DEFICIT IMMUNITAIREPrévalence: La prévalence des déficits immunitaires primitifs est de 1/5000 naissances. Les déficits immunitaires secondaires sont plus fréquents. Ils peuvent être observés au cours d' hémopathies malignes, de cancers, au décours d'infections (plus particulièrement virales) ou être d'origine iatrogène. L'émergence du SIDA a accru leur prévalence et rendu leur étude particulièrement critique.

Urgence: Il existe une urgence diagnostique dans certains cas de déficit immunitaire primitif (1/25000 naissances)

Intervention: Dans le cadre des déficits immunitaires primitifs, l'intervention est surtout préventive et plus rarement curative. La prévention est aussi un élément important pour éviter les déficits immunitaires secondaires, mais certaines formes peuvent bénéficier d'une thérapeutique efficace.

Gravité: Les déficits immunitaires congénitaux sont le plus souvent gravissimes et mettent en jeu la vie des patients. La gravité des déficits immunitaires secondaires est liée aux types d'infections que développent les malades.

Exemple éducatif: L'étude des déficits immunitaires fait progresser les connaissances en immunologie fondamentale. Les déficits immunitaires primitifs peuvent être associés à des anomalies touchant divers organes. La symptomatologie très variée des déficits immunitaires secondaires implique un partenariat entre plusieurs disciplines médicales.

1. Objectifs généraux Savoir reconnaître un déficit immunitaire (A)Connaître les éléments qui permettent d'orienter le type du déficit immunitaire (primitif ou secondaire, humoral ou cellulaire) (A)Savoir prescrire et interpréter les explorations de première intention à réaliser dans le cadre d'un déficit immunitaire (A)Connaître les moyens de défense spécifiques et non spécifiques de l’organisme en réponse à un agent infectieux (C1) 

2. Objectifs spécifiques Savoir reconnaître les signes d'appel, les conditions cliniques et le contexte anamnestique (personnel et familial) permettant d’évoquer:Chez le jeune enfant : un déficit immunitaire grave (A)A tout âge:- un déficit de l'immunité humorale (B)- un déficit de l'immunité cellulaire (B)- un déficit du complément (B)- un déficit des cellules phagocytaires (B)Savoir prescrire et interpréter les examens biologiques simples adaptés aux différentes situations de déficit immunitaire (B)numération formule exploration des immunoglobulinesexploration du complément enquête microbiologiqueConnaître les examens spécifiques permettant le diagnostic précis du déficit immunitaire en cause (C1)Connaître les spécificités de l'attitude vaccinale, les conditions de prescription de transfusion, la manipulation de l'antibiothérapie et les précautions d'hygiène chez les sujets suspects ou atteints de déficit immunitaire (A)Connaître l’intérêt de l’enquête familiale devant une suspicion de déficit immunitaire héréditaire (B)Connaître les modalités de la prise en charge du déficit immunitaire des splénectomisés et des patients présentant une asplénie fonctionnelle (B)Connaître les bases cellulaires et moléculaires des principaux déficits immunitaires pour mieux appréhender les grands principes des traitements spécifiques des déficits immunitaires (C1) 

DEFICIT IMMUNITAIRE

La prévalence des déficits immunitaires primitifs est de 1/5000 naissances.

Les déficits immunitaires secondaires sont plus fréquents.

Il existe une urgence diagnostique dans certains cas de déficit immunitaire primitif (1/25000 naissances)

EXPLORATION DES DEFICITS IMMUNITAIRES (DI)

Sélection et identifications des patients

• nécessité d’un diagnostic et d’un traitement précoce (pronostic vital)

• Enquête familiale

• Anamnèse

• Difficulté de mise en route les explorations

•Orientation des explorations sur la base de l’anamnèse et de l’examen clinique

SIGNES D’APPELS

• Contexte connu de DI héréditaire- diagnostic prénatal souvent possible •Membre de la fratrie suspect de DI• Syndrome ou maladie souvent associé(e) à un DI primitif• Infections « anormales »• infections persistantes/récidivantes• mauvaise réponse aux traitements antibiotiques• infections persistantes par des germes opportunistes ou de faible virulence• retard de croissance, rash cutané • diarrhée chronique (DI combiné)• infections cutanées, abcès, périondotites (phagocytose) • infections répétées à Neisseriae ou lupus (complément)

ANAMNESE

Le malade et sa famille

• infections (fréquence, localisations, germes)• état des vaccinations +++, de plus si DI cellulaire et BCG mise en route d’un traitement anti-tuberculeux• Infections « anormales »• symptomatologie neurologique (Di georges, ataxie télangiectasie)• signes cutanés (phagocytose, granulomatose)• Signes hémorragiques (Wiskott Aldrich)• Allergies et signes digestifs (déficit en IgA, DI combinées variables) • Transfusions, suspicion de GVH

EXAMEN CLINIQUE ET APPROCHE GENERALE

Clinique : • attention particulière à : peau et muqueuse (infections, eczéma et télangiectasies) • tissus lymphoïdes : ganglions, rate, amygdales, tissus adénoïdiensRadiologie ORL (tissus adénoïdiens, ombre thymique)

NFS :•Lymphopénie doit faire rechercher un DI•absence de lymphopénie n’élimine pas les DI y compris SCID (passage transplacentaire de lymphocytes maternels)

IMMUNITE HUMORALE

Dosage : • IgG, IgA, IgM +/- IgD et IgE sérums, éventuellement urines et sécrétions muqueuses (salives, larmes, lait)

• Sous-classes d’IgG

• Electrophorèse et immunoélectrophorèse sérum (Igmo)

• Déficits en anticorps sans déficit en IgG ou en sous classes d’IgG

EVALUATION DE LA REPONSE ANTICORPS

• Anticorps naturels : isohémagglutinine A et B•Anticorps acquis post vaccination

Précautions vaccinales

•DT, polio TUE, anti-hémophilus conjugué

•Rappels vaccinaux•Pas de vaccins vivants

•autres : thyphim Vi après 5 anspneumo-méningo

LYMPHOCYTES B

• Numération dans le sang (CD19, CD20, IgS)

•Eventuellement numération des lymphocytes pré-B (XLA)

•différenciation in vitro

INTRADERMO-REACTION

Lecture : taille de l’induration à 48-72 heures

Tuberculine

Candidine

Anatoxine tétanique

Anatoxine diphtérique

Trychophyton

VALEUR PRATIQUE

Si positive grande valeur, témoigne de la fonction des effecteurs de l’immunité cellulaire

Si négatif, prendre en compte :

traitement corticoïde

âge

affection intercurrente

vaccination récente

ANALYSE PHENOTYPIQUE

Numération cellules T et NK : CD3 (TCR-, TCR-), CD4, CD8, CD16, CD56, CD57, autres marqueurs NK (CD161, CD94, CD158/)

Comparaison compartiment mémoire et naïf CD45RO/CD45RA, CD62L, CD27

Marqueurs de coactivation : CD40L, CD28, CTLA-4

Marqueurs d’activation (CD25, CD69) (étude souvent couplée à une étude fonctionnelle)

Cellules présentatrices (CP) : cellules dendritiques (cD myéloïdes et plasmacytoïdes), monocytes, lymphocytes B (CD11c/CD11b, CD123, DR, CD14, CD19)

LIMITES

Valeur d’une lymphopénie CD4 ou CD8

Phénomène non spécifique : V9/V2, TNK, DNValeur diagnostique faible ou nulle

Intérêt descriptif

Immunothérapie (?) V9/V2

ETUDE FONCTIONNELLE

Réponse proliférative à un agent mitogène

Étude de la production de cytokines

Étude de la génération des lymphocytes T cytotoxiques

Analyse du répertoire T

Étude des fonctions des cellules dendritiques

REPONSE PROLIFERATIVE

Stimulation par :

Phytohémagglutinine (PHA) (CP dépendant)Concanavaline A (ConA)(CP dépendant)Anticorps anti-CD3/TCR

Réponse lymphocytaire mixte unidirectionnelle (cellules stimulantes irradiées ou traitées par la mitomycine)

Antigène (anatoxine tétanique, superantigène, autoantigène, antigène viral ou bactérien)

ETUDE BIOPSIQUE

Biopsie rectale et intestinale : plasmocytes et cellules lymphoïdes (CVID, IgA-D), atrophie villosités (maladie coeliaque)

Biopsie cutanée : diagnostic de GVH après transfusion ou transplantation

Biopsie thymique : suspicion de thymome

ETUDES PARTICULIERES

adénosine déaminase (ADA) purine-nucléoside -phosphorylase (PNP)

-foetoprotéine (ataxie télangiectasie)

Antigène de classe II (étude moléculaire)

Protéines d’adhérence (déficit en CD18)

Etude cytogénétique (ataxie télangiectasie)

CELLULES NK

Numération CD16, CD56, CD57 autres et CD3-CD19-

Activité fonctionnelle , lyse cible K562

SCID, Chediak-Higashi

THYMUS ORGANESLYMPHOIDES

cellulepluripotente

Lignéeérythroide

Lignée plaquettaire

CD19CD21HLA II

VIVI

VI

VI

VI

PLASMOCYTES

VIV I

VI

VI

VIVI

VI

VI

VI

VI

CD2

CD3/TcRCD2

CD8

CD2CD3/TcR

CD4

ANTICORPS

IgGIgAIgMIgDIgE

VI

SANGPERIPHERIQUE

CD19CD21HLA II

NK

NK

Lignée myéloide

CD2CD3/TcR

CD4

CD2CD3/TcR

CD8

CD2CD3/TcR

CD8

CD2CD3/TcR

CD4

THYMUS ORGANESLYMPHOIDES

cellulepluripotente

Lignéeérythroide

Lignée plaquettaire

CD19CD21HLA II

VIVI

VI

VI

VI

PLASMOCYTES

VIV I

VI

VI

VIVI

VI

VI

VI

VI

CD2

CD3/TcRCD2

CD8

CD2CD3/TcR

CD4

ANTICORPS

IgGIgAIgMIgDIgE

VI

SANGPERIPHERIQUE

CD19CD21HLA II

NK

NK

Lignée myéloide

CD2CD3/TcR

CD4

CD2CD3/TcR

CD8

CD2CD3/TcR

CD8

CD2CD3/TcR

CD4

DICS T-B-

DICS T-B+

Di George

Défaut HLA Cl II

Hyper-IgM-XL

Agammaglobulinémie

Défaut HLA Cl I

ADA

Hyper IgM-AR

hypogammaglobulinémie

DI COMBINES

SCID T-B+- (B présent ou pas)récessif lié au sexe (déficit en c IL-2-R)récessif autosomique (déficit en JAK3)

SCID T-B- (autosomique récessif)déficit en RAG1 ou RAG2 déficit en ADAdysgénésie réticulaire

HIGM1 (déficit en CD40L) récessif lié au sexe

Déficit en PNP (AHAI)

Déficit en classe II (autosomique récessif) CIITA, RFX-5

Déficit en CD3 ou , autosomique récessif

Déficit en ZAP-70, autosomique récessif

DI HUMORAUX PREDOMINANTS

Agammaglobulinémie infantile liée au sexe (XLA, Bruton), XL, BTK

HIGM2, autosomique récessif

Délétion des gènes des chaînes lourdes

Délétion des chaînes

Déficit en sous-classes d’IgG

Déficit en anticorps sans déficit des Ig

DICV / Déficit en IgA

Hypogammaglobulinémie transitoire du petit enfant

Agammaglobulinémie, autosomique récessif

DI T PREDOMINANTS

Déficit primitif en T CD4 (infections opportunistes)

Déficit primitif en T CD7

Déficit en IL-2

Déficit multiples en cytokines, IL-2, IL-4, IFN-

Déficit de transduction du signal

Déficit en flux calcique

REPARTITION DES SCID

DI COMPLEXE

Défaut de récepteur (IL-12/IL-18)

Défaut de réponse Th1 (déficit en IFN--R)

Ataxie télangiectasie

Wiskott-Aldrich

Di George

DI COMMUN VARIABLE / DEFICIT EN IgA

Désigne un groupe d’affection hétérogène :

Mutation de TACI

Mutation de Btk

Mutation de Nemo

Mutation de SAP

Mutation de ICOS

DI COMMUN VARIABLE / DEFICIT EN IgA

Lymphocytose T et B normale

Défaut de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes :

- par anomalie intrinsèque des lymphocytes B- par anomalie de la coopération T/B - par anomalie des lymphocytes T

Associé à des hyperplasies lymphoïdesnodulaires :- splénomégalie- hyperplasie du tissu lymphoïde intestinal- rôle supposé de HHV8

Dans une même famille association : DICV et déficit en IgA

DI COMMUN VARIABLE

Surtout : enfant 2 à 4 ans et adulte jeune entre 20 et 45 ans. Infections respiratoires récidivantes : bronchectasies

Atteintes digestives : syndrome de malabsorption, giardiase, gastrite atrophique, entéropathie inflammatoire. Fréquence élevée de cancer digestif

Au maximum pseudo syndrome lymphoprolifératif polyclonal. Avec une possible hyperlymphocytose circulante

Maladies autoimmunes associées (thyroïdites autoimmunes, addison autoimmun, cytopénies, PR etc.)

DEFICIT EN FRACTION DU COMPLEMENT

Déficit en composant Manifestations cliniques

Voie classique

C1q, C1r, C1s Pathologies à complexes immuns Infections à pyogènes

C2 Pathologies à complexes immuns Peu d’infections à pyogènes

C1 inhibiteur Peu ou pas de manifestations infectieuses (OAN)

C3 et voie alterne

C3 Pathologies à complexes immuns Infections à pyogènes

D Infections à pyogènesProperdine Infections à NeiserriaI Infections à pyogènesH Syndrome hémolytique et urémique

Complexe d’attaque membranaire

C5, C6, C7, C8 Infections récidivantes à Neisseria Pathologies à complexes immuns

ANOMALIES DE LA PHAGOCYTOSE

Le plus souvent manifestations dès le très jeune âge. Chez certains enfants manifestations qui n’apparaissent que vers 10 ans.

Infections récidivantes à bactéries Catalase+: Staphylococcus aureus, Serratia, pseudomonas etc.

Lymphadénites suppurées, pneumonies, rhinites, diarrhées, abcès péri-anale, stomatites, ostéomyèlites, abcès cérébraux, occlusions digestives inflammatoires,

Granulomatose septique chronique : défaut de la NAPDH oxydase qui est incapable de permettre la production des radicaux oxydants assurant la bactéricidie des phagocytes.

Forme lié à l’X : gp91phox

Forme récessive autosomique : gp 47phox, gp22phox, gp67phox

Granulocytes : absence de réduction du Bleu de nitrazolium, absence d’activité bactéricide

Déficits Immunitaires

Lymphoproliférations

Autoimmunité

Infections

Atopie GranulomatoseTumeurs Solides

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (1)

complications éventuelles

Maladies malignes : 10 à 200x plus que sujets sans DIla BMT diminue fréquence de maladies malignes chez patients SCID ou ayant Wiskott-AldrichCVID : augmentation de la fréquence de maladie tumorale du tube digestif (lymphome, carcinome digestif)DI en général : augmentation verrues, condylomes acuminés etc

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (2)

complications éventuelles

Maladies autoimmunes (déficit T ou B) : fréquence augmentée 10 à 50xAHAIAnémie pernicieusePTILED, Sjögren Thyroïdites autoimmunesDiabète autoimmunMaladies inflammatoires du tube digestif

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (3)

complications éventuelles

Allergies : Possible quand la production d’IgE est conservée

Possible trouble pseudo allergique chez des individus dépourvus d’Ig rechercher des causes inflammatoires, d’autres étiologies

FORMES ASSOCIEES DES DEFICITS IMMUNITAIRES (4)

complications éventuelles

Maladies virales : chez patients agammaglobulinémiques (forme liée à l’X) - formes chroniques d’infection à Echovirus ou autres entérovirus (en particulier méningo-encéphalite) : effet curatif des Ig par voie IV - hépatites virales sévères - vaccin polio atténué (polio oral) : atteintes neurologiques plus ou moins sévères (paralysies)

Problème du diagnostic des infections virales (hépatite C, HIV etc) pas de sérologie utilisation PCR spécifique

PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT

Prophylaxie et prise en charge : - prévenir les accidents transfusionnels : GVH - transfusions de culots déleucocytés irradiés - prévention des complications infectieuses (pulmonaires dans les déficits B). pas de vaccins vivants

Traitement de fond : - greffe de moelle osseuse (BMT) - Ig par voie IV ou SC ou IM si Ig <5 g/l, à discuter en fonction de la clinique entre 3 et 4 g/l- thérapie génique

SPLENECTOMIE

Motifs : post-traumatique thérapeutique (leucémie à tricholeucocytes, PTI, maladie de surcharge etc)

Complications infectieuses : Il est maximal dans les dans les 3 ans post-splénectomie Il est secondaire à un défaut de la réponse humorale aux antigènes Ti2 La perte des macrophages spléniques a été discutée

D’où une fréquence accrue d’infections pulmonaires ou de septicémies à hémophilus et à pneumocoque

SPLENECTOMIE

Prévention et prophylaxie : ATB si non réglée

vaccin anti-pneumo et anti-hémophilus deux semaines avant la splénectomie. Rappel tous les 5 ans

Si l’efficacité est théoriquement moins bonne quand la vaccination est faite après la splénectomie, les résultats actuels suggèrent malgré tout

l’existence d’une protection vaccinale satisfaisante.

Toute fièvre inexpliquée chez le splénectomisé doit être considérée

comme une urgence médicale

DI ACQUIS

Traitements immunosuppresseurs

Syndrome lymphoprolifératifs (Lymphomes, maladie de Hodgkin, LLC, myélomes etc)

Hémopathies malignes

Malnutrition sévère (enfant)

Syndrome de malabsorption

Syndrome de perte protéique d’origine digestive (entéropathie exsudative)dermatologique (brûlure étendue)rénale (syndrome néphrotique)

Infections : dont HIV, paludisme