Les nouvelles options antibiotiques

Les nouvelles options antibiotiques

focus sur le traitement probabiliste des infections de matériel de stimulation

Fabrice CamouRéanimation médicale Saint André Bordeaux – 20 mai 2010

Infections de matériel de stimulation

critères de choix d’une

antibiothérapie probabiliste

• Spectre adapté à l’écologie

• Avantages/inconvénients de chaque molécule

• Comportement dans le biofilm

– diffusion

– bactéricidie

252 infections de matériel de stimulation

• 12% d’infections poly microbiennes (dont un staphylocoque dans 80% des cas)

STAPHYLOCOQUES (n=216)

S. aureus (12%)

S.epidermidis (62%)

autres SCN (26%)

AUTRES COCCI A GRAM POSITIF (n=10)

BACILLES A GRAM POSITIF (n=6)

BACILLES A GRAM NEGATIF (n=19)

AUTRES (n=1) Candida parapsilosis

68,5% méti-S

Jan & Camou, Clin Infect Dis 2010 (soumis)

86%

SAMS SAMR SCN MS SCN MR

CMI90 %S %IR CMI90 %S %IR CMI90 %S %IR CMI90 %S %IR

vancomycine 4 100 0 4 100 0 4 100 0 4 100 0

teicoplanine 4 100 0 4 100 0 8 87.4 12.6 16 75.4 14.6

pristinamycine 0.5 100 0 0.5 100 0 0.5 100 0 0.5 100 0

rifampicine 0.5 94.1 5.9 >16 83.3 16.7 0.5 93.3 6.7 >16 68.4 31.6

ofloxacine 1 100 0 >16 66.7 33.3 8 86.5 13.5 >16 45.8 54.2

linézolide 4 100 0 4 100 0 2 100 0 2 100 0

daptomycine 1 100 0 1 100 0 1 99.1 0.9 1 100 0

tigécycline 0.5 100 0 0.5 100 0 0.5 99 1 0.5 94.9 5.1

sensibilité des 216 souches de staphylocoques

Jan & Camou, Clin Infect Dis 2010 (soumis)







– diffusion

– bactéricidie

glycopeptides – linézolide – daptomycine - tigécycline

vancomycine & teicoplanine

• molécules consensuelles

endocardites (IDSA/AHA 2005 & ESC 2004)

infections de matériel de stimulation cardiaque (AHA 2010)

états septiques graves (SRLF 2006)

infections de cathéters (IDSA 2009)

infections de la peau et des tissus mous (cSSTI) (SPILF 2000 & IDSA 2005)

infections ostéo-articulaires (SPILF 2008)

méningites nosocomiales (IDSA 2004)

neutropénies fébriles (IDSA 2002)

pneumonies nosocomiales (ATS 2005)

6 €/j (vanco)



• mais le consensus s’effrite…

détrônées par des alternatives

ATS 2005 : linézolide (PAVM)

IDSA 2005 : linézolide ou daptomycine (cSSTI)

SPILF 2008 : linézolide (IOA à SARM)

IDSA 2009 : linézolide ou daptomycine (infections cathéters)

AHA 2010 : linézolide ou daptomycine (prophylaxie IMS)

disparaissent de certaines recommandations

SPILF 2008 : méningites bactériennes communautaires



• les résultats cliniques sont inconstants


bactériémies à SAMS

Chang, Medicine 2003





• les données pharmacologiques sont préoccupantes

lente bactéricidie (améliorée par la dose de charge)

haut poids moléculaire limitant la diffusion (vanco poumon et LCR : 0-20%)

perfusion continue AVEC dose de charge (mortalité) mais marge

thérapeutique étroite (20-30 mg/l)

néphrotoxicité potentielle notamment avec les aminosidesRybak,, Am J Health Syst Pharm 2009. Rello, Crit Care Med 2005





• les données pharmacologiques sont préoccupantes

• l’écologie évolue avec l’émergence

de souches à CMI élevée (jusqu’à 50% ≥ 2 en Espagne)

de VI(R)SA (2%)

d’ERV (8,7%)

de SCN teico I/R (jusqu’à 15% à Bordeaux)

Appelbaum, Clin Microbiol Infect 2006. Torres, ICAAC 2009. Texier-Maugein, RICAI 2009

linézolide

• 1ère oxazolidinone, site d’action ribosomal (ARN)

• biodisponibilité PO > 95%, rapide (Tmax 2h), bactériostatique (et alors ?)

• excellente diffusion (poumon, LCR), non néphrotoxique

• spectre limité aux Gram+

• études cliniques contrôlées

– > ceftriaxone dans PAC bactériémiques (70% pneumocoque) San Pedro, SJID 2002

– > vanco dans pneumopathies nosocomiales (50% PAVM) Wunderink, Chest 2003

– > vanco dans cSSTI à SAMR Weigelt, AAC 2005

– NI vs vanco dans infections cathéters Wilcox, CID 2009

124 €/j

linézolide

• émergence de résistances

parmi les SARM

→ descriptions de cas isolés en Espagne et aux USA

mais surtout parmi les SCN

• syndrome sérotoninergique , toxicité hématologique (> J14 réversible)

et neurologique (> J60 ± réversible, 29 cas de cécité aux USA)

Gomez-Gil, ICAAC 2009. Quinn, ICAAC 2009. Lasala, ICAAC 2009. Gerson, AAC 2002. Bressler, Lancet Infect Dis 2004. Brown, ICAAC 2009

0,7%

2,4%

5,5%

0%

2%

4%

6%

2007 2008 2009

SCN LZD-R

Texasconso LZD +50%/an

daptomycine

• 1er lipopeptide, site d’action membranaire (courants calciques)

• spectre limité aux Gram positif (dont LZD-R) : SARM DAP-R < 0,1%

(stable sur 2005-09)

• PK/PD : QImax = AUIC , t½ : 9 h & EPA : 4,8 à 10,8 h → 1 perf/j

– break point EUCAST : 1 mg/l

– objectif Cmax > 50-100 mg/l

– objectif Cmin < 8 mg/l

6mg/kg

8 mg/kg

10 mg/kg

12 mg/kg

Cmax attendue(mg/l)

sujets sains95 106 130 165

125 €/j

Safdar, AAC 2004. Chakraborty, JAC 2009. LaPlante, AAC 2009. Sakoulas, ICAAC 2009. Miro, ICAAC 2009. Garrigós, ICAAC 2009 . Morrissey, ICAAC 2008. Kullar, , ICAAC 2009. Torrico Int JAA2010

daptomycine

• bactéricidie intense et rapide +++ (-5 log en 4h contre > 24h pour la vanco)

• synergie avec aminosides (?), amoxicilline, fosfomycine, rifampicine

• élévation CPK < 4%, dosages +++ en cas d’insuffisance rénale


– NI vs vanco dans cSSSI Arbeit, CID 2004

– NI vs vanco (ou péni M) + genta dans EI CD et bactériémies à SA et meilleure

tolérance rénale Fowler, NEJM 2006

– NI vs vanco (ou péni M) dans IOA avec bactériémie à SA Lalani, JAC 2008

Safdar, AAC 2004. Chakraborty, JAC 2009. LaPlante, AAC 2009. Sakoulas, ICAAC 2009. Miro, ICAAC 2009. Garrigós, ICAAC 2009 . Morrissey, ICAAC 2008. Kullar, , ICAAC 2009. Torrico Int JAA2010

daptomycine

type germe posologie (mg/kg)

évolution durée (j)

1 EI/sonde + EP SARM 7 guérison1

37 ±25

2 EI/sonde + EP SASM 7 guérison1

3 EI/sonde SARM 6 guérison1

4 EI/sonde SESM 6 guérison

5 EI/sonde SARM 6 guérison

6 boitier SEMR 6 guérison

7 boitier SEMS 6 guérison

8 boitier SEMR 6 guérison

9 boitier Propionibacterium 7 guérison

10 bactériémie SASM 6 guérison

11 bactériémie SASM 6 rechute

Tascini, ICAAC 2009 & ISCID 2009

1sans retrait du matériel, 8 ré implantés les cultures de matériels retirés étaient stériles

tigécycline

• cycline stabilisée vis-à-vis des mécanismes de résistance


– NI vs vanco-astréonam dans cSSSI Ellis-Grosse, CID 2005

– NI vs imipenem dans inf.abdominales Babinchak, CID 2005

– NI vs lévofloxacine dans PAC Bergallo, Diagn Microbiol Infect Dis 2009

– MAIS non NI vs vanco-imipenem dans PAVM Maroko, ICAAC 2007

– NI vs vanco (SARM) ou linézolide (ERV) dans inf. sévères Florescu, JAC 2008

bonne diffusion tissulaire, élimination mixte

actif sur tout sauf Pseudomonas, Proteus, Providencia

192 €/j







– diffusion

– bactéricidie

Biofilm

• diffusion à H24

– RIF (50-90%) > VAN = DAP = TIG = LZD (≈ 25-30%)

Zheng, AAC 2002. Stewart AAC 2009

en solution

ds biofilm

diffusion in vitro de rifampicine au sein d’un biofilm de S.epidermidis

diffusion in vitro de daptomycine (vert) au sein d’un biofilm (noir) de S.epidermidis

Biofilm



• éradication bactérienne

CFU

/ml d

e SA

RM

dan

s le

bio

film

à H

24

antibiotiques

Raad, AAC 2007. Smith, Int J Antimicrob Agents 2009

% S

AR

M s

urv

ivan

ts d

ans

le b

iofi

lm à

H2

4

Cmax = 64 x CMI

Biofilm




Saginur, AAC 2006. Raad, AAC 2007

CFU

/ml

SAR

M d

ans

le b

iofi

lm

jours d’exposition à l’antibiotique

verrou antibiotique de 4h/j durant 5 jours sur biofilm intra luminal de cathéter à SARM

SAMR S.epidermidis

RIF + VAN + AC.FU RIF + VAN

RIF + CIPRO + AC.FU RIF + VAN + CIP

RIF + VAN + GEN

RIF + VAN + AC.FU

RIF + CIP + AC.FU

RIF : rifampicine VAN : vancomycine AC.FU : acide fusidique CIP : ciprofloxacineGEN : gentamicine

combinaisons antibiotiques éradiquant ≥ 90% des souches dans le biofilm

VANCOMYCINE

Biofilm




Wiederhold JAC 2005. Saginur, AAC 2006. Raad, AAC 2007

CFU

/ml

S.ep

ider

mid

isd

ans

le b

iofi

lm

LZD vs VAN sur cathéter infecté à S.epidermidis

LZD : linézolide VAN : vancomycine

CFU

/ml

SAR

M d

ans

le b

iofi

lm



LINEZOLIDE

Biofilm




Raad, AAC 2007


CFU

/ml

SAR

M d

ans

le b

iofi

lm


DAPTO & TIGE

Biofilm




Leonard, AAC 2009

bactéricidie comparative (DAP vs VAN) au sein de végétations d’EI avec biofilm à MRSA

DAPTOMYCINE

Biofilm




LaPlante, AAC 2009

modèle EI avec biofilm à MRSA (souches a et b)

DAPTOMYCINE




• Spectre adapté à l’écologie : VAN = LZD = DAP = TIG


– VAN : expérience clinique ++++/toxicité-tolérance-PK/PD

– LZD : tolérance-PK/PD-voie orale/expérience limitée-toxicité

– TIG : ??/aucune expérience

– DAP : tolérance-PK-PD-AMM/expérience limitée


– diffusion

– bactéricidieDAP > TIG > LZD et VAN

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