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Insuffisance surrénalienne relative Insuffisance surrénalienne relative dans le choc septique dans le choc septique
Bases physiopathologiques Bases physiopathologiques
Insuffisance surrénalienne relative Insuffisance surrénalienne relative dans le choc septique dans le choc septique
Bases physiopathologiques Bases physiopathologiques
Rémy BarelRémy Barel
Service de Réanimation MédicaleService de Réanimation Médicale
Nice Nice
Mr X.Mr X.
• Choc septique à point de départ YChoc septique à point de départ Y• Prise en charge classique :Prise en charge classique :
– remplissage vasculaire remplissage vasculaire – catécholamines adaptées débit cardiaquecatécholamines adaptées débit cardiaque– antibiothérapie antibiothérapie
• Depuis PEU :Depuis PEU :– corticothérapie :corticothérapie :
• Hémisuccinate d ’hydrocortisone Hémisuccinate d ’hydrocortisone • 200 à 300 mg / j200 à 300 mg / j• 5 à 7 jours 5 à 7 jours • après réalisation d ’un test au synacthène après réalisation d ’un test au synacthène
IntroductionIntroduction
Fonction surrénalienneFonction surrénalienneFonction surrénalienneFonction surrénalienne
• Axe Hypothalamo-hypophyso-surrénalien :Axe Hypothalamo-hypophyso-surrénalien :
– CRF Corticotropin-Releasing FactorCRF Corticotropin-Releasing Factor– ACTH Adrenocorticotropin ACTH Adrenocorticotropin – Cortisol Cortisol
HypothalamusHypothalamus
Ante-Ante-hypophysehypophyse
SurrénalesSurrénales
Post-Post-hypophysehypophyse
AVPAVPCRFCRF
ADHADH ACTHACTH
CortisolCortisol
Veine portale Veine portale hypophysairehypophysaire
Axe neuro-endocrineAxe neuro-endocrineAxe neuro-endocrineAxe neuro-endocrine
Effet physiologique du cortisol Effet physiologique du cortisol
• Régulation de la réaction inflammatoire lors de Régulation de la réaction inflammatoire lors de la défense de l ’hôte contre une agression.la défense de l ’hôte contre une agression.
Limiter « l ’over-shoot » Limiter « l ’over-shoot »
• Notion de communication bidirectionnelle entre Notion de communication bidirectionnelle entre axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et système immunologique.système immunologique.
Besedovsky, 1967Besedovsky, 1967
Munck, 1984Munck, 1984
Fonction surrénalienne et sepsisFonction surrénalienne et sepsisFonction surrénalienne et sepsisFonction surrénalienne et sepsis
Insuffisance surrénalienne absolueInsuffisance surrénalienne absolue en dehors du sepsis en dehors du sepsis
• Définition :
– Cortisolèmie < 30 g/l
– Absence de réponse au test au Synacthène immédiat : cortisolémie, 60 mn après injection < 200 g/l
Insuffisance surrénalienne absolue Insuffisance surrénalienne absolue dans les états septiques dans les états septiques
Quelle définition ?Quelle définition ?
Hypercortisolèmie et sepsisHypercortisolèmie et sepsis
• Fréquente Fréquente • Multifactorielle :Multifactorielle :
– activation de l'axe adréno-hypophysaire
– rupture du rythme circadien du cortisol
– augmentation de la demi-vie du cortisol :
• réduction de la dégradation hépatique• diminution de la liaison à la transcortine • diminution de l'extraction sanguine du cortisol
Définition arbitraire Définition arbitraire
• Pour certains auteurs : Pour certains auteurs : Niveau inappropriéNiveau inapproprié
– Cortisolèmie < 150 Cortisolèmie < 150 g/lg/l– Cortisolèmie < 180 Cortisolèmie < 180 g/lg/l
Chernow, Arch Intern Med, 1987
• Quelle est la valeur d ’une cortisolèmie > 150 Quelle est la valeur d ’une cortisolèmie > 150 g/l ?g/l ?
ouou– Production adaptée aux besoins ?Production adaptée aux besoins ?
– Défaut d ’élimination du cortisol ? Défaut d ’élimination du cortisol ?
Streeten, Lancet, 1999
Notion d ’Insuffisance Surrénalienne Notion d ’Insuffisance Surrénalienne Relative (ISR)Relative (ISR)
• Définition :
– Réponse inadéquate à un test au Synacthène ® indépendamment de la cortisolèmie de base.
• En pratique :– Test au Synacthène immédiat ® 250 g
– Mesure du cortisol = Cortisol t60 mn - Cortisol t0cortisol = Cortisol t60 mn - Cortisol t0– Réponse adéquate = cortisol > à 90 g/l
Incidence de l ’ISR Incidence de l ’ISR Incidence de l ’ISR Incidence de l ’ISR Etude(année)
n Test % NR
Bouachour(1994)
32
Synacthène 0.25 mgSeuil 7 g/dl
Seuil 9 g/dl
6975
Annane(2002) 299 Synacthène 0.25 mg
Seuil 9.0 g/dl76
Annane(2000) 189
Synacthène 0.25 mgSeuil 9.0 g/dl 55
Rothwell (1991) 32
Corticotropin dose ?Seuil 9 g/dl 39
Oppert(2000) 20
Synacthène 0.25 mgSeuil 7.2g/dl 55
Bollaert(1998) 41 Synacthène 0.25 mg
Seuil 6 g/dl29
Soni(1995) 21
ACTH 1 g puis 250 g NR si Cortisol à30 mn post 250 g < 18 g/dl 24
Valeur pronostique de l ’ISR Valeur pronostique de l ’ISR Valeur pronostique de l ’ISR Valeur pronostique de l ’ISR
n CritèresMortalité
Mortalité NR Mortalité R Mortalitéglobale
Rothwell(1991)
32 ? 100 31 60
Soni(1995)
21 28 jrs 80 44 52
Annane(2000)
189 28 jrs 73 42 59
Annane(2002)
299 28 jrs 63 53 58
Bollaert(1998)
41 28 jrs 75 67 56
Analyse de survieAnalyse de survie
0
,2
,4
,6
,8
1P
rob
abili
té d
e su
rvie
(%
)
0 5 10 15 20 25 30Survie en jours
Groupe 3
Groupe 2
Groupe 1
Analyse de survie en fonction de la cortisolémie de base et du Cortisol
Cortisolémie > 340 ng/ml
et Cortisol 90 ng/ml.
Cortisolémie 340 ng/ml
et Cortisol 90 ng/ml
ou
Cortisolémie > 340 ng/ml
et Cortisol > 90 ng/ml.
Cortisolémie 340 ng/ml
et Cortisol 90 ng/ml.1
2 3
Annane, JAMA, 2000Annane, JAMA, 2000
Vers un renouveau ?Vers un renouveau ?
Corticothérapie et choc septiqueCorticothérapie et choc septiqueCorticothérapie et choc septiqueCorticothérapie et choc septique
Méta-analyseMéta-analyse
Cronin, Crit Care Med 1995Cronin, Crit Care Med 1995
- 9 études de bonne qualité- 9 études de bonne qualité
- 1 étude en faveur- 1 étude en faveur
- Mortalité : RR = 1.13 - Mortalité : RR = 1.13
- Surinfection : RR = 0.92- Surinfection : RR = 0.92
- Hémorragie digestive : RR = 1.17- Hémorragie digestive : RR = 1.17
Conclusion :Conclusion :
- Inefficace - Inefficace
- Délétère- Délétère
Oui, mais ….Oui, mais ….
Auteurs Produits Posologie Durée
Luce, 1988 Méthylprednisolone 30 mg/kg/6 h 24 h
VASSCg, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg bolus+ 5 mg/Kg
9 h
Bone, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg 24 h
Lucas, 1984 Dexaméthasone 6 mg/Kg 48 h
Corticothérapie type « assaut cortisonique » : Corticothérapie type « assaut cortisonique » :
- Forte posologie - Forte posologie
- Courte durée- Courte durée
Substitution du déficit surrénalienSubstitution du déficit surrénalien
Corticothérapie supra-physiologique Corticothérapie supra-physiologique Corticothérapie supra-physiologique Corticothérapie supra-physiologique
ISRISR
Incidence de 40 à 75 % dans le choc septiqueIncidence de 40 à 75 % dans le choc septique
Surmortalité Surmortalité
Corticothérapie substitutiveCorticothérapie substitutive
Suite logiqueSuite logiqueSuite logiqueSuite logique
• Traitement d ’une insuffisance surrénalienne :Traitement d ’une insuffisance surrénalienne :
– Hémisuccinate d ’hydrocortisone Hémisuccinate d ’hydrocortisone – Posologie : 200 à 300 mg / jPosologie : 200 à 300 mg / j– Durée : 5 à 7 jrsDurée : 5 à 7 jrs
• Intérêt d ’un minéralocorticoïde ?Intérêt d ’un minéralocorticoïde ?
Corticothérapie Supra-physiologiqueCorticothérapie Supra-physiologiqueCorticothérapie Supra-physiologiqueCorticothérapie Supra-physiologique
Résultats Résultats Résultats Résultats
- Effet hémodynamique - Effet hémodynamique
- Amélioration du pronostic- Amélioration du pronostic
Bollaert, Crit Care Med, 1998Bollaert, Crit Care Med, 1998
- 41 pts en choc septique- 41 pts en choc septique
- Catécholamines depuis + 48 h- Catécholamines depuis + 48 h
- Randomisée vs placebo- Randomisée vs placebo
- HSHC 300 mg/j pdt 5 jrs- HSHC 300 mg/j pdt 5 jrs
- Déchoquage à 7 jrs :- Déchoquage à 7 jrs :
68 % (Cs) vs 21 % (placebo)68 % (Cs) vs 21 % (placebo)
(p = 0.007)(p = 0.007)
Effet hémodynamique Effet hémodynamique (1)(1) Effet hémodynamique Effet hémodynamique (1)(1)
Briegel, Crit Care Med, 1999Briegel, Crit Care Med, 1999
- 40 pts en choc septique- 40 pts en choc septique
- Débit cardiaque > 4 l/mn- Débit cardiaque > 4 l/mn
- Randomisée vs placebo- Randomisée vs placebo
- HSHC 100 mg/j + 0.18 mg/Kg/h- HSHC 100 mg/j + 0.18 mg/Kg/h
- Durée : 6 jrs- Durée : 6 jrs
Effet hémodynamique Effet hémodynamique (2)(2) Effet hémodynamique Effet hémodynamique (2)(2)
- Déchoquage : - Déchoquage : 90 % (Cs) vs 80 % (placebo)90 % (Cs) vs 80 % (placebo)
2 jours (Cs) vs 7 jours (placebo)2 jours (Cs) vs 7 jours (placebo)
Bollaert, Crit Care Med, 1998Bollaert, Crit Care Med, 1998
Mortalité à 28 jrs :Mortalité à 28 jrs :
32 % (Cs) vs 63 % (Pl)32 % (Cs) vs 63 % (Pl)
(p = 0.091)(p = 0.091)
Surinfection = NSSurinfection = NS
Hémorragie digestive = NS Hémorragie digestive = NS
Absence de corrélation à laAbsence de corrélation à la
présence d ’une ISRprésence d ’une ISR
Amélioration de la survie Amélioration de la survie (1)(1) Amélioration de la survie Amélioration de la survie (1)(1)
• Etude multicentrique (19), randomisée vs placeboEtude multicentrique (19), randomisée vs placebo
• HSHC 50 mg x 4 / j + fludrocortisone 50 HSHC 50 mg x 4 / j + fludrocortisone 50 g / j pdt 7 jrsg / j pdt 7 jrs
• End point : survie à 28 jrs selon la présence d ’une ISREnd point : survie à 28 jrs selon la présence d ’une ISR
• Inclusion : 300 patients Inclusion : 300 patients
Amélioration de la survie Amélioration de la survie (2)(2) Amélioration de la survie Amélioration de la survie (2)(2)
Annane, JAMA, 2002Annane, JAMA, 2002
Amélioration de la survie Amélioration de la survie (3)(3) Amélioration de la survie Amélioration de la survie (3)(3)
Groupe Corticoïdes Groupe Placebo PValue
Groupe NR R NR Rn 114 36 115 34
MortalitéGlobale 55 % 61 % 0.09NR 53 % 63 % 0.02
R 61 % 53 % 0.96
Conclusion : Amélioration significative de la survie Conclusion : Amélioration significative de la survie dans le groupe avec ISR.dans le groupe avec ISR.
Physiopathologie de l ’ISR Physiopathologie de l ’ISR (1)(1)
• Lésions ischémiques des surrénales ? Lésions ischémiques des surrénales ? – Peu probable.Peu probable.
• Inhibition de l ’axe hypothalamo-hypophysaire ?Inhibition de l ’axe hypothalamo-hypophysaire ?– Peu probable car sur-stimulation de l ’Axe HH par cytokines.Peu probable car sur-stimulation de l ’Axe HH par cytokines.
• Diminution de la réponse surrénalienne à l ’ACTH ?Diminution de la réponse surrénalienne à l ’ACTH ?
• Inhibition de la synthèse surrénalienne du cortisol ?Inhibition de la synthèse surrénalienne du cortisol ?– Inhibition par des substances circulantes Inhibition par des substances circulantes
• Mécanisme humoral très probable :Mécanisme humoral très probable :– inhibition de la synthèse de corticostérone en inhibition de la synthèse de corticostérone en
réponse à l ’ACTH de cellules incubées avec du réponse à l ’ACTH de cellules incubées avec du plasma de rat en choc septique.plasma de rat en choc septique.
• Inhibition au niveau de la cellule surrénalienne :Inhibition au niveau de la cellule surrénalienne :– défaut d ’utilisation du cholestérol pour la synthèse défaut d ’utilisation du cholestérol pour la synthèse
de la pregnenolone.de la pregnenolone.
Physiopathologie de l ’ISR Physiopathologie de l ’ISR (2)(2)
Catalano, Arch Surg, 1984Catalano, Arch Surg, 1984
En conclusionEn conclusion
• Indication la mieux établie :Indication la mieux établie :
– choc septique avec ISR :choc septique avec ISR :• amélioration hémodynamique plus rapide.amélioration hémodynamique plus rapide.• amélioration du pronostic (1 pt sauvé / 7 traités).amélioration du pronostic (1 pt sauvé / 7 traités).
