Les antibiotiques

Les antibiotiques

1) Généralités sur les antimicrobiens

2) Les cibles

3) Les mécanismes

4) Les résistances

5) Les grandes classes

6) Difficultés pour la R et D de nouveaux antimicrobiens

Site web du dép. de pharmacologie; notes de cours

Les antibiotiques

A l’origine, le terme antibiotique ne s’appliquait qu’à des molécules produitespar des microorganismes (bactéries, levures, actinomycètes) quisuppriment la croissance ou détruisent d’autres microorganismes.

Depuis, le terme s’est généralisé aux antimicrobiens chimiques.

On distingue les antibiotiques bactériostatiques et bactéricides.

Les premiers inhibent uniquement la croissance des microorganismes. L’inductiond’une réponse immunitaire est nécessaire pour éliminer le pathogène.

Les seconds les détruisent et peuvent être utilisé même quand le patient est immunodéficient.

Les antibiotiques

Bactériostatiques Bactéricides

Utilisation des antibiotiques

Traitements empiriques Traitements ciblés

Antibiotique(s) à large spectre, choix basésur les microorganismes infectant lesplus probables et un risque minimum de réactions allergiques ou toxiques.

Des tests de sensibilitédéterminent le choix du médicamentutilisé.

Test des antibiotiques

Technique des disquesde diffusion.Les résultats ne prédisent pas toujoursl’efficacité thérapeutique.

Test de dilution en gélose ou sur bouillon.

La plus faible concentration de médicament qui empêche une croissance visible après une incubation de 18-24h = CMI (concentration minimale inhibitrice).

La plus faible concentration du médicament qui produit une réductionde 99,9% du nombre de bactéries= CMB (concentration minimale bactéricide).

Concentration de l’antibiotique

Les cibles des antibiotiques

Les antibiotiques, pour être sélectivement toxiques,exploitent les différences entre pathogènes (bactéries) et hôte

ADN

Membrane cellulaire

Paroi cellulaire(peptidoglycanes)

Ribosomes

Cytoplasme

Différencede pression:Gram- env. 5 atm.Gram+ env. 20 atm.

Structure schématique d’une bactérie

Source d’énergieet de carbone(ex. glucose)

Réa

ctio

ns

de

clas

se I

Réa

ctio

ns

de

clas

se I

Réa

ctio

ns

de

clas

se I

I

Réa

ctio

ns

de

clas

se I

II

PO43-

Moléculesprécurseurs+ATP

Acidesaminés

Nucléotides

Hexosamines

Peptidoglycanes

Protéines

ARN

ADN

Antibiotiques

Les différences dans les réactions de classe II et III entre bactéries et cellules mammifères sont utilisées comme cibles pour les antibiotiques

Les réactions de classe II comme cibles pour les antibiotiques

Nous avons perdu la capacité de synthétiser certains acides aminés(les acides aminés essentiels) et des précurceurs des acides nucléiques(vitamines) comme le folate. Ces voies des synthèses sont des cibles potentielles pour les antibiotiques.

La synthèse du folate:

Acide p- aminobenzoïque (PABA)

Folate

Tetrahydofolate

ADN

Dihydroptéroate synthétase

Dihydrofolate réductase

Sulfonamides

Triméthoprime

(compétition avec le PABA)

(sélectif pour l’enzyme bactérien)

Triméthoprime: IC50 (mole/l) pour la dihydrofolate réductase bactérienne: 0.005 IC50 (mole/l) pour la dihydrofolate réductase humaine: 260

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne

1) La synthèse des peptidoglycanes

La paroi cellulaire des bactéries Gram-

PorineLypopolysaccharide

Espace périplasmique

Membrane extérieure

Membrane intérieure

Lipoprotéines

Peptidoglycanes

Protéines liant les pénicillines

Antibiotiques

(30 Å)

La paroi cellulaire des bactéries Gram+

Acide lipotéichoïque

Membrane cytoplasmique

Paroi cellulaire

Acide téichoïqueAntibiotiques

Protéines liant les pénicillines

250Å

Peptidoglycanes



Acide N-acéthylmuramique(NAMA)

N-acéthylglucosamine(NAG)

Liaison peptidique (variableselon la bactérie, S. aureus:5 glycines)

Le « sac » de peptidoglycanes qui forme la paroicellulaire: une couche chez les gram-, jusqu’à40 couches chez les Gram+.



NAMA-UDP

NAMA-UDP

P Lipide C55 Lipide C55NAMA-

UMP NAG -UDP

NAG - Lipide C55NAMA- NAG - Lipide C55NAMA-

(gly)5

NAG - Lipide C55NAMA-

ala

cytoplasme

extérieur

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 1) la synthèse des peptidoglicanes

Cyclosérine

P P P P P P

P PLipide C55P

Pi

P

Bacitracine

Vancomycine

-lactames

(ex: S. aureus)

UMP

NAMA-UDP

NAMA-UDP

P Lipide C55 Lipide C55NAMA-

UMP NAG -UDP

NAG - Lipide C55NAMA- NAG - Lipide C55NAMA-

(gly)5

NAG - Lipide C55NAMA-

ala

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 1) la synthèse des peptidoglicanes

Cyclosérine

P P P P P P

P PLipide C55P

Pi

P

Bacitracine

Vancomycine

-lactames

Analogue structural de la D-ala. Bloquel’addition des deux ala terminales sur la chaîne latérale tripeptidique de l’acideacétylmuramique.

Se lie aux alanines terminales de la chaîne latérale.

Inhibent la transpeptidation finalenécessaire à la réticulation, en se liantprotéines de liaison à la pénicillines.

Interfère avec la régénérationdu transporteur lipidique.

ADN

ARNm

GTPf-met-RNAt

Complexe d’initiation30STranslocation du polyribosome,

formation des liaison peptidiques

30S

50S

50S

30S

Protéine

« pools» de sous-unités30S et 50S

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 2) la synthèse des protéines

Complexe d’initiation70S

E P A

Compétition avec l’ARNtex: tétracyclines.

E P A

Erreur de lecture des codonsavec incorporation d’acidesaminés erronés.ex: aminosides, gentamicine, amikacine


E P A

Inhibition de la transpeptidationex. chloramphénicol.

E P A

Inhibition de la translocationex. érythromycine, spectinomycine,acide fusidique.


ADN

ARNm

GTPf-met-RNAt30S

50S

50S

30S

Protéine


AGLY

AGLY

Liaison irréversible avec la sous-unité30S: déplétion du « pool » de 30Set blocage de la synthèse des protéinesex: aminosides.


Rifamycines, inhibition de la reconnaissance du promoteurpar l’ARN pol. Ex rifampine qui se lie à une des sous-unitésde l’ARN pol et inhibe l’initiation de la transcription.Pas d’effet sur la polymérisation.

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 3) la synthèse des acides nucléiques

Inhibition de l’ARN polymérase

ARN pol

Promoteur

DNA girase (Topo II)Topoisomerase IV

Topoisomérase I

Chromosomebactérien

Chromosomebactérien super-enroulé

Inhibition de la DNA girase (Gram-) ou de la Topoisomérase IV(Gram+): perturbation de la régulation de la torsion de l’ADN avec blocage de la réplication. Ex: Fluoroquinolones (cinoxacine, ciprofaxine, acide nalidixique, norfloxacine).

Les réactions de classe III comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 3) la synthèse des acides nucléiques

ATP

Les structures cellulaires comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 1) la membrane

Perturbation de la perméabilité membranaireex: polymyxine B. La polymyxine lie fortement le LPS.

Gram-

Cat

ion

s, p

récu

rseu

rs

gauchatj

Les structures cellulaires comme cibles pour la chimiothérapieantimicrobienne 2) l’ADN

ADN

ADN fragmenté

FerrédoxyneréduiteFerrédoxyneoxidée

Les nitroimidazoles sont réduits dans les bactéries anaérobies et forment des métabolites qui réagissent avec l’ADN. Les cellulesmammifères n’ont pas les enzymes pour réduire les groupes nitrode ces antibiotiques. Ex. Métronidazole.

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques


L’utilisation de médicaments anti-bactériens s’accompagne de l’apparitionde résistances qui limitent fortement l’utilisation de ces médicaments.

Les résistances se disséminent à plusieurs niveaux:

Par transfert de bactéries entre les personnesou les animaux et les personnes.

Par transfert des gènes de résistance entre les bactéries (ex. plasmides).

Par transfert de gènes de résistance entre les éléments génétiques dans les bactéries (ex. transposons).


Altération de la cibleMutation rendant la cible insensible à l’inhibiteur.Réduction de l’importance physiologique de la cible.Synthèse d’une molécule dont la fonction dédouble cellede la cible.

Prévention de l’accès à la cibleMécanisme d’efflux du composé.Altération de la perméabilité membranaire.

Inactivation de l’antibiotiqueDestruction du composé.Modification altérant sa liaison à la cible.


Les résistances sur le chromosome

La probabilité de mutations dans un gène bactérien est comprise entre 10-6 et 10-8

par division. Cette probabilité est suffisante pour entraîner l’apparition de bactéries résistantes durant l’exposition à un antibiotique.Généralement ces bactéries sont moins virulentes et la réponse immunitaire est suffisante pour éliminer le faible nombre de bactéries résistantes.

Important en clinique en particulier pour la tuberculose et les staphylocoques résistants à la méthicilline.

Antibiotique


Les résistances extra-chromosomiques

De nombreuses bactéries contiennent des plasmides, qui sont des ADN circulaires capable de se répliquer de manière autonomes et qui peuvent contenir des gènes de résistance aux antibiotiques (plasmides R).

D’autre épisomes contiennent les gènes pour la conjugaison (et le pili sexuel chez les coliformes). Les plasmides R peuvent être conjugatif, ou peuvent se tranférer d’une bactérie à une autre avec le plasmide conjugatif sous formede co-intégrat par exemple.



Les transposons sont des fragments d’ADN qui codent pour des enzymespermettant leur transfert d’un ADN à un autre (transposition). Ils passent facilement du chromosome à un plasmide ou d’un plasmide à un autre et peuvent transporter un ou plusieurs gènes de résistance aux antibiotiques.

co-intégrat

Plasmide avec transposon

Plasmides avec transposon

R R

R



Les résistances aux antibiotiques peuvent encore se situer sur des cassettesde résistance dont l’intégration est catalysée par des intégrases. Ces cassettespeuvent former des intégrons contenant de multiples résistances aux antibiotiques.

Les mécanismes de transfert des résistances entre bactéries

1) La conjugaison

Implique un contact physique entre les deux bactéries. Beaucoup de Gram- et certain Gram+ peuvent conjuguer. Peu se produire entre deux espèces différentes.Les résistances sont sur les plasmides de conjugaison ou son co-tranferrés. Certainsplasmides peuvent se répliquer dans plusieurs espèces.

Les mécanismes de transfert des résistances entre bactéries

1) La transduction

L’ADN du plasmide est transféré d’une bactérie à l’autre par un phage. Important cliniquement pour les staphylocoques et les streptocoques.


CH C

O C NH2


Exemples de résistances aux antibiotiques présentes sur des plasmides R:

Résistances aux pénicillines: -lactamases, clivent le lien aminedu cycle -lactame.

CH C

O C N

Cycle-lactameOH

Chez les staphylocoques, l’enzyme est inductible et diffuse rapidement dans le milieu.

Le développement d’antibiotiques -lactames résistant aux -lactamases s’est traduite par l’apparition de résistance due à des protéines liants les -lactames:« Bactéries résistantes à la méthicilline » ex. S. aureus.


Jusqu’à récemment l’antibiotique de dernier recourt contre les souches multirésistantenosocomiales était la vancomycine, en particulier contre S. aureus.

Mais des souches de S. aureus moins sensibles ont été détectées dans les hôpitaux (altérations complexes de la paroi cellulaire).

La résistance à la vancomycine est largement présente chez les entérocoques(E. faecalis et E. faecium). Rôle de l’utilisation des antibiotiques dans l’alimentationdu bétail? (Avoparcine).Phénotypes Van A: inductible, vancomycine et téicoplanine

Van B: inductible par la vancomycine

2002:Isolations de souches de S. aureus avec Van A (transposon) dans deuxhôpitaux aux USA (Tn1546 dans plasmide pLW1043).

.


Un des facteurs qui augmentent la prévalence des résistances est l’utilisation d’antibiotiques comme additif alimentaire pour l’alimentationdes animaux (bétail, volaille etc.)

Avoparcin (glycopeptide) résistance à la vancomycine (70% desisolats de E. faecium des déjections de poulets).

Virginiamycine (Streptogramine) résistance à quinupristine/dalfopristine(60% des isolats de E. faecium des déjections de poulets).

Allemagne Pays-Bas Belgique

% d

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L’effet de l’interdiction de l’utilisation de l’avoparcine sur la résistance de Enterococcus faecium

« Communautés en santé » patients hospitalisés

Source: Wegner H., Curr. Opin. Mirobiol. 6:439 (2003)

14

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Les grandes classes d’antibiotiques

1) Sulfonamides et Triméthoprime2) Fluoroquinolones3) -lactames -Pénicillines

-Céphalosporines-Carbapénemes

3) Aminosides4) Tétracyclines5) Chloramphénicol6) Macrolides7) Clindamycine7) Glycopeptides -Vancomycine

-Téicoplanine8) Sreptogramines9) Oxazolidones10) Lipopeptides cycliques11) Rifamycines11) Nitroimidazoles12) Anti-tuberculose

Les Sulfonamides

Dans les années 30, découverte par Domakg du prontosil, qui, métabolisé par les patients donne le sulfanilamide, le métabolite actif (Prix Nobel en 1938).

Prontosil Sulfanilamide(promédicament)

Structure chimique: dérivés du sulfanilamide (para-aminobenzènesulfamide)qui représente la structure minimale pour l’activité anti-bactérienneLe groupe –NH2 en para est essentiel, comme le soufre fixé au noyau benzène

Sulfanilamide

Sulfomethoxazole

Les sulfonamides

Large spectre d’action chez les Gram+ et les Gram- mais utilité limitée par la prévalence de souches résistantes (Ex. S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenza, H.ducreyi, Nocardia, C. trachomatis). Bactériostatiques.

Mécanisme d’action:

Acide para- aminobenzoïque (PABA)

Folate

Tétrahydofolate

ADN



Sulfonamides(compétition avec le PABA)

Les sulfonamides

Résistance acquise aux sulfonamides, fréquentes (par ex. la majorité des isolats de N. Meningitidis B et C en Amérique du Nord sont résistant). Les souches d’E. coli de patients ayant des infections urinaires nosocomiales sont généralement résistantes.Par mutation ou acquisition de plasmide R. N’implique habituellement pas une résistance aux antibiotiques des autres classes.

Ex:


Folate

Sulfonamides

Mutation de la dihydroptéroatesynthétase diminuant son affinitépour les sulfonamides .

Production accrue de PABA(x70!) chez certain S. aureusrésistants.

Dihydroptéroatesynthétase

Distribués à traverstout les fluides,y compris le liquide céphalorachidienet la circulation fœtale. Sulfisoxazole: confinéà l’espace extracellulaire.Sulfadiazine: répartitiondans le volume total d’eau(intra et extracellulaire).

Les sulfonamidesPharmacologie:

A l’exception des composés conçus pourune action locale dans le gros intestin, les sulfonamides sont absorbés rapidement par voie digestive, en particulier par l’intestin grêle.

La majeur partie des sulfonamides est éliminée dans l’urine. Ils sont métabolisés in vivo, en particulierdans le foie.

Le méthaboliteprincipal est le sulfonamideN4-acétylé.Le sulfonamide acétylé est inactifmais conserve sa toxicité.

Les sulfonamides

Toxicités, effets indésirables: incidence d’environ 5%

Perturbations de l’appareil urinaire, cristallurie. La prise de liquidedoit être de plus de 1.2L.

Anémie hémolitique aigue (sulfadiazine, 0.05%).

Anémie aplasique: suppression complète de l’activité de la moelle osseuse. Rare mais plus fréquente chezles patients sidatiques.

Agranulocytose (sulfadiazine, 0.1%).

Réactions d’hypersensibilité. Effets indésirables dermiques, sulfisoxazole env. 2%Fièvre, sulfisoxazole env. 3%Nécrose du foie < 0.1%.

Anorexie, nausées, vomissements 1-2%.

Les sulfonamides

Utilisations thérapeutiques:

Infection de l’appareil urinaire (en conjonction avec le triméthoprime; co-trimoxazone).

Certaines affections respiratoires (ex. Nocardiose).

Toxoplasmose.

Sulfonamides peu résorbé: la sulfasalazine est très faiblement absobée par le tractusgastro-intestinal. Elle est utilisée pour le traitement de la colite ulcéreuse et l’entériterégionale.

Sulfonamide à usage local: La sulfadiazine argentique et la mafénides sont utiliséen application topique, en particulier pour prévenir l’infection des brûlures.

Triméthoprime-Sulfaméthoxazole (co-trimoxazole)

Structure chimique:

Large spectre d’action du triméthoprime, semblable au sulfaméthoxane, chez les Gram+ et les Gram-. Triméthoprime 100-200x plus puissant que le Sulfaméthoxane. (Ex. S. aureus, N. meningitidis, Clamidia, S. pyogenes, S. epidermiditis,S. pneumoniae, H. influenza, Salmonella, Shigella). Bactériostatique/ bactéricide pour certaines bactéries.


Folate

Tétrahydofolate

ADN



Sulfaméthoxazole(compétition avec le PABA)

Triméthoprime

Synergie entreles deux composésrapport optimalin vivo: 20:1.


Co-trimoxazole


Triméthoprime-Sulfaméthoxazole 20:1. Demi-viesplasmatiques de11h et 10h.

Fréquence de résistance plus faible que pour les composés utilisésIndividuellement. Par mutation (ex. S. aureus) ou acquisition de plasmide R (Ex. Gram-).

Pharmacologie:

Triméthoprime-Sulfaméthoxazole 5:1.Co-trimoxazole

La distributions des deux médicaments inclu le liquidecéphalo-rachidien et les muqueuses.Se lient aux protéinesplasmatiques (40 et 65%respectivement).


60% du triméthoprime25-50% du sulfaméthoxazonesont excrétés dans l’urinepar 24h.

Pharmacologie:

Toxicités, effets indésirables:

Semblables aux sulfonamides. Toxicité plus élevée en cas de déficience en folate.


Utilisations thérapeutiques:

Infections de l’appareil urinaire, y compris chez les infections chroniques et récidivantes. Prostatites .

Bronchites chroniques (H. influenzae, S. pneumoniae).

Otites moyennes.

Infections gastro-intestinales (shigelloses, seconde ligne pour la fièvre thypoïde, E. coli).

Infection par Pneumocystis carnii chez les patients sidatiques.


Fluoroquinolones

Structure chimique:

« L’ancêtre », l’acide nalidixique(sans fluore)

La ciprofloxacinela fluoroquinolone la plus utilisée

Large spectre d’action chez les Gram+ et les Gram-. Excellente activitécontre les entérobactéries. Effectif contre E. coli, Salmonella, Shigella,H. influenza, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter, Bacillus anthracis.

Peu actif contre les streptocoques et les pneumocoques. Haute incidence de résistances chez les Staphylocoques. Actifs contre les bactéries intracellulaires comme Chlamidia, Mycoplasma, Legionella, Brucella.

R1

R6=F

R7= pipérazine

Acide carboxylique

DNA girase (Topo II)Topoisomerase IV

ATP

Fluoroquinolones

Mécanisme d’action:Stabilisent le complexe sous-unité A de la topo II ou la topo IVavec l’ADN clivé durant la régulation de la torsion du chromosomebactérien. (La DNA gyrase introduit des superspirales négatives en coupantles deux brins d’ADN).Bloque ainsi la réplication de l’ADN.

Fluoroquinolones

Demi-viesplasmatiques de3-5h pour la norfloxacine et laciprofloxacine.10h pour péfloxacine.

Résistance par mutation du site de liaison sur la gyrase, par diminution de laperméabilité cellulaire, par mécanisme d’efflux. Résistance à la norfloxacine et à la ciprofloxacine par diminution del’absorption dans des souches nosocomiales multirésistantes de S. aureus.

Pharmacologie:

La majorité desfluoroquinolones ne passentpas dans le liquidecéphalo-rachidien. Exceptions:péfloxacine et ofloxacine (Concentrations 40 et 90%des niveaux sériques).

Les fluoroquinolonessont données oralement et sont bien absorbées.

Pharmacologie:

Fluoroquinolones

L’aluminium et les anti-acides comprenantdu magnésium interférentavec l’absorption des fluoroquinolones.

Elimination:métabolisés par le foie(P450)et excrétés par les reins.

Les fluoroquinolones ont un effet sur le métabolisme de la théophylline (par inhibitiondes enzymes P450).

Toxicités, effets indésirables: fréquence faible

Nausées, douleurs abdominales, céphalées, vertiges.

Effets dermiques. Cas rares de problèmes du SNC.

Indications thérapeutiques

Infections urinaires (norfloxacine, ofloxacine).Protatites (norfloxacine, ofloxacine, ciproflaxine).

Otites externes à P. aeruginosa.

Maladies sexuellement transmissibles (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, H. dureyi). Une dose unique d’ofloxacine ou de ciprofloxacine suffit pour la gonorrhée.

Infections respiratoires chez les patients atteint de mucoviscidoses(P. aeruginosa).

Infections des os et des tissus mous (ex. infections des pieds chez lesdiabétiques).

Infections gastro-intestinales. Ex: diarrhées à E. coli, shigellose, cholera,fièvre thyphoïde (S. typhi).

Anthrax.

Fluoroquinolones

-lactames: pénicillines

Structure chimique:

Pénicilline: découverte en 1928 par Fleming. Testée par un groupe de chercheur à Oxford Produite à large échelle en 1942 aux EU.

R C NH CH CH C

O C N CH COOH

S CH3

CH3

O

Cycle-lactame cycle thiazolidine

pénicillinases

amidases

Les pénicillines sont classées selon leur spectre d’activité antibactérienne

La pénicilline G et V sont très efficaces contre les souches sensibles de coques Gram+ . Inefficaces contre la plupart des S. aureus.

Les pénicillines résistantes aux pénicillases (méthicilline, nafcilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline) sont moins puissantes mais efficaces contre S. aureusproducteur de pénicillinase.

L’ampicilline, l’amoxicilline, la bacampicillines ont une activité qui s’étend auxGram- tels que H. influenza, E. coli, Proteus mirabilitis. Rapidement détruites par les -lactamases.

L’activité antimicrobienne de la carbénicilline et de la ticarcilline s’étend aux Pseudomonas, Enterobacters et Proteus.

La mezlocilline et la pipéracilline sont d’autres pénicillines à spectre étendu.utiles conte Pseudomonas, Klebsiella.



Mécanismes d’action

L-AlanineD-GlutamateL-LysineD-AlanineD-Alanine

Glycine

D-Alanine

NAMA

NAMA= Acide N-acétylmuramique

Transpeptidase

Les pénicillines inhibent une transpeptidation effectuéeen dehors de la membrane cellulaireentre le résidu terminal glycine du pontpentaglycine et le quatrième résidudu pentapeptide (Ala) avec libération d’une Ala .

La conformation de la pénicilline est proche de celle de la D-alanyl-D-alanine

1) Inhibition de la transpeptidase (ex. S. aureus) bloque la synthèsedu peptidoglycane


Mécanismes d’action

2) Cibles complémentaire appelées protéines fixant la pénicillinePFP (4 PFP chez S. aureus, 7 chez E. coli).

Mécanismes de résistance

Acquisition de PFP ayant une affinité moindre pour les antibiotiques à -lactamespar échange génétique avec d’autre bactéries. Ex: S. aureus méthicillino-resistantpar acquisition d’une nouvelle PFP par transposition.

-lactamases (plasmides ou chromosomes, constitutives ou inductibles).Les plasmides sont aisément transférés par conjugaison.

Pharmacologie:

Administration orale:Ex: Pénicilline V,Oxacilline,Cloxacilline,AmpicillineAmoxicillineCarbénicilline indanyl

Administation parentéraleEx: Pénicilline G retard(pénicilline G procaïne oubenzathine)Méthicilline,Ticarcilline,MeziocillinePipéracilline

Les pénicillines sont largementdistribuées mais ne pénètrentpas le tissus cérébral, le liquide intraoculaire et les cellules comme les macrophagesEnviron 60% de la pénicilline Gest liée réversiblement àl’albumine.

Les pénicillines sontéliminées rapidement parfiltration glomérulaire etsécrétion rénale. Les demi-vies dans l’organisme sonttrès brèves, 30-60min.



Toxicité, effets indésirables:

Réactions d’hypersensibilité (« allergie à la pénicilline ») pouvantconduire aux réactions anaphylactiques et à la mort (0,001%).

Modifications de la flore intestinale.


Les pénicillines restent le premier choix pour de nombreuses infections.

Infections à streptocoques pharyngite streptococcique, scarlatine (S. pyogenes) pénicilline V.

Infections des voies respiratoires supérieures, sinusites, bronchites (ampicillines, amoxycilline).

Infections de la peau et des tissus mous (S. pyogenes, S. aureus) flucloxacilline.

Otites moyennes (ampicillines, amoxycilline).

Infections à anaérobies, infections péridontales, abcès.

Syphilis (pénicilline G).

Infections par P. aeruginosa (pipéracilline).


Indications thérapeutiquesActinomycose (pénicilline G).

Anthrax (pénicilline G).

Salmonellose (ampicilline).

Infection des os ou des articulations (flucloxacilline).

Gangrène gazeuse (Clostridia; pénicilline G).

Infections à Listeria (ampicilline).

Maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi; amoxicilline).

Utilisations prophylactiques

Brûlures étendues, pour prévenir les infections à S. pyogenes.

Intervention dentaire ou chirurgicale chez les patients présentant une atteinte valvulaire cardiaque.


C NH CH CH C

O C N C

-lactames: céphalosporines

La céphalosporine fut identifiée par Brotzu en 1948 d’un champignon(Cephalosporium acremonium) isolé en mer près d’un égout.

La céphalosporine C se révéla capable d’inhiber la croissance de S. aureusin vitro.

Structure chimique:

SO

C

COOH

R1

R2

Noyau céphème

Cycle -lactame

Les céphamycines ont une structureproche, avec un groupe méthoxyen position 7 du cycle -lactame.

7

Mécanismes d’action: identiques aux pénicillines

D-Alanine

Transpeptidase

1) Inhibition de la transpeptidase bloque la synthèsedu peptidoglycane

2) liaison aux protéines fixant la pénicilline (PFP)



Nombreuses molécules, classification par génération

GÉNÉRATION EXEMPLES SPECTRES USUELS Première Céphazoline, Céphalothine

Céphalexine Streptocoques, S. aureus.

Deuxième Céfuroxime, Céfaclor Céfoxitine, Céfotétan

E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis. Moins efficace contre les Gram+ que la première génération Efficace également contre Bacteroides fragilis

Troisième Céfotaxime, Ceftriazone, Ceftazidime

Comme première génération+ Enterobacteriacea, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae

Quatrième Céféprime, Comme troisième génération, mais plus résistantes à certaines -lactamases

Mécanismes de résistance:

Inaccessibilité du site d’action.

Modifications des PFP qui sont des cibles pour les céphalosporines. (Ex. mutations de PFP IA et 2X chez le pneumocoque le rend résistant auxcéphalosporines de 3em génération.

-lactamases (plasmides ou chromosomes, constitutives ou inductibles).

Les céphalosporines de 3eme générations sont plus résistantes aux -lactamases des Gram- mais détruites par les -lactamases chromosomiques inductibles de type I.

Les céphalosporines de 4eme génération induisent plus faiblement les -lactamases de type I et sont moins sensibles à l’hydrolyse que celles de 3eme génération.



Pharmacologie:

Administration orale:Ex: Céphalexine,céphradine, céphaclor,céfadoxil, loracarbefcefprozil, céfixime,cefpodoxime, proxétil,ceftibuten, céfuroximeaxétil.

Plusieurs céphalosporinespénètrent le liquide céphalo-rachidien à des concentrationssuffisantes pour le traitementdes méningites (céfuroxime,céfotaxime,cefriaxone, moxolactam…)Les céphalosporines traversent leplacentas. Elles se retrouventdans les liquides péricardiqueset synoviaux.

Les céphalosporinessont excrétéesessentiellement par le rein. Certaines sont excrétéespar la bile (céfopérazone,cefpiramide).Les demi-vies dans l’organisme sontbrèves, 45min-4h.

La céphalothine et la céphapirine doivent être administées i.v.Les autre dérivés peuvent être injectés i.v. ou i.m.


Réactions d’hypersensibilité pouvant conduire aux réactions anaphylactiques et à la mort. Environ 1% de réactions croisée avec la pénicilline.

Cas de granulocytopénie (effets sur la moelle osseuse).

Cas de néphrotoxicités.

Intolérance à l’alcool.




Très utilisées dans de nombreuses infections

Méningites (H. influenzae, S. pneumoniae, N. menigitidis: céphalosporinede 3eme génération; Pseudomonas: ceftazidine+ aminoside).

Septicémies (Cefuroxime, céfotaxime).

Pneumonies.

Sinusites (Céfadroxil).

Blennorragie (Une dose de ceftriaxone).

Infections du tractus biliaire.

Infections urinaire chez la femme enceinte.

C CH CH CH2

O C N C

-lactames: diversCarbapénèmes:

Ex: Imipénème, dérivé d’une molécule produite par Steptomyces cattleya.Même principe d’action que les autres -lactames. Très large spectre d’activitécontre Gram+ et Gram-. Au départ résistant à toute les -lactamases, mais certaines bactéries ont maintenant des -lactamases chromosomiques qui inactivent l’imipénème. Demi-vie de 1h, excrétion rénale.Utilisé en conjonction avec un composé qui inhibe son hydrolyse dans le rein, la cilastatine, dans de nombreuses infections: urinaires, pneumonies, intra-abdominales, gynécologiques, peau, tissus mous, os, articulations, microorganismes nosocomiaux.

Toxicité, effets indésirables: vomissements, nausées, réactions d’hypersensibilité.

Cycle-lactame

H

HO

C

COOH

SCH2CH2NHCH NH

CH3

-lactames: inhibiteurs des -lactamases

Ex: Acide clavulanique:

Produite par Streptomyces clavuligerus. Inhibiteur de nombreuses -lactamases de Gram- et Gram+, en particulier celle codées par de plasmides (liaisonirréversible avec l’enzyme). Bien absorbé par voie orale.

Pas d’effet contre les-lactamases de type I induite chez les bactéries Gram-par les céphalosporines de deuxième et troisième générations.

Utilisé en conjonction avec l’amoxicilline contre les staphylocoques producteurs delactamases, H. influenzae, les gonocoques, E. coli, les infections nosocomiales.

ON

H

COOH

CCH2OH

H

cycle -lactame

O

Acide clavulanique

Les Aminosides

Aminosides ou aminoglycosides comprennent des sucres aminés liés à un cycle aminocyclitol par des liaisons glycosidiques.

En 1943, Waksman et coll. identifient la streptomycine d’une souche de Streptomyces griseus et montrent en 1944 qu’elle est efficace contre le bacillede la tuberculose. 1949: néomycine. 1957: kanamycine.

Gentamicine

Tobramycine

Amikacine

Ex. de structures:

Spectres d’action

La gentamicine, la nétilmicine, la tobramycine, l’amikacinesont efficaces en premier lieu contre les Gram- aérobies. La kanamycine et la streptomycine ont des spectres plus limités (inefficaces contre P. aeruginosa).

La gentamicine et la tobramycine sont efficaces contre de nombreusessouches de S. aureus.

Les Aminosides

Mécanismes d’action:

La pénétration des aminosides dépend d’un système de transport des polyaminesqui est oxygène dépendant. Les aminosides ne sont donc pas actifs contre lesanaérobies.

ADN

ARNm

GTPf-met-RNAt30S

50S

50S

30S

Protéine


AGLY

AGLY

1) Liaison irréversible avec la sous-unité30S: déplétion du « pool » de 30Set blocage de l’initiationde la synthèse des protéines.

Les Aminosides

Mécanismes d’actions:

E P A

2) Erreurs de lecture des codonsavec incorporation d’acidesaminés erronés ou arrêts prématurésde la traduction.

Les Aminosides

Mécanismes d’actions:

AGLY

ARNm

Les Aminosides


1) Altération de la pénétration à travers les porines.

2) Modification par des enzymes présents dans l’espace périplasmique codés par des plasmides de résistance (largement répandus en milieux hospitalier).

Acétylase

Acétylases

Acétylase

Adénylase

Ex: gentamycine

L’amikacine est moins vulnérable aux acétylases, adénylase et phosphorylases.

Les Aminosides


3) mutations de protéines ribosomales

30S

AGLY

(5% des souches de P. aeruginosa).

Les aminosides sont distribués dans l’espaceextracellulaire. Les concentrations atteintesdans le liquide céphalorachidiensont infrathérapeutiques.Le passage dans l’appareilrespiratoire est faible.La diffusion dans le liquidepleural et synovial est lente.

Pharmacologie:

Les aminosides s’accumulent dansle plasma du fœtus et le liquide amniotique.Ils sont donc à utiliser avec prudencechez la femme enceinte.

Les aminosides sont éliminés par filtration glomérulaire (50% par jour). La demi-vie plasmatique est de 2-3h (8-11h chez le nouveau-né).

Les Aminosides

Les aminosides sontdes cations polairespeu absorbés par le tubedigestif.Ils sont administrés parvoie i.m ou i.v.


Les Aminosides

Ototoxicité. Les aminosidesdétruisent les cellules sensoriellesvestibulaires ou cochléaires. Peuconduire à la surdité.Perte initiales des fréquences aigues.Incidence pouvant atteindre 25%.La nétilmicine est moins ototoxique.

Néphrotoxicité. Dans 10-25%des patients. Généralementréversibles (atteinte des cellules tubulaires proximales)La néomycine est particulièrementnéphrotoxique.La néphrotoxicité peut être renforcéepar d’autres antibiotiques (ex.vancomycine, céphalothine, furosémide).

La streptomycine peu produiredes disfonctionnements du nerf optique.

Blocage neuromusculaire aiguet apnée (peu fréquent).

En raison de leur toxicités, lesaminosides sont utilisés pour les infections mettant en jeu le pronostique vital et celles pour lesquelles les autres antibiotiquessont nettement moins efficaces.

Les Aminosides


Infections nosocomiales sévères par des Gram- (P. aeruginosa, Klebsiella,Enterobacter, E. coli: Amikacine).

Septicémie à P. aeruginosa (tobramycine en association avec de la pénicilline).

Infections urinaires à Gram- (nétilmicine).

Infections de la peau et des membranes muqueuses (néomycine en application topique).

Le premier composé, la chlortétracycline est apparu en 1948, résultatd’une sélection systématique d’échantillons de sol à la recherche de microorganismes produisant des antibiotiques. La chlortétacyclineest produite par Streptomyces aureofaciens et l’ oxytétracycline par S. rimosus.

Tétracyclines

N(CH3)2

Cl CH3 OH

Structure:

Chlortétracycline

Tétracyclines

Spectre d’action:

Large spectre d’activité contre les bactéries Gram+, Gram-, aérobies, anaérobies.Efficaces contre certains microorganismes résistants aux antibactériens agissant sur la membrane/paroi cellulaire comme les Rickettsia, Legionella, Chlamidia,Mycoplasma prneumoniae, Coxiella burnetti (fièvre Q), Borrelia burgdorferi (maladie de Lyme).

E P A

Tétracyclines

Méchanisme d’action:

Les tétracyclines diffusent à travers les porines (Gram-) puis sont transportées de manière active à travers la membrane/ la membrane interne (Gram+/Gram-).Elles se lient à la sous-unité 30S pour inhiber l’accès des ARNt aminoacylé au siteaccepteur (A) du ribosome.

Tétracyclines


1) Réduction de la pénétration de l’antibiotique ou mécanisme d’efflux.

2) Réduction de l’accès aux ribosomes (protection des ribosomes par une protéine spécifique).

3) Inactivation enzymatique.

Généralement d’origine plasmidique. Les résistances sont répandues(50% des streptocoques B, 35% des S. aureus, 100% des P. aeruginosa).

Les tétracyclines diffusentdans tout le corps, y comprisle liquide céphalorachidien, l’urine,la prostate, le liquide synovial,les sinus, le placenta, le fœtus,le lait.La minocycline atteint des concentrationssuffisantes dans la salive et les larmespour éradiquer le méningocoque..

Pharmacologie: Les tétracyclines sontabsorbées de manière variable aux niveaux gastriqueet duodénal (60-80% pourla tétracycline et la déméclocycline95-100% pour doxycycline et tétracycline.

Tétracyclines

Les tétracyclines s’accumulent dansle foie, la rate, la moelle osseuse, lesos, la dentine et l’émail des dents en formation.

Les tétracyclines on des demi-viesplasmatiques longues, 6-12h.Déméclocycline, doxycycline,minocycline 16-18h.

Les tétracyclines sont éliminéespar filtration rénale.La minocycline est largement métabolisée.La doxycycline est éliminéedans les matières fécales sous formede conjugué inactif et peu donc êtreutilisée chez les patients avec insuffisance rénale.

Voie orale:

Les tétracyclines (ex: doxycylcine)peuvent être administrés i.v.chez les patients incapables d’ingérerou en cas de nausées, vomissements.

Coloration brune irréversibledes dents en croissance (y compris sur le fœtus).Les tétracyclines ne sont normalementpas utilisées chez la femme enceinte ou l’enfant de moins de 8 ans.


Les tétracyclines peuvent êtrephotosensibilisantes (1-2%)des patients sous déméclocycline.

Toxicité hépatique et rénale.

Tétracyclines

Les tétracyclines provoquent uneirritation gastro-intestinale. (possibilités de brûlures, gênes,nausées, vomissements, diarrhées).

Des réaction d’hypersensibilitésont possibles. Le développement de surinfections

par des bactéries ou des levuresrésistantes est possible (Ex:colite pseudo-membraneuse àClostridium difficile).

Les tétracyclines perturbent particulièrement la flore intestinale

Indications thérapeutiques:

Tétracyclines

Pneumonies à mycoplasmes.

Rickettsioses (typhus murin, typhus de la brousse, fièvre Q, fièvre pourpréedes Montagnes Rocheuses).

Pneumonies, bronchites, sinusites à Chlamydia pneumoniae.

Lymphogranulomatose vénérienne (Chlamydia trachomatis), Rectite lymphogranulomateuse à Chlamydia.

Psittacose (Chlamydia psittaci).

Brucelloses.

Chloramphénicol

Isolé en 1947 à partir d’un échantillon de terre. Produit par Streptomycesvenezuelae. Testé initialement pour traiter une flambée de typhus enBolivie.

Structure:

O2N CHCH NH C CHCl2

OOH

CH2OH

Nitrobenzène

Spectre d’action:

Large spectre d’action chez les Gram+ et Gram-. Bactériostatiques, bactéricideschez certaines espèces (Ex. H. Influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae.)

Des concentration élevées sont requises pour inhiber S. aureus et P. aeruginosa est résistant.

Efficacité variable sur les entérobactéries.

Inhibition de la transpeptidation.

E P A

E P A

Liaison avec la sous-unité 50Sdu ribosome.


Chloramphénicol

Le chloramphénicol agit aussi sur la peptidyltransférase des ribosomesmitochondriaux, en particulier chez les cellules érythropoïétiques.

Chloramphénicol

Mécanisme de résistance:

La résistance au chloramphénicol chez les Gram-, et les Gram+ est un problème d’importance clinique croissante (> que 50% des S. aureus dans les hôpitaux).

Chez les Gram-: transmission par conjugaison de plasmides codantpour des acétyltransferases. Les dérivés acétylés du chloramphénicolne se fixent pas aux ribosomes. Des plasmides de résistance multiples sont apparus(résistance au chloramphénicol, au tétracycline et -lactamase, ex. H. influenzae).

Autres mécanismes:

Diminution de la perméabilité (ex. E. coli).

Mutation des ribosomes.

Pharmacologie:

Administration orale:La molécule activeou un promédicamentinactif, le palmitate dechloramphénicol qui est activé au niveau duduodénum.

Des concentrations maximales atteintes en 2-3h. Demi-vie de 4h.Le chloramphénicol passe labarrière hémato-encéphalique et leplacenta, se retrouve dans le lait.

Le chloramphénicol estéliminé par métabolismehépatique en un dérivéglucuroconjugé inactif.Ce métabolite est éliminédans l’urine par filtrationet sécrétion.

Le succinate de chloramphénicol (promédicamen)peut être administré i.v. ou i.m.

Chloramphénicol


Le chloramphénicol inhibe la synthèse des protéines de la mitochondrie. La majoritédes effets secondaires sont liés à cette inhibition.

Chloramphénicol

Anémie aplasique1:30000Risque élevé d’issue fatale.

Risque de leucémie chezles patients qui guérissent.

Effet toxique sur la moelle osseusese traduisant par une anémie,une leucopénie ou une thrombocytopénie.

L’administration orale peu provoquerdes nausée, des vomissements, dela diarrhée.

Effets rares: troublesde la vision et paresthésiesdigitales.

Inhibition des enzymes ducytochrome P450 qui peuaugmenter la demi-vie decertain médicaments.

Chloramphénicol


Une toxicité fatale peu apparaître chez les nouveaux-nés, en particulier les prématurésexposés à des doses excessives de la molécule: syndrome gris du nouveau-né,(mort dans 40% des cas). Liée à un déficit dans la métabolisation du chloramphénicol.

L’utilisation du chloramphénicol doit se limiter aux infections ou l’efficacitél’emporte sur le risque de toxicité.


Fièvre typhoïde (efficace, mais les céphalosporines G3 ou les quinolonesseront préférées en raison du risque de toxicité et de la prévalence de souches résistantes).

Méningites bactériennes en deuxième intention pour H. influenzae (0.6%de souches résistantes en Amérique du Nord). En deuxième intention pour N. meningitidis et S. pneumoniae chez les patients allergiques aux -lactames.

Rickettsioses en deuxième intention, après les tétracyclines (typhus murin, typhus de la brousse, fièvre Q, fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses etc.)

Brucelloses en deuxième intention, après les tétracyclines.

Chloramphénicol

Macrolides (Érythromycine, clarithromycine,azithromycine)

L’érithromycine à été découvert en 1952 par McGuire dans les produits métaboliquesd’une souche de Streptomyces erythreus isolée d’un échantillon de terre des Philippines. La clarithromycine et l’azithromycines sont des dérivés semi-synthétiques de l’érythromycine.

Structure:

Érythromycine:

Noyaux lactones

Désoxy-sucres


Spectre d’action:

Efficace contre les coques et les bacilles aérobies Gram+ (les bactériesGram+ accumulent plus de macrolides que les Gram-).Ex: S. pyogenes et S. pneumoniae.

Actif contre de nombreux bacilles Gram- .(Ex: Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes).

Efficace contre N. gonorrhoea, Borellia burgdorferi, Bordetella pertusis, Legionella pneumophilia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia.



Liaison avec la sous-unité 50Sdu ribosome.

E P A

E P A

Inhibition de la translocation dela chaîne naissante du site A versle site P.



Au moins trois types d’altérations codées par des plasmides.

1) Réduction de la perméabilité de la bactérie.

2) Production d’une méthylase qui modifie la cible ribosomale.

3) Hydrolyse par des estérases.

Mutations chromosomiques d’une protéine ribosomale de la sous-unité 50S.

Pharmacologie:

Administration orale:L’ethylsuccinate d’érythromycione,la clarithromycine etl’azithromycines sontaborbés avec des picsplasmatiques après1-2h.

Les macrolites diffusent rapidement dans les liquides intracellulaires et sont actifs partout, à l’exception du cerveau etdu liquide céphalorachidien.Passent le placenta et se retrouvent aussi dans le lait.

L’érythromycine et l’azithromycine sontéliminés par le foie dans la bile. Demi-vies de 2h et 68h, respectivementLa clarithromycine est métabolisée au niveau du foie en métabolites actifs. Éliminée partiellement par voie rénale. Demi-vie de 3-9h.

Peu d’effets indésirablesgraves.Réactions allergiquesInteractions médicamenteusesen interférant avec les cytochromesP450.


Effets indésirable


Infections à Mycoplasma pneumoniae.

Maladie du légionnaire (Legionella pneumoniae, micdadei, spp).

Infections à Chlamidia (infections urogénitales, pneumonies, en particulier chez la femme enceinte ou l’enfant en remplacement des tétracyclines).

Diphtérie.

Coqueluche (Bordetella pertusis).

Infections à streptocoques (pharyngites, scarlatine, pneumonies) en particulierchez les patients allergiques aux pénicillines.

Tétanos.

Syphilis en troisième intention après les pénicillines et les tétracyclines.

Clindamycine

Structure:

Acide aminétrans-L-4-n-propylhygrinique

Octose contenant un soufre

Spectre d’action:

Pneumoccoques, streprocoques, nombreuses bactéries anaérobies telque B. fragilis. Une partie des Clostridium sont résistants.

Pratiquement tout les bacilles Gram- sont résistants.

La clindamycine est inactivéepar métabolisation en dérivés qui sont éliminés dans les urines et la bile.

Pharmacologie:

La clindamycine est absorbée en totalitéaprès administrationorale. Pic sériqueà une heure, demi-vie3h.

La clindamycine est largement distribuée mais ne passe pas dans le liquide céphalo-rachidien.Passe le placenta. S’accumuledans les macrophages.

Le phosphate de clindamycinepeut être administré par voieparentérale.

Clindamycine

Mécanismes d’action et de résistances semblables aux macrolides(liaison avec la sous-unité 50S du ribosome).

Clindamycine

Effets indésirables, toxicité:

Diarrhée (2-20%).

Colite pseudo-membraneuse provoquée par une surinfection parClostridium difficile. Peu être fatal.

Eruptions cutanées (10%).


Infections à Bacteroides fragilis

Infections résultants de la diffusion de matière fécales (ex. péritonites).

Pneumonie par déglutition.

Vancomycine

Produit par Streptomyces orientalis. Découverte en 1956.

Structure:

Glycopeptide tricyclique de env 1500 Da

VancomycineSpectre d’action:

Active en premier lieu contre les Gram+

Efficace par ex. contre S. aureus, S. epidermis, les streptocoques telque S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, Corynenacterium.

D-Alanine

Transpeptidase

Bloque la synthèsedu peptidoglycane.


Liaison au terminaison D-alanyl-D-alanine des unités précurseurs de la paroi peptidoglycane.

Vancomycine

Bactéricide pour les bactéries en réplication.


Entérocoques:

Expression d’enzymes qui modifientle précurseur de la paroicellulaire (se terminent en D-alanyl-lactate au lieu de D-ala-D-ala et ne fixe plus l’antibiotique).

Transposon qui code pour une déhydrogénase (production d’acide lactique),une ligase pour D-ala-lactate, une dipeptidase pour cliver les D-ala-D-ala,une enzyme qui clive le D-ala terminal de la chaîne pentapeptidique desprécurseurs.

Van A confère une résistance à la vancomycine et la téicoplanine.Van B confère une résistance à la vancomycine.

Lactate

Transpeptidase

Vancomycine

Staphylocoque à sensibilité réduite:Parois plus épaisse,moins de réticulation.

Hypothèse: présence de terminaisons Ala-ala qui piègent la vancomycine.

Staphylocoques:

Sensibilité réduite (VISA)

http://cmr.asm.org/content/vol15/issue3/images/large/cm0320019001.jpeg

Vancomycine


Staphylococcus aureus VRSA.

Plasmide de 58kb (pLW1043) contenant le transposon Tn 1546 (vanA),résistance inductible à la vancomycine et la téicoplanine (CMI 1mg/ml!).Le plasmide est conjugatif et transférable à d’autres souches de S. aureus.

dfrA, résistance au trimétoprimeblaZ, résistance aux -lactames (-lactamase) aacA-aphD, résistance aux aminosides (gentamycine, kanamycine, tobramycine)qacC, résistance aux désinfectants (efflux consommateur d’énergie)

Plus résistance extraplasmidique au fluoroquinolones, macrolides, rifampicines, tétracyclines, méthicillines (PFP-2a).

Sensibilité: linézolide, quinupristine/dalfopristine, co-trimoxazole

Source: Weigel, L.M., et al., Science 302:1569. (2003)

La vancomycine se retrouve dans les différent fluides corporel (liquides pleural, péricardique,synovial etc.). En cas d’inflammationdes méninges, concentrationdans le liquide céphalo-rachidiende 7-30% des concentrationsplasmatiques..

Pharmacologie:

La vancomycine est faiblement absorbée par voie orale.

La vancomycine est administrée I.V.(jamais i.m.)

Vancomycine

La vancomycine est éliminéepar filtration glomérulaire.Pic 1h après perfusion.Demi-vie plasmatique 6h.Effets indésirables, toxicité

La vancomycine peut être ototoxiqueet néphrotoxique, en particuliersi des doses plasmatiques trop élevéessont utilisées.Des réactions d’hypersensibilité sontpossibles (y compris réactionsanaphylactiques.Bouffées de chaleur, tachycardiesaprès injection.

Vancomycine


Infection par des staphyloccoques résistants à la méthicilline ou chez les patientsallergiques aux pénicillines et aux céphalosporines. (pneumonie, endocardite, ostéomyélite, abcès des tissus mous etc).

Endocardite à Streptococcus viridans chez les patients allergiques à la pénicilline.

Par voie orale, pour les colites membraneuses dues à Clostridium difficile.

Téicoplanine

La téicoplanine est un antibiotique produit par Actinoplanes teichomyetius.

Sa structure est proche de celle de la vancomycine, avec laquelle ellepartage mécanisme d’action, spectre d’activité, voie d’élimination.Même mécanisme de résistance.

La téicoplanine se fixe aux protéines sériques et à donc une très longuedemi-vie (jusqu’à 100h).

Le principal effet secondaire est une éruption cutanée. Ototoxicité possible.

Même type d’utilisations que la vancomycine.

Streptogramines:

Quinupristine/Dalfopristine

Antibiotiques semi-synthétiques qui dérivent de la pristinamycine un produit de Streptomyces pristinaspiralis.

Structures:

Quinupritinestreptogramine groupe A

Dalfopristine streptogramine groupe B

Spectre d’activité:

Bactéries Gram+, y compris multirésistantes.

S. aureus, les streptoccoques tels queStreptoccocus pneumoniae, Streptoccocus pyogenes, Corynebacteria spp., Enterococcus faecium (pas E. faecalis)Enterococcus faecium (pas E. faecalis)Moraxella catarrhalis,Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzaeMycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniae, Chlamydia, , Chlamydia, LegionellaLegionellaAnaerobies (pas Anaerobies (pas Bacteroides fragilisBacteroides fragilis).).

Streptogramines (quinupristine/dalfopristine)

E P A

La liaison de la dalfopristine change la conformation de la sous- unité 50S, permettant la liaison de la quinupristine.

E P A

La synthèse des protéines dans le complexeantibiotique/ribosome est inhibée par plusieursmécanismes dont la formation de la chaîne peptidique et son extrusion du ribosome.Bactéricide chez de nombreuses espèces.



Mécanismes de résistances:

Inactivation par des enzymes (quinupristine hydrolase, dalfopristine acetyltransferase;staphyloccoques).

Efflux de la dalfopristine (E. faecium).

Modification du site de liaison sur le ribosome (Staphyloccoques).


Pharmacologie:

Les demi-vies sériquessont très courtes,0.8 et 0.6h, respectivementmais l’effet se prolonge sur6-8h.

Quinupristine/dalfopristine sont administrés par voie parentérale dans un rapport 30%/70%.

Quinupristine/dalfopristine sont métabolisés par le foieet secrétés dans la bileIls sont aussi éliminés dansl’urine (20%).


Phlébites en casd’administrationpar veines périphériques.

Effets indésirables, toxicité

Douleurs musculaires ou articulaires(10%), nausées, vomissements.

Quinupristine/dalfopristine inhibentle cytochrome P450 3A4 et peut dontaffecter le métabolisme d’autres médicaments.




Approuvé en Amérique et en Europe pour le traitement des infections parEnteroccocus faecium résistant à la vancomycine.

Bactériémies à Enteroccocus faecium.

Pneumonies nosocomiales.

Infections de la peau et des tissus mous compliqués (blessures).

Très coûteux (> 25x la vancomycine).

Oxazolidinones (Linézolide)

Les oxazolidinones ont étés développées dans les années 70 pour le traitement desplantes contre les maladies bactériennes et fongiques. Un dérivé, le linézolideà été montré comme ayant un spectre d’activité large sur les Gram+ sans toxicitéexcessive.

Structure:

Linézolide


Spectre d’action:

Bactéries Gram+, y compris multirésistantes.

Staphylocoques, streptocoques, entérocoques (Enterococcus foecalis et faecium) etc.

Pas d’activité contre les Gram- .

Mécanisme d’action

50S

Complexe d’initiation70S

Bloque la formation du complexe d’initiationcomprenant les sous-unités 50S, 30S, lesfacteurs d’initiation 2 et 3 et l’ARN de transfertfMet. Site d’action unique parmi les inhibiteursde la synthèse protéique.



Résistance par mutation de la cible ribosomale (plusieurs mutations possibles).

Pharmacologie:

Le linézolide est métabolisédans le plasma et les tissuspar oxydation enacide aminoéthoxyacétiqueet hydroxyéthyglycine.

Le linézolide est administrableoralement ou de par injection parentérale . Demi-vieplasmatique 4-5h.

Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans l’urine.


Effets secondaires, toxicité

Le linézolide peu produire diarrhée, nausées, vomissementsmigraines.


Le linézolide est un inhibiteur compétitif réversible de la monoamine oxidase. Il peu causer des hypertensions en conjonction avec des agentsadrénergiques ou sérotoniques.

Le linézolide a des effetsréversibles sur la moelleosseuse, affectant en particulier l’érythropoïèse etles thrombocytes.


Approuvé pour le traitement des infections parEnteroccocus faecium résistant à la vancomycine.

Bactériémies à Enteroccocus faecium.

Pneumonies nosocomiales.

Infections de la peau et des tissus mous compliqués (blessures).

Moins cher que le quinupristine/dalfopristine, mais myélosuppressionpossible (prix: 3.5x vancomycine).


N-decanoyl-L-tryptophyl-L-asparaginyl-L -aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornithyl-L-aspartyl-D-alanyl-L- aspartylglycyl-D-seryl-threo-3-methyl-L-glutamyl-3-anthraniloyl-L- alanine 1-lactone

Lipopeptides cycliques (daptomycine)

La daptomycine est un antibiotique produit par Streptomyces roseosporum.

Structure:



Bactéries Gram+ (y compris résistantes à méthycilline, vancomycine et linézolide).Staphylococcus aureus, (Staphylococcus epidermis, Staphylococus haemoliticus,Streptococcus pyogenes, Streptococcus ssp, Enterococcus faecalis et faecium, Corynebacterium jeikeium. Mécanismes d’action:

La daptomycine se lie à la membrane bactérienne et cause une dépolarisationdu potentiel membranaire, une inhibition de la synthèse des peptidoglycaneset de l’acide lipoteïchoique.

La perte du potentiel membranaire inhibe la synthèse des protéines, des ARNet la réplication de l’ADN. Bactéricide.


Mécanismes de résistance.

En essai clinique, 0.2% de résistance. Mécanisme pas encore identifié.

Pharmacologie:

La daptomycine s’administrepar voie parentérale.Pic de concentration sériqueà 1h, demi-vie de 8-9h.

La voie principale d’excrétion estl’urine. Pas de métabolisme hépatique.

La daptomycine se lie de manièreréversible aux protéines du plasma.


Effets secondaires, toxicité:

Réactions au site d’injection.

Nausées, diarrhées, constipations(3-6%).

Migraines (5%).

Risque de développement de surinfections.(Colite pseudo-membraneuse àClostridium difficile).

Douleurs musculaire (3%)dégénération réversibledes fibres musculaires.



Infections compliquées de la peau et des structures de la peau (Staphylococcus aureus (y compris méthicilline résistants), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysagalactiae Enterococcus faecalis (sensible à la vancomycine uniquement) (approuvé FDAen septembre 2003).

Coût: 5x vancomycine.

Rifamycines (rifampicine)

Les rifamycines sont un groupe d’antibiotique produits par Strepromycesmediterranei.

Structure:

Rifampicine

Spectre d’action:


La majorité des Gram- et de nombreux Gram+.

(Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Legionella, E. coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella.).

Actif contre Mycobacterium tuberculosis, kansasii, scrofulaceum, intracellulare, avium.

Augmente l’activité de la streptomycine et de l’isonazide contre M. tuberculosis (in vitro).

ARN pol

Promoteur


Mécanisme d’action:La rifampicine se lie à la sous-unité de l’ARN polymérase avec laquelle elle forme un complexe stable.

La rifampicine inhibe l’initiationde la transcription.



Les bactéries peuvent rapidement muter la cible de la rifampicine sur l’ARNpolymérase (10-7-10-8 par division chez les mycobactéries). Par conséquent, la rifampicine n’est pas utilisée en monothérapie pour la tuberculose.

Rifampicine

La rifampicine se distribue danstout le corps et se retrouve en concentration effective dans les liquides, y compris céphalo-rachidien.

La rifampicine s’administre parvoie orale. L’acide aminosalicylique peu retarderson absorption .

Le pic plasmatique est atteinten 2-4h. Demi-vie 1.5-5h.


Pharmacologie:

La rifampicine est déacylée dans le foie (métabolite qui garde l’activité) puis secrétée dans la bile.

Env. 30% de la rifampicine estéliminé par l’urine, le reste parles matières fécales.


Nausées, vomissements (1.5%).

Migraines (5%).

La rifampicine est un inducteurdes enzymes des microsomeshépatiques et diminue la demi-vied’un large nombre de moléculesex. contraceptifs oraux.


La rifampicine est généralementbien tolérée.

La rifampicine peu conférer unecouleur rouge aux urines,matière fécales, salive, larmessueur.

La rifampicine est un immunosupresseur (réponses T).



Tuberculose (en conjonction avec l’isonazide).

Chimioprophylaxie de la méningite (méningocoques ou H. influenzae).

Endocardites, ostéomyélites (en conjonction avec un -lactame ou la vancomycine).

Furoncles chroniques (en conjonction avec d’autres antibiotiques).

Nitro-imidazoles

Les nitro-imidazoles ont été découvert pour leurs propriétés anti-protozoaires(en particulier T. vaginalis).

Structure:


Actif contre les coques anaérobies, les bacilles anaérobies Gram- et lesbacilles Gram+ anaérobies sporulant(Bacteroides, Clostridium, Helicobacter).

(métronidazole)

Ferrédoxineréduite

Ferrédoxineoxidées

Métronidazole

Intermédiaireréducteur labile

Fragmentation de l’ADN et mort de la bactérie.

Réaction avec l’ADN.

Activation du métronidazole(promédicament) par les protéinesdu transport des électrons.

Nitro-imidazoles (métronidazole)


Bactérie anaérobique


Résistance rare par diminution de l’influx du métronidazoleou diminution de l’expression des nitroréductases (ferrédoxine).


Le métronidazole se répartit dans l’ensemble du compartimenthydrique corporely compris le liquide céphalo-rachidien.

Le métronidazole s’administre par voie orale.

Le pic plasmatique est atteinten 1h. Demi-vie 8h.

Pharmacologie:

Environ 50% du métronidazoleest métabolisé dans le foie.


Le métronidazole peut entraîner descomplications dues à une neurotoxicité(étourdissements, vertiges voirconvulsions, incoordinations, paresthésies des extrémités.

Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des céphalées, un goût métallique, des vomissements, des diarrhées.



Le métronidazole à un effetantabuse et l’alcool ne doitpas être consommé durantle traitement.

Le métronidazole est mutagèneet carcinogène à forte doseschez l’animal. Son usage estdéconseillé chez la femme enceintedurant le premier trimestre.

Le métronidazole peu entraînerdes recrudescences de candidoses.


Infections graves dues à des bactéries anaérobiques. (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus,Helicobacterium).

Ulcères peptidiques avec infection par Helicobacter pylori.

Colite pseudo-membraneuse.

Trichomonase, giardiase.


Isoniazide (anti-tuberculose)

Fait partie d’une famille de molécules découvertes pour leurs propriétéstuberculostatiques.

Structure:

CONHNH2

N

Hydrazide de l’acide isonicotinique



Micobacterium tuberculosis, M. kansasii (bactericide sur les bactériesen réplication, bactériostatique sur les bacilles quiescent).


Inconnu (biosynthèse des acides mycoliques?).

Mécanisme de résistance:

Pénétration réduite du composé. Présente à environ10-6 dans les bacilles tuberculeux. En Amérique du Nord, jusqu’à 10% des isolats sont résistants.

Pharmacologie:


L’Isoniazide est rapidement distribué dans les tissus, les celluleset les fluides après absorption par voie orale. Il se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien.

L’Isoniazide pénètre dans leslésions tuberculeuses.

L’isoniazide est éliminéessentiellement dans l’urine,principalement sous formede métabolites.

Il existe une hétérogénéité génétiquedans la vitesse d’acétylationde l’isonazide. Inactivateurs lents:demi-vie 2-5h. Inactivateurs rapides:demi-vie 70min.

L’isoniazide peut entrainer descomplications dues à une neurotoxicité(névrites périphériques, convulsions,névrite et atrophie optique, étourdisements,euphorie, perte de mémoire etc.)


L’isonazole peut s’avérerhépatotoxique allant jusqu’à des nécroses entraînant la mort.atteinte hépatique: 0.3% despatients entre 20 et 35 ans,2.3% des patients de plus de 50 ans.


Des réactions hématologiquespeuvent apparaître (anémie,agranulocytose, éosinophilie,thrombocytopénie etc.)

Des symptômes de types arthritiques sont possibles.



Tuberculose contre laquelle l’isonaside est utilisé comme traitement de premièreintention en conjonction avec la rifampicine (+éthambutol).

Infection à M. kansaii (avec rifampicine et éthambutol).

CoquesGram+

Exemples de choix d’antibiotiques

Microorganisme Antibiotique de premier choix Antibiotique de second

choix

Staphylococcus (septicémies,

infections de blessures,

furoncles, abcès etc)

Non - producteur de -

lactamase

Pénicilline G ou V Une céphalosporine G1 ou

vancomycine

Producteur de - lactamase Une pénicilline résistante aux

- lactamase s (ex.

flucloxacilline )

Une céphalosporine ou vancomycine

(ou un macrolide ou une quinolone )

Méthicilline résistant Vancomycine (ou gentamicine

ou rifampicine )

Co - trimoxazole ou ciprofloxacine

Méthici lline + vancomycine

résistant

Quinupristine/dalfopristine ou

linezolide

Steptococcus (otite moyenne,

pneumonie, septicémie,

scarlatine, choc toxique etc.)

Pénicilline G ou V + aminoside Une céphalosporine G1 ou un macrolide

ou la vancomycine

Enterocco cus (endocardite

etc.)

Pénicilline G + genta mycin e Vancomycine

Pneumoccocus (pneumonie

etc.)

Pénicilline G ou V, ampicilline

ou macrolide

Une céphalosporine

Microorganisme Antibiotique de premier choix Antibiotique de second choix

Staphylococcus (septicémies, infections de blessures, furoncles, abcès etc)

Non-producteur de -lactamase

Pénicilline G ou V Une céphalosporine G1 ou vancomycine

Producteur de -lactamase Une pénicilline résistante aux -lactamases (ex. flucloxacilline)

Une céphalosporine ou vancomycine (ou un macrolide ou une quinolone)

Méthicilline résistant Vancomycine (ou gentamicine ou rifampicine)

Co-trimoxazole ou ciprofloxacine

Méthicilline + vancomycine résistant

Quinupristine/dalfopristine ou linezolide

Steptococcus (otite moyenne, pneumonie, septicémie, scarlatine, choc toxique etc.)

Pénicilline G ou V + aminoside Une céphalosporine G1 ou un macrolide ou la vancomycine

Enteroccocus (endocardite etc.)

Pénicilline G + gentamycine Vancomycine

Pneumoccocus (pneumonie etc.)

Pénicilline G ou V, ampicilline ou macrolide

Une céphalosporine

Morasella catarrhalis (sinusite, otite, pneumonie etc.)

Amoxicilline + clavulanate Ciproxafloxacin ou une céphalosporine G2 ou G3

Neisseria gonorrhoeae (blennorragie)

Amoxicilline + clavulanate ou ceftriaxone

Cefotaxime ou une quinolone

Neisseria meningitidis (méningite etc.)

Pénicilline G Cefotaxime ou minocycline ou chloramphénicol

Corynebacterium (diphtérie, pharyngite, pneumonie)

Un macrolide Pénicilline G

Clostridium (gangrène, tétanos)

Pénicilline G Une tétracycline ou une céphalosporine

Listeria monocytogenes (listeriose, méningite)

Amoxicilline + un aminoside Érythromycine + un aminoside, co-trimoxazole

Entérobactéries (Coliformes)

E. coli, Enterobacter, Klebsiella dans l’infection urinaire

Une céphalosporine G1 ou une quinolone

Une pénicilline à large spectre + un inhibitueur des -lactamases (ex. clavulanate

E. coli, Enterobacter, Klebsiella dans la septicémie

Un aminoside (I.V.) ou une céphalosporine G1

Imipenem ou une quinolone

Shigella (dysentrie) Une quinolone Ampicilline, trimethoprime, co-trimoxazole

Salmonella (fièvre typhoide, partyphoide, gastro-entérite)

Une quinolone ou ceftriaxone Amoxicilline ou chloramphénicol ou triméthoprime

Haemophilus influenzae (inf. respiratoires, otites, sinusites,

Amoxicilline + clavulanate Cefuroxime (pas pour le traitement de la méningite) ou chloramphénicol

CoquesGram+

CoquesGram-

BacillesGram+

BacillesGram-


















Une céphalosporine


























CoquesGram+

CoquesGram-

BacillesGram+

BacillesGram-


















Une céphalosporine


























CoquesGram+

CoquesGram-

BacillesGram+

BacillesGram-



Bordetella pertussis (coqueluche) Un macrolide Ampicilline Pasteurella multocida (infection des blessures, abcès)

Amoxicilline + clavulanic acid Ampicilline

Vibrio cholerae (choléra) Une tétracycline Une quinolone Legionella pneumoniae (maladie du légionnaire, pneumonie)

Un macrolide±rifampicine Ciprofloxacine, azithromycine

Helicobacter pylori (ulcer) Metronidazole+amoxicilline

(+ranitidine) Clarithromycine+ metronidazole

Pseudomonas aeruginosa (infections urinaires)

Une quinolone Une pénicilline antipseudomonale

Pseudomonas aeruginosa (brûlures, pneumonies, septicémies)

Une pénicilline antipseudomonale+ tobramycine

Imipénème± un aminoside ou ceftazidime

Brucella (brucellose) Doxycycline + rifampicine co-trimoxazole±gentamycine Bacteroides fragilis (otites, pharingites) Pénicilline G Metronidazole ou clindamycine Bacteroides fragilis (infection gastrointestinale)

Metronidazole, clindamycine Imipénème

Bacilles Gram- anaérobiques Pénicilline G ou métronidazole Une céphalosporine ou clindamycine Campylobacter (entérite) Un macrolide ou une quinolone Une tétracycline ou gentamycine Treponema (syphilis, pian) Pénicilline G Un macrolide ou ceftriaxone Borrelia recurrentis (borreliose) Une tétracycline Pénicilline G Borrelia burgdorferi (maladie de Lyme) Une tétracycline Amoxicilline Leptospira (leptospirose ictéro-hémorragique, méningite)

Pénicilline G Une tétracycline

Rickettsiae (typhus, fièvre Q, maladie de Brill, fièvre pourprée des montagnes Rocheuses)

Une tétracycline Une quinolone

Mycoplasma pneumoniae (pneumonie) Une tétracycline ou un macrolide Ciprofloxacin Chlamidia (trachome, psittacose, infections urogénitales)

Une tétracycline Un macrolide (chloramphénicol pour la psittacose)

Actinomyces (abcès) Pénicilline G Une tétracycline Pneumocystis (pneumonie chez les patients immunodéprimés)

Co-trimoxazole Pentamidine ou atovaquone ou trimetrexate

Noccardia (Infections pulmonaires) Co-trimoxazole

BacillesGram-

Spiro-chètes

Divers


Les antibiotiques, une recherche en perte de vitesse

+Les antibactériens représentent un marché mondial annuel de 26x 109 US$(3ème marché après ceux pour le CNS et les cardiovasculaires).

+Les besoins médicaux en nouveaux antibactériens sont énormes.

+Le séquençage des génomes de nombreux pathogènes facilite l’identification de nouvelles cibles.

+Modèles animaux prédictifs.

-Infections aiguës, donc traitements courts, moins lucratifs que les maladies chroniques.

-Nouveaux médicaments utilisés pour les bactéries résistantes aux antibiotiques classiques, donc marchés petits initialement.

Les antibiotiques, une recherche en perte de vitesse

Classe thérapeutique du projet NPV ajusté pour le risquex106US$

Musculosquelettique 1150Neurosciences 720Oncologie 300Vaccins 160Antibiotiques injectables (Gm-) 100 (35)Psoriasis 60Transplantation de foie 20Contraceptif oral 10

NPV= valeur présente nette

Source: Projan, S.J., Curr. Opin. Microbiol. 6:427 (2003)

Les antibiotiques, de nouvelles opportunités

Ex: Les inhibiteurs de la déformylase

N-formylméthionine

1) La peptide déformylaseélimine le groupe formyl de la méthionine en NH2 de la protéine naissante.

2) une méthionine amino-peptidase coupe la méthioninepour donner la protéine mature.


Ex: Les inhibiteurs de la déformylase

Peptide déformylase

Actinonine

VRC4232VRC4307

Bactériostatiques contre S. aureus,bactéricides pour S. pneumoniaeet H influenzae.

Demi-vies dans la souris, 1.1h et 0.1h.VRC4232: protection dans un modèlemurin de septicémie à S aureus.

Source: Hackbarth, J.C., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2752. (2002)


Ex: les systèmes immunitaires des insectes

Infection par bactéries Gram+,bactéries Gram-, fongique

La drosophile:

Sept familles de peptides antimicrobiens

Drosomycines,

Metchnikowines

Défensines

Attacines

Cecropines

Drosocine

Diptéricines

Reconnaissance par le Système immunitaire inné(Toll, IMD, PGRP, GNBP)

Documents

Les antibiotiques