AmBisome® (forme liposomale d’amphotéricine B) estdébuté à la dose de 4 mg/kg/j, pour une durée de cinq jours àrenouveler dix jours après.

Le patient est transféré en néphrologie le 3 avril pour la prise encharge de cette IRA dont l’aggravation conduit à l’hémodialyse le 6avril. Le myélogramme de contrôle, après la deuxième cure d’Am-Bisome®, montre une plasmocytose de type inflammatoire et l’ab-sence de Leishmanies. L’extension du purpura nécrosant d’allurevasculaire, des membres inférieurs, et l’absence de récupération dela fonction rénale, font suspecter une vascularite infectieuse.

Le risque infectieux semblant écarté, une corticothérapie àforte dose (méthylprednisolone: trois bolus de 1 g par jour puisprednisone:1 mg/kg/j) est débutée le 14 avril. L’évolution estfavorable, dès le troisième jour de corticothérapie : améliorationde l’état général, diminution de l’HTA et des œdèmes, reprise dela fonction rénale et arrêt des dialyses. Les plaquettes se normali-sent et une ponction biopsie rénale est réalisée. Celle-ci montreune glomérulonéphrite avec nécrose du floculus et proliférationextracapillaire segmentaire pure en voie de cicatrisation fibreuse(70% de croissants) (figs 2, 3 et 4).

Des dépôts sous-endothéliaux granuleux diffus d’IgM, C3, etC1q sont visibles en immunofluorescence, compatibles avec unevascularite rénale infectieuse sans fixation du sérum antifibrino-gène. Les artérioles et artères inter-lobulaires sont normales.

La biopsie des lésions purpuriques des membres inférieurs,montre une vascularite leucocytoclasique compatible avec unevascularite systémique infectieuse.

L’interrogatoire n’a pas permis de déterminer avec précisionle lieu de contamination. Le patient n’ayant jamais quitté le Sudde la France, une infection autochtone a été retenue.

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Fig. 1: Myélogramme: leishmanies intramacrophagiques (x 250).

� Discussion

La LV, ou Kala-Azar (fièvre noire) est une anthropozoonosedue à un protozoaire transmis par la piqûre du phlébotome.Répandue sur la zone intertropicale, les zones tempérées d’Afri-que du Nord et d’Asie, on la trouve également en Europe etnotamment en France (foyers de Côte-d’Azur, Provence,Cévennes, Pyrénées-Orientales, et accessoirement de Corse 1) oùles cas de LV autochtones ne sont pas rares ; vingt-deux cas ontété recensés en 1999.1 Elle touche aussi bien l’adulte, surtoutimmunodéprimé (infection par le VIH, transplantation, gros-sesse), que le jeune enfant.2 Chez l’enfant, la triade pathogno-monique: fièvre irrégulière, splénomégalie, pâleur cutanée, estla plus fréquente, alors que chez l’adulte, on observe plutôt l’as-sociation: splénomégalie, hépatomégalie et amaigrissement.3,4

Mais les formes atypiques, pauci- ou asymptomatiques sont lesplus fréquentes. Le tableau clinique peut se compliquer d’at-teintes pulmonaires, digestives et hépatiques,2 et de troubleshémorragiques.

Le cas de LV autochtone rapporté ici, illustre une atteinterénale sévère avec IRA et syndrome de glomérulonéphrite rapi-dement progressive dans un contexte de vascularite auto-immune infectieuse cutanée et rénale. La biopsie rénale aconfirmé une vascularite glomérulaire infectieuse, lésion histolo-gique très rarement décrite au cours de cette parasitose. La litté-rature ne signale en effet, qu’une symptomatologie rénalefrustre et rapidement réversible. La physiopathologie de cetteatteinte rénale est complexe compte tenu de la diversité des phé-nomènes immunitaires classiquement liés à la LV. Ceux-ci jouentvraisemblablement un rôle dans la formation des lésions intersti-tielles et/ou glomérulaires.

L’atteinte rénale, décrite au cours de la LV, est généralementmodérée. La littérature rapporte souvent une symptomatologiese limitant à une protéinurie d’environ 1g/24 h et /ou une héma-turie. Bien que modérée, l’atteinte rénale n’est pas rare au coursde cette parasitose. En effet, Dutra et coll.5 dans une étude por-tant sur cinquante cas de LV, ont observé chez 50% des patients,une protéinurie et/ou une hématurie microscopique, ou unepyurie. Des cas de syndrome néphrotique et d’insuffisance ré-nale aiguë, comme observé chez notre patient, ne sont pas clas-siquement décrits au cours de cette infection. Bosseray et coll.6

et Boukthir et coll.7 rapportent des cas de syndrome néphrotiquesans insuffisance rénale. Caravaca et coll.8 décrivent un cas d’in-suffisance rénale aiguë avec une protéinurie d’1g/24 h, ainsi queClevenbergh et coll. chez un patient HIV-1 ayant une atteinterénale principalement interstitielle.9 Dutra et coll., dans la mêmeétude,5 ont trouvé chez 37,5% des cinquante patients, une clai-rance de la créatinine inférieure à 80 ml/min/1,73m3. On peutdonc penser que l’atteinte rénale n’est pas si rare et qu’elle pour-rait être recherchée plus systématiquement au cours de cetteparasitose.

La question pourrait se poser d’un mécanisme inverse : laleishmaniose pourrait compliquer une vascularite préexistante,avec une insuffisance rénale aiguë responsable d’une immuno-suppression facilitant sa survenue ou sa réactivation. Mais cemécanisme semble peu probable. La présence de dépôts sous-endothéliaux de C1q, C3 et IgM et l’apparition secondaire d’unevascularite cutanée va dans le sens de lésions consécutives à uneréaction immunitaire infectieuse.

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Fig. 2 : Biopsie rénale: lésions segmentaires fibreuses glomérulaires(x 250).

Fig. 3: Biopsie rénale: croissant fibro-épithélial glomérulaire (x 250).

Fig. 4 : Biopsie rénale: lésions tubulo-interstitielles, avec des cylin-dres granuleux (x 250).

L’amélioration clinique et biologique se poursuit après la sor-tie du patient. Il garde cependant une HTA, traitée pendant plu-sieurs mois. La corticothérapie est arrêtée au bout de huit mois,après une décroissance progressive. A un an, la créatinine san-guine est à 132µmol/l, (clairance de la créatinine à 88 ml/mn) etune protéinurie persiste à 1g/24 h.

Une pancytopénie est classiquement retrouvée.Les anomalies immunitaires liées à la LV sont très impor-

tantes, ce que nous avons constaté et que plusieurs études rap-portent.5,6,7,10 Les IgG sériques sont beaucoup plus fréquemmentélevées que les IgM. Des complexes immuns circulants (CIC) sonttrès souvent présents et les taux sériques de C3 et/ou C4 peu-vent être normaux ou diminués. Un facteur rhumatoïde, desanticorps antiphospholipides et de nombreux autoanticorpssont classiquement retrouvés dans le sérum: anticorps antimem-brane basale, antiplaquette, antimuscle lisse, cryoglobulinémiemixte.5,6,11

Pour prendre l’exemple des anticorps antimuscles lisses,Wolga et coll.7 ont montré qu’ils ne résultent pas d’une réactionentre anticorps antileishmaniens et constituant antigénique desmuscles lisses.

Chez l’homme, des lésions tubulo-interstitielles sont presquetoujours présentes :5,8,10,12 œdème interstitiel avec infiltrat lym-phoplasmocytaire et parfois dégénérescence tubulaire focale.Ces lésions tubulo-interstitielles ont été attribuées à des dépôtsde complexes immuns circulants.8 L’atteinte glomérulaire estexceptionnelle, se limitant le plus souvent à une hypercellularitémodérée et focale dans les aires mésangiales.10 On peut égale-ment observer une prolifération épithéliale ou endothéliale.5

Chez les chiens contaminés par Leishmania infantum, il s’agitessentiellement d’une hyperplasie mésangiale focale ou diffuse,plus rarement d’une glomérulonéphrite membrano-proliférative.

Autant dans la forme humaine que canine, des dépôts gra-nuleux d’IgG, IgM et C3 sont observés, en immunofluorescence,au niveau de la matrice mésangiale, de la membrane basale glo-mérulaire et parfois de l’interstitium. De Brito et coll.13 consta-tent que ces dépôts peuvent être observés en l’absence delésions glomérulaires. Pour cet auteur, la distribution des dépôtsévoque la formation et la capture de complexes anticorps-anti-gènes au niveau du capillaire glomérulaire. Ce mécanisme seraità l’origine de lésions glomérulaires isolées ou associées auxlésions interstitielles. Dans la forme canine de LV, Poli et coll.concluent également que les lésions glomérulaires et tubulairessont dues à des mécanismes immunologiques.14 Dans l’observa-tion rapportée ici, l’atteinte glomérulaire est sévère avec une vas-cularite entraînant des lésions de nécrose segmentaire.

Quelques cas d’amylose ont été décrits chez l’homme 8,10 etle chien.15 Il n’a jamais été observé de parasite au niveau rénal.

La vascularite cutanée, survenue chez notre patient, et attri-buée à des dépôts de CIC, a déjà été décrite au cours d’un cas deLV.2 Des lésions artériolaires avaient aussi été constatées sur labiopsie hépatique.

Les sels pentavalents d’antimoine sont le traitement le pluscourant de la LV. Il faut tenir compte de leur néphrotoxicité, excep-tionnelle, et souvent due à un surdosage, notamment en cas d’al-tération de la fonction rénale.11 Une insuffisance rénale ou un hautrisque de néphrotoxicité (traitement par ciclosporine chez les gref-fés rénaux), fait préférer les formes liposomales d’amphotéricine B(AmBisome®). Ce traitement est moins néphrotoxique que l’am-photéricine et les liposomes permettent d’augmenter la pénétra-tion intramacrophagique des traitements antileishmaniens.16 Lapentamidine peut être utilisée chez l’enfant.17

D’autres traitements sont rarement utilisés comme les anti-tumoraux ou les immuno-modulateurs.

L’association à une corticothérapie à fortes doses semble

indispensable lorsque l’atteinte rénale est grave, principalementd’origine immunitaire11 et qu’elle ne régresse pas avec le seultraitement antiparasitaire.

Les mesures prophylactiques sont réduites et visent à éviter lapiqûre des phlébotomes. Aucun vaccin n’est disponible, ni sur lepoint de l’être.17

� Conclusion

L’atteinte rénale est généralement discrète au cours de la LV,mais elle peut se manifester par un syndrome néphrotique et/ouune IRA. Les phénomènes immunitaires sont importants et peu-vent être à l’origine de lésions glomérulaires nécrosantes respon-sables d’une insuffisance rénale aiguë, et de lésions extrarénales.Quelle que soit l’atteinte viscérale, le traitement antileishmanienreste le traitement principal, et une corticothérapie semble indis-pensable en cas d’atteinte rénale grave, à médiation immuno-logique.

Adresse de correspondance:

Dr Yannick Knefati Service de néphrologieCentre hospitalierAvenue du Maréchal JuinF-26000 Valence

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Date de soumission : novembre 2002 Date d’acceptation : mai 2004

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