Dr. Arnaud GERMAINAnesthésie-Réanimation Thoracique

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LES AGENTS ANESTHESIQUES ADMINISTRES PAR VOIE PULMONAIRE

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PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES

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Propriétés physico-chimiques et liposolubilitédépendent de la substitution d’un atome d’hydrogène par un atome de fluor mais surtout de brome, et à un moindre degré de chlore

liposolubilité:Halo > Iso > Sevo et Des

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Les halogénés sont LIQUIDES à pression et température ambiante (sauf le Desflurane)

Ils doivent donc être transformés en VAPEUR respirable,� soit par un évaporateur calibré,� soit par un système d ’injection spécifique

car leur absorption est pulmonaire

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Les facteurs de volatilité sont:- la pression de vapeur saturante à une T°(Pression partielle du gaz en équilibre avec la phase liquide)

- la température d ’ébullition

Liquide Vapeur respirable(à la sortie d ’un évaporateur calibré

qui modifie la T°)

Gaz vecteur

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Pour tous sauf le Desflurane, l’évaporateur va saturer le gaz vecteur (air + O2) par des vapeurs d’halogéné «flottant » à la surface du liquide

Le Desflurane est spontanément gazeux à 23°5CC’est le plus volatil , sa cuve est spéciale avec thermostat

et chambre pressurisée

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Plus on a de la facilité à obtenir de la vapeur(point d’ébullition bas) et Plus on en a (pression de

vapeur saturante élevée)

Plus on disposera d’anesthésique à inhaler

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PHARMACOCINETIQUE

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Système d’anesthésie

Alvéole – Poumon

Sangvapeurhalogénée

Cerveau

citernes de Mapleson

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� Le passage dépend:� De la différence de Pp entre 2 compartiments (C° de gaz)� De la solubilité de l’agent dans ce compartiment (coefficient

de partage)� Du débit sanguin de l’organe

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Conséquences cliniques:

� Induction plus rapide chez l’enfant:� CRF plus faible => dilution pulmonaire réduite =>

augmentation C°A plus rapide

� Transfert sang-cerveau <=> délais d’action anesthésique lors induction ou adaptation

� Volume graisseux important MAIS captation d’une faible quantité de gaz car Qs faible⇒Accumulation faible même chez les obèses

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� Les différentes concentrations tendent à s’équilibrer: la C°cérébrale (profondeur d’anesthésie) est évaluée par la C°alvéolaire en fin d’expiration (FE halo)⇒ EQUILIBRE.

L’écart C° alv – C° art est augmentée par l’age, l’obésité et les pathologies respiratoires

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Solubilité et cinétique:

Plus un agent est liposoluble, plus il tend à se solubiliser et se distribuer dans les différents tissus de l ’organisme et plus sa Pp dans les tissus est importante.

Les moins liposolubles (Des et Sevo) ont des Pp alvéolaires plus importantes rapidement car ils entrent moins rapidement en solution.

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Induction:� Croissance de la C° alv = FA / FI

� Importance de la captation tissulaire et du stockage

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Réveil:� Décroissance de la C° alv = FA / FA0

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� Influence de la durée d’administration sur le réveil

Des=> le délai de réveil ne dépend ni de la C° ni de la duréeSévo=> >120 min, le délai de réveil dépend de la durée

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� Influence de la CAM sur le réveil

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Rôle du DGF ?

En circuit filtre, la FI varie avec:

la FD (= Délivrée par le vaporisateur)

+ la quantité de gaz balayant le vapo => DGF

+ le volume du circuit

+ la quantité de gaz réinhalé

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DGF et volume du circuiten début d ’utilisation sans connexion au patient, la

C° évolue en fonction du volume du circuit et du DGF

c’est laconstante de temps αααα: rapport entre le volume du circuit et le débit de gaz frais qui le balaye: V/Q

FI est atteinte à 95% après 3 x αααα

cette inertie: - évite les surdosages- ralenti les variations de FI et les vitesses

d ’allègement et approfondissement

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Réinhalation

Au niveau alvéolaire, les gaz expirés appauvris en AH se mélangent aux gaz frais et aux gaz persistant dans le circuit.

� => La concentration inspirée, et a fortiori la concentration alvéolaire, approchent la concentration délivrée d’autant plus lentement que le débit de gaz frais est faible et/ou que le volume du circuit est élevé.

Le rapport FA/FDs’approche d’autant plus rapidement

de l’unité que le coefficient de solubilité sang/gaz de l’agent halogéné est faible.

Donc, la variation de la concentration alvéolaire en réponse à une variation de la concentration délivrée est d’autant plus rapide, lorsqu’il n’y a pas de changement du débit de gaz frais, que les agents sont peu solubles comme le desflurane et le sévoflurane.

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Effet 2èmegaz

= modification de la composition d ’un mélange de gaz dans l ’alvéole liée à la diffusion plus importante d ’un des deux gaz

=> Augmentation brutale de concentration alvéolaire d’un agent anesthésique moins soluble que le N2O grâce à l’adjonction du N2O dans un deuxième temps (surtout Halothane, pas démontré avec Sévo).

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Stabilité dans la chaux, métabolisme et toxicité

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DégradationBases fortes dégradent tous les halogénés

Des (Enf et Iso)=> production de CO(chaux asséchée) + trifluorométhanol

Conséquences:� analyseur polychromatique: évoquer une contamination du

circuit par le CO quand l ’analyseur révèle de l’Enf lors de l’utilisation exclusive de Des ou Iso.

� analyseur mono: C° d ’halogéné supérieur à celle du circuit.

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� Halo et Sevo:pas de production de CO

=>formation d ’oléfine: Halo=> composé BCDE

Sevo=> composé A

C° dans le circuit

dégradation dépendant: Température

Hydratation de la chaux

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Toxicité hépatique

�de type II, immunoallergique:=> IgG anti hépatocyte

d ’autant plus important que le métabolisme est important

�non immunoallergique:formation de radicaux libres (halo quand hypoxie)

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Toxicité rénale

Production d’ions fluoruresnégligeable pour enflurane et sévoflurane

Aucune toxicité prouvée chez l’homme

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Que font les halogénés sur l’organisme ?

Effet sur le SNC

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Effet anesthésique = la CAMConcentration Alvéolaire Minimale qui supprime les

réactions motrices chez 50% des sujets après incision (DE50)

DE95 = 1,3 à 1,5 DE50

CAM ↘ : hypoxie, hypoTA, anémie, hypothermie, grossesse, grand âge, autres anesthésiques ou opiacés

CAM ↗ : hyperthermie, alcoolisme chronique

CAM en Oxygène ou associé au Proto

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Attention: les halogAttention: les halogAttention: les halogAttention: les halogéééénnnnéééés diminuent la tension arts diminuent la tension arts diminuent la tension arts diminuent la tension artéééérielle etrielle etrielle etrielle etaugmentent la PIC: ils sont donc augmentent la PIC: ils sont donc augmentent la PIC: ils sont donc augmentent la PIC: ils sont donc àààà risque drisque drisque drisque d’’’’ischischischischéééémie cmie cmie cmie céééérrrréééébralebralebralebrale

Effets cardiovasculaires

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Effets respiratoires

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Effets respiratoires

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Majeure à 0,1 MAC: ☠ période de réveil

Effets respiratoires

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Effets respiratoires

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Autres effets

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Tous sont susceptible d’entraîner une hyperthermie maligne

Tous sont myorelaxants

Effets dose dépendant sur l’utérus� tonus, � activité utérine� réponse aux ocytociques

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2 TYPES D UTILISATION DES HALOGENES:

- Induction au masque:On recherche la vitesse

- Entretien au long cours:On recherche la stabilité

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Dans le système d’anesthésie et le poumon:

- La pression partielle alvéolaire:puissance anesthésique, profondeur

- La concentration inspiréevitesse d’induction

- La constante de temps du système pulmonairevitesse d’induction

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Juste après l’alvéole:

- La solubilité dans le sang

vitesse d’induction- Le débit cardiaque

vitesse d’induction

- La solubilité dans les tissus et en particulier les graisses

vitesse de réveil- Le métabolisme

toxicité

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Débit cardiaque élevé (anxiété, douleur):L’halogéné ne se distribue pas qu’au cerveau mais à tous les autres tissus et ce malgré les différences de solubilité dans le sang:

le sommeil peut être retardé

Bas débit cardiaque:Accélération brutale de la montée de concentration halogénée dans l’alvéole avec sommeil immédiat mais aussi effet hémodynamique dramatique si la CAM est élevée

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LES HALOGENES

Au revoir….

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� Halothane

Isoflurane (forène®) :Propriétés

� Formule

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Isoflurane (forène®) :Propri étés

Isoflurane (forène®) :Propriétés

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� Incolore, non-explosif, T° ébullition 48.5°� Solubilité Iso>Sévo et Des� MAC

� MAC éveil : 0,49%

Isoflurane :Pharmacocinétique

� Absorption : Solubilité Iso>Sévo =>induction plus lente

� Elimination-métabolisme :� Pulmonaire : 99.8%, � Inchangé => réveil rapide, ouverture de

yeux 7-8 min,� Hépatique : 0.2%, cytochrome P450,

acide trifluoroacétique, ions fluor.

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Isoflurane :pharmacodynamie

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� Action sur SNC :

� � conduction interneuronale => � latence potentiels évoqués,

� EEG <2.5 MAC tracé plat, conservation auto-régulation, � � métabolisme cérébrale

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Isoflurane :pharmacodynamie

Action SCV : conservation baroréflexe, DC (2 MAC)Vasodilatation => vol coronaire, � RVP

Isoflurane :pharmacodynamie

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� Action sur la ventilation :� � VT, � FR, � CRF, � réponse CO2 et hypoxie, � Bronchodilatateur, inhibe VPH� Irritant

� Action sur le tube digestif : � Q splanchnique� Action sur l’œil: � PIO� Action sur l’utérus :

� Franchit barrière� � contractilité

� Action JNM� Effets myorelaxant.

Isoflurane :toxicité

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� Dépression respiratoire

� Hyperthermie maligne

� Hépatotoxicité théorique: 1/3 500 000

� Tératogène

Isoflurane :avantages

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� Puissant

� Broncho-dilatateur

� Peu dépresseur cardio-vasculaire

� Pas de toxicité hépatique

Isoflurane :indication

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� Chirurgie carotidienne

� Chirurgie ophtalmique

� Hypotension contrôlée

� Hypertendu

� Asthmatique, bronchitique

� Myasthénique

Isoflurane :inconvénients

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� Peu analgésique

� Dépresseur respiratoire

� Irritant

� Vol vasculaire

Isoflurane :contre-indication

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� Choc

� Coronarien sévère ±

� ATCD hyperthermie maligne

� Myopathie

Sévoflurane : Propriétés physico-cliniques

� Formule

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Sévoflurane : Propriétés physico-cliniques

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• Coefficient partage • Sang/gaz 0.68 (+ proche Des) => rapidité induction et réveil•sang/tissus (+ proche iso) =>pas aussi important que prévu

•Température d’ébullition: 58.5°C (+ élevée)

•Solubilité faible = moindre puissance

•PVS (20°)=157 mmHg, (+ basse)=> administrable par un évaporateur standard

Sévoflurane : Propriétés physico-cliniques

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Sévoflurane :Pharmacocinétique

Adjonction de proto 65% => ���� 50% CAM adulte���� 25% CAM enfant

CAM éveil 0.62%

Sévoflurane :Pharmacocinétique

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� Absorption :� Peu soluble, croissance de concentration alvéolaire rapide. Fa/Fi

50% à 1 minutes� Meilleur agent d’induction

� Elimination –Métabolisme� Elimination respiratoire à 95 %� Métabolites (hexafluoroisopropanol, fluor)� Glucoroconjugaison, élimination urinaire� Pas d’acide trifluoroacétiques

Sévoflurane :Pharmacocinétique

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Stabilité dans la chaux:Dégradé par les bases fortes de la chaux:Sévo de-fluoré au contact de Ca(OH)2=> composé A

Le % de sévo dégradé dépend: type de chaux

températuredegrés d ’hydratation

La quantité de produits de dégradation dépend du DGF

Sévoflurane :Pharmacodynamie

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Effet sur le SNC

DSC: Augmenté par effet Vasodilatateur, PIC stable en absence d ’HTICEEG : Pointes-ondes

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Sévoflurane :Pharmacodynamie

Effet cardiovasculaire:� � RVS, � Maintient le QC et la FC� Effet inotrope négatif dose dépendant

Sévoflurane :Pharmacodynamie

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Effet respiratoire:Bonne tolérance de l’odeur, non irritant, faible solubilité

� induction au masque

Déprime réponse CO2 (mais élimination rapide)

Effet bronchodilatateur

Inhibition dose dépendante de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique

Sévoflurane :Pharmacodynamie

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Action sur la transmission neuromusculaireDépression de l’activité des motoneurones spinauxPotentialisation des myorelaxantsHyperthermie maligne

Action sur la coagulationInhibition de la synthèse de thromboxane A2 plaquettaire et de l’agrégation plaquettaire induite par l ’ADP, l’adrénaline et l’ac. arachidonique

Sévoflurane :Pharmacodynamie

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Action sur la fonction hépatiquePas d’hépatite auto-immunes,Cholestase chez l’obèse.

Action sur la fonction rénalePas d’insuffisance rénale chez l’hommeComposé A => chez le rat

Sévoflurane :utilisation, interactions

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Induction:

Enfant: classiquement, induction Sevo à 8% associé àN2O, intubation sans curares quand Fe Sevo 4.7%.

Adulte: technique de la capacité vitale.

Sévoflurane :avantages, indications

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� Avantages :� Broncho-dilatateur, peu dépression CV, pas de toxicité� Induction confortable, rapide� Réveil précoce� Peu de NVPO, peu trouble du rythmes� « Pré-conditionning »

Sévoflurane :avantages, indications

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� Indications :� Chirurgie :

� toutes

� Terrain :� Enfant� Insuffisance hépatique, rénale� Asthmatique� Myasthénique

Sévoflurane :inconvénients et contre-indications

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� Inconvénients : � Peu analgésique� Coût

� Contre-indications :� ATCD hyperthermie maligne� Myopathie � Épilepsie grave

Desflurane (Suprane ®) :proriétés physico-cliniques

� Formule

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Desflurane :proriétés physico-cliniques

Desflurane :proriétés physico-cliniques

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� Propriétés � Résistant à la chaux sodée� T° ébullition : 22.8° C => évaporateur spéciaux

Desflurane : MAC

� � N2O, morphinique, hypothermie� MAC éveil 2.5%75

Desflurane :pharmacocinétique

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� Absorption : le moins soluble � Croissance de la concentration alvéolaire rapide. � Fa/Fi 75 % 2 min, 50% iso

� Distribution : la + basse solubilité tissulaire.� Élimination

� Voie pulmonaire : 99.8%, rapide, idem propofol� Voie hépatique : 0.02 %, fluor, Ac trifluoro-

acétique, 0 toxicité

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Desflurane :pharmacodynamie

• Préservation baroréflexe, pas de vol coronaire,

• Préservation de la tension

Desflurane :pharmacodynamie

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� Action sur le SNC : idem isoflurane

� Action sur la ventilation : ↘ FR, hypersécrétion, toux pas à l’induction

� Action sur JNM : idem isoflurane

� Action sur le TD : pas d’hépatotoxicité, maintient des Q sanguins locaux.

Desflurane :Toxicité

79

AUCUNE

Desflurane :utilisation

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� Idem isoflurane,

� Vaporisateur spécial + circuit fermé

� Interaction médicamenteuse :� Idem iso� Risque hyperthermie moindre

Desflurane :avantage

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� Broncho-dilatateur

� Très peu dépresseur C-V

� Pas de toxicité hépatique et rénale

� Effet On/Off

Desflurane :inconvénients

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� Peu analgésique

� Dépresseur respiratoire puissant

� Irritant pour les voies aériennes

� Effet On/Off

� Contre-indications :� Choc� Myopathie� ATCD hyperthermie maligne

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Critères de choix

Induction au masque…

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� Halothane

� SEVOFLURANE +++

Le réveil…

85

� DESFLURANE:� Réveil rapide et de bonne qualité� Proche du Propofol� Mais:

� NVPO� Réveil trop rapide ??

Patient coronarien et/ou Hypertendu…

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� Au choix : ISO, SEVO ou DES

� Effet tachycardisant du DES: Peu d’effet clinique par antagonisme des morphiniques

Patients asthmatiques…

87

� Au choix : ISO, SEVO, DES

� Tous sont bronchodilatateurs

Insuffisants hépatiques…

88

� Les moins métabolisés hépatique:� DES� ISO

� Prudence théorique avec le SEVO

Insuffisants rénaux…

89

� Pas de toxicité prouvée chez l’homme du composé A.

� Pas de contre-indications

� Au choix: ISO, DES, SEVO

Chirurgie thoracique…

90

� Utilisation des halogénés ???� Pas de stabilité du DGF� Fuites +++� Exclusion/Reventilation� Diminution de la VPH

� SEVO : ±, DES : -

Chirurgie cardiaque…

91

� Intérêt du préconditionnement +++

� Maniabilité / Chirurgie hémorragique

� SEVO ++

� DES : trop rapide ?

Neurochirurgie…

92

� Attention à l’HTIC

� Qualité du réveil : DES

93

Préconditionnement et halogénés

� Travaux expérimentaux chiens, lapins, ratsPiriou V. Comparison of halogenated anesthesics to produce

pharmacological preconditioning. Anesth & Analg 200 1; 92:SCA39

� Peu d’études cliniquesIsoflurane +

Bizri S. J Cardiothoracic Vasc Anesth 2001

HALOGENES ET NVPO

94

� Les nausées et vomissements postopératoires sont plus fréquents après anesthésie aux halogénés qu’après administration d’agents intraveineux.

� L’incidence des nausées et vomissements est la même avec tous les halogénés.

� Score d’Apfel +++

95

N2O

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N2O :Avantages / indications

� Non inflammable

� Peut être utilisé pour accélérer l ’induction avec un anesthésique volatil en utilisant l’effet de second gaz

� Effet analgésique à des doses sub-anesthésiques

� Non dépresseur cardiocirculatoire ni respiratoire

� non métabolisé

97

N2O :cinétique et biotransformation� Diffusion en cavités closes:

� 30 fois plus diffusible que l’azote

� ⇨ Au début de l’administration, pénètre plus vite dans les cavités aériennes closes que l’azote en sort

inverse à l’arrêt

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N2O :cinétique et biotransformation� Élimination rapide

� Moins de 2min

� Pas de métabolisation

� Comburant� CI de la chirurgie au laser ou du bistouri

électrique lors de chirurgie des VAS

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N2O :Pharmacodynamie

� Analgésie anesthésie:� Effet analgésique

� Effet antihyperalgésique

� Effet anesthésique:� MAC = 104% !!!

� Permet de diminuer les autre agents

100

N2O :Pharmacodynamie

� Effets cardiorespiratoires:� Dépresseur myocardique direct mais propriétés

sympathomimétiques ⇨ faible dépression CV

� Effets respiratoires minimum

� Accidents hypoxiques:� Administration de mélange hypoxique

101

N2O :Pharmacodynamie

� Effets hématopoïétiques et nerveux:� Inactivation de la vitamine B12 en inhalation

itératives prolongées/toxico

� Aplasie médullaire en administration continue

� Polyneuropathies par démyélinisation

102

Inconvénients/ effets secondaires� Puissance très faible(non utilisable seul comme

anesthésique)

� Hypoxie si rapport O2/N2O inspiré inadéquat: 70% max pour N2O ⇨ hypoxie de diffusionau réveil si O2 arrêté trop vite: diffusion rapide de N2O de la phase liq vers la phase gaz ⇨ dilution O2 alvéolaire et diminution marquée de la PAO2 et PaO2, surtout si air.

� Pollution atmosphérique

103

N2O :Pollution� Atmosphère polluée :

� Inactivation B12, avortements spontanés et diminution de la fertilité

� Effet tératogène chez le rat

� Effet environnement:� Destruction couche d’ozone

� Effet de serre avec le CO2

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N2O :Indications� AG

� Économie d’agents hypnotiques

� Accélération de l’induction

� Analgésie� Pré hospitalier, pédiatrie, sédation

105

N2O :Précautions

� Faible solubilité sanguine et forte tendance à se retrouver dans les espaces gazeux

� ⇨ Remplissage rapide des cavités creuses

� ⇨ Ne pas utiliserquand pneumothorax, pneumopéritoine, dilatation gastrique, obstruction intestinale, conditions emboliques.

� ⇨ Attention au ballonnet de la sonde d’intubation.

� Attention aux conditions hypoxiques106

N2O :Contre-Indications� Chirurgie des VAS au laser ou au bistouri électrique

� Chirurgie/pathologie de l’oreille moyenne

� Chirurgie à risque d’embolie gazeuse

� Interventions itératives ou > 24 h

� Compliance intracranienne diminuée

� Trauma thoraciques à risques de pneumothorax

� Occlusion abdominale

� Déficit en vitamine B12

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Le Xénon

Données générales:

108

� Connue depuis 50 ans.

� Développement limité par son surcoût.

� Gaz très stable.

� Coef de partage sang/air très faible ⇨ Cinétique très rapide.

� Propriétés anesthésiques via les R NMDA.

� Propriétés analgésiques par effet inhibiteur sur les neurones de la corne dorsale de la moelle épinière.

� CAM :63%

Pharmacodynamie:

109

� Respiratoire:� Peu dépresseur respiratoire.� ↘ de la FR, mais pas du Vt� Viscosité importante ⇨ augmentation de la résistance

� Cardiovasculaire:� Pas d’action dépressive myocardique� Pas de modification de la FC et de la PAM

� ⇨ Contrôle de la profondeur de l’anesthésie par BIS ou Entropie

� Neurovasculaire:� Respect du couplage métabolisme-perfusion� Neuroprotection

Au total…

110

� Indication en entretien de l’AG (pas à l’induction) chez le patient ASA I ou II (AMM)

� Agent anesthésique idéal ?

� Mais encore très cher

� L’agent anesthésique du futur…