LES DEFICITS IMMUNITAIRES Participants: B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET,

LES DEFICITS IMMUNITAIRESLES DEFICITS IMMUNITAIRES

Participants:Participants: B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON

Coordinateur : C.BALTERCoordinateur : C.BALTER

4ème ANNEE PHARMACIE4ème ANNEE PHARMACIE

DECEMBRE 2006DECEMBRE 2006

PROGRAMMEPROGRAMME• Déficit immunitaire secondaire à une infection à Déficit immunitaire secondaire à une infection à

HIV - J.FreneyHIV - J.Freney• Définition, classification, mécanismes - Définition, classification, mécanismes -

J.BienvenuJ.Bienvenu• Aspect parasitaire et mycologique des déficits Aspect parasitaire et mycologique des déficits

immunitaires - E.Sarciron, immunitaires - E.Sarciron, • Thérapeutiques des déficits immunitaires - Thérapeutiques des déficits immunitaires -

R.Barret, J.BienvenuR.Barret, J.Bienvenu• Immunosuppresseurs - M.Bolon-LargerImmunosuppresseurs - M.Bolon-Larger• Aspect hématologique des déficits immunitaires -Aspect hématologique des déficits immunitaires -

B.DurandB.Durand

LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFSLES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS

JJ. BIENVENU. BIENVENU

C. BALTERC. BALTER

ISPBL / CHLSISPBL / CHLS

DEFICITS IMMUNITAIRESDEFICITS IMMUNITAIRES

• DéfinitionDéfinition• ClassificationClassification

– Déficits congénitauxDéficits congénitaux– Déficits acquisDéficits acquis

• Quand faut-il évoquer un déficit ?Quand faut-il évoquer un déficit ?• ExplorationExploration• TraitementsTraitements

DEFINITIONDEFINITION

• Anomalie d’un ou plusieurs éléments du SIAnomalie d’un ou plusieurs éléments du SI

• Déficits congénitaux rares: 2/10 000 Déficits congénitaux rares: 2/10 000 naissances, 100 déficits connus naissances, 100 déficits connus

• Déficits acquis beaucoup plus fréquents Déficits acquis beaucoup plus fréquents

• Conséquences cliniques :Conséquences cliniques :– InfectionsInfections– TumeursTumeurs– Maladies auto immunesMaladies auto immunes

Dysgénésie réticulaireDysgénésie réticulaire

DICSDICS

DICSDICS

Lymphocytes nusLymphocytes nus

SWASWA

DiGeorgeDiGeorge

Cellule soucheCellule souche

Progéniteur lymphoïdeProgéniteur lymphoïde

Pré BPré B Pré TPré T

thymusthymusB matureB mature

PlasmocytePlasmocyte B mémoireB mémoire

XLAXLA

SHMSHM

Hypogamma.Hypogamma.Expression variableExpression variable

Déficits sélectifs en IgDéficits sélectifs en Ig

Progéniteur myéloïdeProgéniteur myéloïde

MonocyteMonocyte

PNNPNN

AgranulocytoseAgranulocytose

GranulomatoseGranulomatoseseptique chroniqueseptique chronique

Déficit en molécule d’adhésionDéficit en molécule d’adhésion

CLASSIFICATION DES DICLASSIFICATION DES DI

• DI congénitaux ou primitifsDI congénitaux ou primitifs– Lignée BLignée B– Lignée TLignée T– Combinés T et BCombinés T et B– Immunité naturelleImmunité naturelle

• DI acquis ou secondairesDI acquis ou secondaires– Secondaires à une maladie :Secondaires à une maladie :

• Infections, cancers …Infections, cancers …

– Iatrogéniques :Iatrogéniques :• Chimiothérapie, vieillissement….Chimiothérapie, vieillissement….

DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE BDEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE B


DICSDICS



Pré BPré B

B matureB mature


XLAXLA

SHMSHM



DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE BDEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE B

• 75% des DH75% des DH• Après 5 à 6 moisAprès 5 à 6 mois• Infections respiratoires récurrentes et intestinalesInfections respiratoires récurrentes et intestinales• Auto-immunité et cancersAuto-immunité et cancers

• Déficits de tous les isotypesDéficits de tous les isotypesAgammaglobulinémie liée à l’XAgammaglobulinémie liée à l’XHypogammaglobulinémie à expression Hypogammaglobulinémie à expression variablevariableHypogammaglobulinémie transitoire du jeune enfantHypogammaglobulinémie transitoire du jeune enfant

• Déficits sélectifsDéficits sélectifsSyndrome Hyper IgM Syndrome Hyper IgM Déficits en IgADéficits en IgADéficits en sous classes des IgGDéficits en sous classes des IgG

• Agammaglobulinémie liée à l’X (XLA , Bruton)Agammaglobulinémie liée à l’X (XLA , Bruton)

1/100 0001/100 000Après 6 moisAprès 6 moisPas de cellules BPas de cellules BPas d’Ig circulantesPas d’Ig circulantesDéficit en protéine-tyrosine kinase (Btk)Déficit en protéine-tyrosine kinase (Btk)Gamma globulines, antibiothérapieGamma globulines, antibiothérapieDiagnostic prénatalDiagnostic prénatal

• Hypogammaglobulinémie à expression Hypogammaglobulinémie à expression variablevariable

Les deux sexesLes deux sexesEntre 20 et 30 ansEntre 20 et 30 ansIgG < 5 g/L, IgM et IgA <0.5 g/LIgG < 5 g/L, IgM et IgA <0.5 g/LEtiologie inconnueEtiologie inconnueTumeurs gastro-intestinales et maladies auto-Tumeurs gastro-intestinales et maladies auto-

immunesimmunesTraitement : ImmunoglobulinesTraitement : Immunoglobulines

• Syndrome Hyper IgMSyndrome Hyper IgM

Asymptomatique jusqu’à 1 ou 2 ans, puis infectionsAsymptomatique jusqu’à 1 ou 2 ans, puis infectionsAugmentation polyclonale des IgMAugmentation polyclonale des IgMAbsence presque totale d’IgG et IgAAbsence presque totale d’IgG et IgAEtiologies du syndrome :Etiologies du syndrome :

• Si lié à l’X : mutation CD 40 ligand (CD154)Si lié à l’X : mutation CD 40 ligand (CD154)• Si autosomal : ?Si autosomal : ?

Traitement : Immunoglobulines et antibiotiquesTraitement : Immunoglobulines et antibiotiques

• Déficit sélectif en IgADéficit sélectif en IgA

Le plus fréquent chez les caucasiens : 1/ 1000Le plus fréquent chez les caucasiens : 1/ 1000Souvent asymptomatique, sinon infectionsSouvent asymptomatique, sinon infections Ig A circulantes < 0.05 g/L, augmentation Ig A circulantes < 0.05 g/L, augmentation

fréquente des IgG et IgMfréquente des IgG et IgMSouvent associé :Souvent associé :

• au déficit en IgG2 et IgG4au déficit en IgG2 et IgG4• à des maladies auto-immunesà des maladies auto-immunes

Etiologie : ?Etiologie : ?Fréquence des Ac anti IgAFréquence des Ac anti IgATransfusion Transfusion

• Déficits en sous classes d’IgGDéficits en sous classes d’IgG

Isolés ou associés (IgA)Isolés ou associés (IgA)Clinique :Clinique :

• IgG2 : infections IgG2 : infections S. pneumoniaeS. pneumoniae et et H. influenzaeH. influenzae• IgG1 et IgG3 : défaut de l’immunité anti infectieuseIgG1 et IgG3 : défaut de l’immunité anti infectieuse

Concentration totale des IgG peut être normaleConcentration totale des IgG peut être normaleEtiologie : ?, anomalie des cytokinesEtiologie : ?, anomalie des cytokines

DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE TDEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE T


DICSDICS

DICSDICS

Lymphocytes nusLymphocytes nus

SWASWA

DiGeorgeDiGeorge



Pré BPré B Pré TPré T

thymusthymusB matureB mature


XLAXLA

SHMSHM



• 25% des DH25% des DH• PrécocesPrécoces• Infections à germes opportunistes intra cellulairesInfections à germes opportunistes intra cellulaires• Retard staturopondéralRetard staturopondéral

Di GeorgeDi GeorgeDICSDICS

T- B+ NK- : chaîne T- B+ NK- : chaîne c des R-IL2, Jak3c des R-IL2, Jak3T- B- NK- : ADA, PNP et dysgénésie réticulaireT- B- NK- : ADA, PNP et dysgénésie réticulaireT- B- NK + : RAG1 RAG2 et ARTEMIST- B- NK + : RAG1 RAG2 et ARTEMIS

Autres DHTAutres DHTCD3 / TCRCD3 / TCRZAP 70ZAP 70HLA, molécules d’adhésionHLA, molécules d’adhésionWiskott-AldrichWiskott-AldrichAtaxie télangiectasieAtaxie télangiectasie

DEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE TDEFICITS PRIMITIFS DE LA LIGNEE T

• DI GEORGEDI GEORGE

EmbryopathieEmbryopathieAbsence de para thyroïde et d’épithélium thymiqueAbsence de para thyroïde et d’épithélium thymique

• Beaucoup de formes incomplètesBeaucoup de formes incomplètesMalformation du :Malformation du :

• CœurCœur• FaceFace

Tétanie néonataleTétanie néonatale Ig normales et déficit variable en cellules TIg normales et déficit variable en cellules TDélétion q11du X22Délétion q11du X22Traitement : Allogreffe, hormones thymiques, greffes Traitement : Allogreffe, hormones thymiques, greffes

de cellules thymiquesde cellules thymiques

• DICSDICS

• Groupe hétérogèneGroupe hétérogène• 9 anomalies moléculaires connues = 90% des 9 anomalies moléculaires connues = 90% des

cascas• Profonde lymphopénieProfonde lymphopénie

Lié à l’X :Lié à l’X :• 50 à 60 % des DICS50 à 60 % des DICS• Mutation de la chaîne Mutation de la chaîne c c des R-IL2, IL7, IL9, des R-IL2, IL7, IL9,

IL15 et IL21IL15 et IL21• Ig diminuéesIg diminuées• Greffe de moelle osseuseGreffe de moelle osseuse

Autosomique :Autosomique :

• Déficit en ADADéficit en ADA– 20 % des DICS– Effet sur les T et B– Lymphopénie profonde– Atteintes osseuses,

neurologiques et hépatiques

• Déficit en PNPDéficit en PNP– Effet plus marqué sur les T que les B

• Transplantation médullaire

• Mutations de RAG1et RAG2Mutations de RAG1et RAG2– Anomalies de la recombinaison V(D)J:Anomalies de la recombinaison V(D)J:

• Assemblage des gènes codant pour les chaînes Assemblage des gènes codant pour les chaînes des Ig et du TCRdes Ig et du TCR

• Pas de système immunitaire fonctionnelPas de système immunitaire fonctionnel

• ARTEMISARTEMIS– Radiosensibilité accrueRadiosensibilité accrue– Mutation d’un nouveau gène (chr10) impliqué dans la Mutation d’un nouveau gène (chr10) impliqué dans la

recombinaison et la réparation de l’ADNrecombinaison et la réparation de l’ADN

• AutresAutres

CD3 / TCRCD3 / TCR ZAP 70ZAP 70 HLA I et II (syndrome des lymphocytes dénudés)HLA I et II (syndrome des lymphocytes dénudés) Molécules d’adhésion (LAD)Molécules d’adhésion (LAD) Wiskott-Aldrich :Wiskott-Aldrich :

• Eczéma, thrombocytopénie, infectionsEczéma, thrombocytopénie, infections• Mutation de la protéine WASPMutation de la protéine WASP

Ataxie-télangiectasie :Ataxie-télangiectasie :• Défaut de réparation de l’ADNDéfaut de réparation de l’ADN• Souvent associé à un lymphomeSouvent associé à un lymphome

DICS-ClassificationDICS-Classification

Absence de lymphocytes TAbsence de lymphocytes T

Lymphocytes B présentsLymphocytes B présents Lymphocytes B absentsLymphocytes B absents

DICS B+DICS B+ DICS B-DICS B-

NK -NK - NK +NK + NK +NK + NK -NK -

Déficit chaîneDéficit chaînecc Déficit RDéficit RIL7IL7 RAG1 RAG2RAG1 RAG2 ADA et PNPADA et PNP

Déficit Jak3Déficit Jak3 Artemis Artemis Dysgénésie réticulaireDysgénésie réticulaire AutreAutre

D’après Pr Y. BERTRANDD’après Pr Y. BERTRAND

DEFICITS DE L’IMMUNITE NATURELLEDEFICITS DE L’IMMUNITE NATURELLE

Cellule soucheCellule soucheProgéniteur myéloïdeProgéniteur myéloïde

MonocyteMonocyte

PNNPNN

AgranulocytoseAgranulocytose

GranulomatoseGranulomatoseseptique chroniqueseptique chronique

Déficit en molécule d’adhésionDéficit en molécule d’adhésion

DEFICIT DE L’IMMUNITE NATURELLEDEFICIT DE L’IMMUNITE NATURELLE

• Déficits du système phagocytaireDéficits du système phagocytaire :– Réduction du nombre

– Réduction de la fonction

• Déficits du système ComplémentDéficits du système Complément

• Déficits du système phagocytaireDéficits du système phagocytaire

Réduction du nombreRéduction du nombre • AgranulocytoseAgranulocytose• GranulopénieGranulopénie

Réduction de la fonctionRéduction de la fonction • AdhérenceAdhérence• ChimiotactismeChimiotactisme

– Leucocytes paresseuxLeucocytes paresseux– Chediak- HigashiChediak- Higashi

• BactéricidieBactéricidie– Granulomatose septique chroniqueGranulomatose septique chronique

• Granulomatose septique chronique Granulomatose septique chronique

Groupe hétérogène d’affections raresGroupe hétérogène d’affections raresGénéralement liée à l’XGénéralement liée à l’X Infections récurrentes :Infections récurrentes :

• AbcèsAbcès• GranulomesGranulomes

Fatale vers 7 ansFatale vers 7 ansQuatre anomalies moléculaires de la NADPHQuatre anomalies moléculaires de la NADPH

oxydaseoxydasePas de véritable traitementPas de véritable traitement

ActivationActivation du Complémentdu Complément

Ag : Protéine,Ag : Protéine,bactérie ….bactérie ….

MannoseMannose

AcAc : : IgMIgM, , IgGIgG

Complexe d ’attaque membranaire : MACComplexe d ’attaque membranaire : MAC

C5 convertaseC5 convertase C5 convertaseC5 convertase

SurfaceSurface activatriceactivatrice

C3C3 convertaseconvertase C3 convertaseC3 convertase

C5b - C6 - C7 - C8 - C9(n)C5b - C6 - C7 - C8 - C9(n)

C6, C7C6, C7C8, C9C8, C9

C4bC4b - - C2aC2a - - C3bC3b

C5bC5b C5C5

C3b likeC3b like

C4b-C2aC4b-C2a C3b - BbC3b - Bb

C3b(n) - BbC3b(n) - Bb

C1qC1q

++2 C1r 2 C1s2 C1r 2 C1s

MBPMBP MA SP1-2MA SP1-2

C4C4

C4bC4b

C3bC3b

C3C3

C5aC5a

C4aC4a

C2C2

C3aC3a

BB

C2bC2b

C1INHC1INH

I-HI-H

Voie ClassiqueVoie Classique Voie LectineVoie Lectine

Voie AlterneVoie Alterne

C1INHC1INH

C3NefC3Nef

CD59CD59

CD55CD55C4bpC4bp

D BaBa

PP

• Déficits en ComplémentDéficits en Complément

Déficits de la voie classiqueDéficits de la voie classique• Déficits en C2 (1/10 000), C4, C1qDéficits en C2 (1/10 000), C4, C1q• Maladies auto-immunes / LESMaladies auto-immunes / LES

Déficits en C3Déficits en C3• Atteintes rénalesAtteintes rénales

Déficits de la voie terminaleDéficits de la voie terminale• Méningites à Neisseriae surtoutMéningites à Neisseriae surtout

Déficits des inhibiteursDéficits des inhibiteurs• H, IH, I• CD59 (HPN)CD59 (HPN)• C1INHC1INH

• Déficits en C1INHDéficits en C1INH

Œdème angio neurotique héréditaireŒdème angio neurotique héréditaireOedèmes mous et non prurigineuxOedèmes mous et non prurigineuxDouleurs abdominalesDouleurs abdominalesDéficitsDéficits

• QuantitatifQuantitatif• QualitatifQualitatif

Danazol ou C1INHDanazol ou C1INH

DEFICITS ACQUISDEFICITS ACQUIS

• Secondaires à une maladieSecondaires à une maladie– Infections :Infections :

• HIVHIV• Grippe, rougeoleGrippe, rougeole• CoquelucheCoqueluche

– Cancers :Cancers :• LeucémiesLeucémies• MyélomesMyélomes

– Maladies auto-immunes :Maladies auto-immunes :• LupusLupus

– Maladies métaboliquesMaladies métaboliques• DénutritionDénutrition• Insuffisance rénaleInsuffisance rénale• DiabèteDiabète• EntéropathiesEntéropathies

• IatrogènesIatrogènes– ChimiothérapieChimiothérapie– RadiothérapieRadiothérapie– ImmunosuppressionImmunosuppression

• VieillissementVieillissement• Stress, dépressionStress, dépression

QUAND FAUT-IL EVOQUER UN QUAND FAUT-IL EVOQUER UN DEFICIT IMMUNITAIRE ?DEFICIT IMMUNITAIRE ?

Quand faut - il évoquer un déficit immunitaire ?Quand faut - il évoquer un déficit immunitaire ?

Clinique Clinique • EnfantEnfant• Infections précoces, persistantes, récurrentes souvent à Infections précoces, persistantes, récurrentes souvent à

germes opportunistes et graves (EBV)germes opportunistes et graves (EBV)• Maladies auto immunesMaladies auto immunes• HémopathiesHémopathies• CancersCancers• Réactions vaccinales (vaccins vivants)Réactions vaccinales (vaccins vivants)• Complications post transfusionnellesComplications post transfusionnelles

Contexte familialContexte familial• ParentéParenté

Centres spécialisésCentres spécialisés

EXPLORATION DES DEFICITS IMMUNITAIRESEXPLORATION DES DEFICITS IMMUNITAIRES

ExplorationExploration

Tests d’orientationTests d’orientation : :– Numération FormuleNumération Formule– Tests cutanés (HSR)Tests cutanés (HSR)– Electrophorèse sérique (zone gamma)Electrophorèse sérique (zone gamma)

Tests plus spécifiquesTests plus spécifiques

– Numération lymphocytaire : CMFNumération lymphocytaire : CMF– Dosage des classes et sous classes des IgDosage des classes et sous classes des Ig– Dosages :Dosages :

ComplémentComplémentSérologiesSérologiesAuto AcAuto AcHLA, cytokinesHLA, cytokines

– Tests fonctionnels :Tests fonctionnels :TTLTTLRéponse vaccinaleRéponse vaccinalePhagocytose …Phagocytose …

THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIQUES

THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIQUES

• LES IMMUNOGLOBULINESLES IMMUNOGLOBULINES

• LES GREFFES DE MOELLE OSSEUSELES GREFFES DE MOELLE OSSEUSE

• THERAPIE GENIQUETHERAPIE GENIQUE

LES IMMUNOGLOBULINESLES IMMUNOGLOBULINES

• Préparation:Préparation:

– Ig polyvalentesIg polyvalentes– A partir d’un pool de 3 à 4000 donneursA partir d’un pool de 3 à 4000 donneurs– Vérification sécurité virale par PCRVérification sécurité virale par PCR– Fractionnement à l’éthanol, traitement pepsine Fractionnement à l’éthanol, traitement pepsine

pH4, nanofiltrationpH4, nanofiltration– Ig G à 97%Ig G à 97%– Ig A maximum 17 mg/g de protéineIg A maximum 17 mg/g de protéine

IMMUNOGLOBULINESIMMUNOGLOBULINES

• IndicationsIndications

– Déficits de la lignée BDéficits de la lignée B• Maladie de BrutonMaladie de Bruton• Syndrome d’hyper Ig MSyndrome d’hyper Ig M• Hypogammaglobulinémie à expression variableHypogammaglobulinémie à expression variable• Déficits en sous classes des IgGDéficits en sous classes des IgG

– Déficits secondaires à des hémopathies Déficits secondaires à des hémopathies • LLC, myélomeLLC, myélome

– Allogreffes de cellules hématopoïétiquesAllogreffes de cellules hématopoïétiques– Prévention de la GVHPrévention de la GVH


• POSOLOGIEPOSOLOGIE– Pour les DIPour les DI

• Dose d’attaque 0,4 à 0,8 g /kgDose d’attaque 0,4 à 0,8 g /kg• Dose d’entretien 0,2 à 0,8 g /kgDose d’entretien 0,2 à 0,8 g /kg• Taux à maintenir 6 g /L, adaptation sur la cliniqueTaux à maintenir 6 g /L, adaptation sur la clinique• Un injection toutes les 2 à 4 semainesUn injection toutes les 2 à 4 semaines• Administration en IVAdministration en IV

– 1 mL/kg/h pendant les 30 premières minutes1 mL/kg/h pendant les 30 premières minutes– Puis < 4 mL/kg/hPuis < 4 mL/kg/h

• Prochainement disponibilité en sous cutanéeProchainement disponibilité en sous cutanée• Traitement à vieTraitement à vie


– Pour greffes de moelle osseusePour greffes de moelle osseuse• Utilisation en prévention de complications infectieusesUtilisation en prévention de complications infectieuses• Utilisation en prévention de la GVHUtilisation en prévention de la GVH

– Contre indicationContre indication• Déficit en IgADéficit en IgA

– Effets indésirablesEffets indésirables• FréquentsFréquents• Frissons, hyperthermie surtout lors des premières injections Frissons, hyperthermie surtout lors des premières injections

et si charge bactérienne importanteet si charge bactérienne importante• Céphalées, arthralgie, lombalgie ….Céphalées, arthralgie, lombalgie ….• Chocs anaphylactoïdes surtout pour les déficits en IgAChocs anaphylactoïdes surtout pour les déficits en IgA• Incidents diminués si perfusions lentesIncidents diminués si perfusions lentes


• Produits sur le marchéProduits sur le marché– Information systématique des patientsInformation systématique des patients

circulaire n°DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998circulaire n°DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998

– IVIV• TEGELINE (LFB)TEGELINE (LFB)• ENDOBULINE (Baxter)ENDOBULINE (Baxter)• GAMMAGARD (Baxter), taux faible en IgAGAMMAGARD (Baxter), taux faible en IgA• OCTAGAM (Octapharma)OCTAGAM (Octapharma)• SANDOGLOBULINE (Novartis)SANDOGLOBULINE (Novartis)

– SCSC• SUBCUVIA (Baxter)SUBCUVIA (Baxter)

GREFFES DE MOELLE OSSEUSEGREFFES DE MOELLE OSSEUSE

• Dans quelles situations ?Dans quelles situations ?– DICSDICS

• Bébés bulleBébés bulle

– Di George (Di George (+ implantation de thymus allogénique)+ implantation de thymus allogénique)

– Hémopathies Hémopathies • MalignesMalignes• Non malignesNon malignes

– Traitement de référence des déficits de Traitement de référence des déficits de l’immunité cellulairel’immunité cellulaire


• Produits utilisésProduits utilisés– CSH allogéniquesCSH allogéniques

• Donneur génoidentique intrafamilial (frère-sœur)Donneur génoidentique intrafamilial (frère-sœur)• Donneur haploidentique intrafamilial (pére-mére)Donneur haploidentique intrafamilial (pére-mére)• Donneur HLA phénoidentique non apparenté(fichier national)Donneur HLA phénoidentique non apparenté(fichier national)• Prélèvement multiple, crête iliaque, sternum Prélèvement multiple, crête iliaque, sternum • 2 à 5 ml en IV, 2 à 4 102 à 5 ml en IV, 2 à 4 108 8 cellules nucléées / kg de receveurcellules nucléées / kg de receveur

– Cellules souches (CD34Cellules souches (CD34++) du sang périphérique qui ) du sang périphérique qui semblent moins soumises à un phénomène semblent moins soumises à un phénomène d’épuisement avec le tempsd’épuisement avec le temps

– Cellules du sang du cordonCellules du sang du cordon


– Conditionnement pré greffe duConditionnement pré greffe du• receveurreceveur• greffongreffon

– Reconstitution hématologique en 2 à 5 semainesReconstitution hématologique en 2 à 5 semaines– Présence de NK gène prise de greffePrésence de NK gène prise de greffe– Risque de GVHRisque de GVH

• Aiguë 25 %Aiguë 25 %• Chronique 50%Chronique 50%• Diminue si déplétion TDiminue si déplétion T

– 75% de survie à 3 ans75% de survie à 3 ans– Complications : maladies lymphoprolifératives B (EBV)Complications : maladies lymphoprolifératives B (EBV)

THERAPIE GENIQUETHERAPIE GENIQUE

• PrincipePrincipe– Anomalie monogéniqueAnomalie monogénique– Gène cloné identifiéGène cloné identifié

• RéalisationsRéalisations– 1990 : ADA, succès relatif, mais reprise d’essai en Italie, 50% 1990 : ADA, succès relatif, mais reprise d’essai en Italie, 50%

résultats favorables, sinon PEG-ADA en IM, mais neutralisation de résultats favorables, sinon PEG-ADA en IM, mais neutralisation de l’activité par les Ac anti ADAl’activité par les Ac anti ADA

– 2000 : 2000 : c R-IL2, travaux groupe A.Fischerc R-IL2, travaux groupe A.Fischer• Rétrovirus + ADNc dans cellules CD34Rétrovirus + ADNc dans cellules CD34++

• Colonisation de la MOColonisation de la MO• Expression stable du transgène dans T et NK dans 4 cas / 5Expression stable du transgène dans T et NK dans 4 cas / 5• Mais 2 cas de leucémie => arrêt de l’essaiMais 2 cas de leucémie => arrêt de l’essai• Insertion du gène à proximité d’un facteur de transcription (LMO-2) qui Insertion du gène à proximité d’un facteur de transcription (LMO-2) qui

intervient dans l’oncogenèse.intervient dans l’oncogenèse.• Reprise de l’essai en 2007 avec contrôle du point d’insertion.Reprise de l’essai en 2007 avec contrôle du point d’insertion.

– Granulomatose septique chronique : insertion du gène gp91 phox (vecteur Granulomatose septique chronique : insertion du gène gp91 phox (vecteur retroviral), expression du transgène non durableretroviral), expression du transgène non durable

Documents

LES DEFICITS IMMUNITAIRES Participants: B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET, M.BOLON B.DURAND, J.BIENVENU, E.SARCIRON, J.FRENEY, R.BARRET,