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Cahiers de nutrition et de diététique (2014) xxx, xxx—xxx

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PHYSIOPATHOLOGIE

Les effets musculaires de la vitamine D :application à la perte musculaire liée à l’âge

Muscle effects of vitamin D: Application to muscle loss related toage

Stéphane Walrand

Unité de nutrition humaine, laboratoire de nutrition humaine, 58, rue Montalembert, BP 321,63009 Clermont-Ferrand, cedex 1, France

Recu le 21 juillet 2014 ; accepté le 28 aout 2014

Pour citer cet article : Walrand S. Les effets musculaires de la vitamine D : application à la perte musculaire liée à l’âge.Cahiers de nutrition et de diététique (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.cnd.2014.09.003

MOTS CLÉSVitamine D ;Muscle squelettique ;Sarcopénie ;Sujets âgés

Résumé Au-delà de ses rôles biologiques classiques sur la santé osseuse, les effets extrasque-lettiques de la vitamine D font actuellement l’objet de nombreuses recherches. La présencedu récepteur de la vitamine D dans la plupart des tissus de l’organisme vient d’ailleurs ren-forcer l’argument en faveur de ses fonctions multiples. Parmi celles-ci, l’effet de la vitamineD sur la masse et les performances musculaires a été longtemps pressenti. En effet, dans laGrèce Antique, Hérodote recommandait le soleil comme un remède pour les « muscles faibles etmous », et les anciens Olympiens recevaient l’ordre de se coucher exposés aux rayons du soleilpour améliorer leurs performances physiques. En 1952, Spellerberg, un physiologiste du sport, aréalisé une vaste étude portant sur les effets de l’irradiation UV sur les performances d’athlètesde haut niveau. Suite aux résultats positifs de cette investigation, ce scientifique dû informerle Comité olympique que l’irradiation UV présentait un effet « convaincant » sur la performancephysique et les capacités motrices. Ces données sont conformes à de nombreuses études pos-térieures signalant une amélioration des aptitudes physiques, de la vitesse et de l’endurancechez des sujets jeunes traités par des UV ou par des suppléments contenant de la vitamine D.Des observations complémentaires font état d’un effet significatif sur la force musculaire, enparticulier au niveau des membres inférieurs. Concernant les mécanismes mis en jeu, certainesétudes fondamentales récentes ont montré que la vitamine D exerce des effets moléculaires ausein de la cellule musculaire. Précisément, une action régulatrice de la vitamine D sur les fluxde calcium, l’homéostasie minérale et certaines voies de signalisation contrôlant l’anabolismeprotéique a été rapportée au niveau du tissu musculaire. Plusieurs enquêtes épidémiologiquesrévèlent qu’un faible statut en vitamine D est toujours associé à une diminution de la masse, dela force et des capacités contractiles musculaires chez la personne âgée. Cette atteinte aboutità une accélération de la perte musculaire avec l’âge (sarcopénie), et par conséquent à une

Adresse e-mail : swalrand@clermont.inra.fr

http://dx.doi.org/10.1016/j.cnd.2014.09.0030007-9960/© 2014 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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réduction des capacités physiques et à une augmentation du risque de chute et de fracture. Àl’inverse, un apport supplémentaire de vitamine D chez le sujet âgé améliore significativementles paramètres fonctionnels musculaires classiquement recherchés.© 2014 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary Beyond its traditional biological roles on bone health, extra-skeletal effects ofer exthenmassendeht tonducs. Fo

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Vitamin D;Skeletal muscle;Sarcopenia;Older people

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Greece, Herodotus recommOlympians exposed to sunliga sports physiologist, has coperformance of elite athletehas informed the Olympic Cperformance and motor skillan improvement in physicalwith supplements containinmuscle strength, particularrecent fundamental studiesmuscle cell. Specifically, a rand signaling pathways contepidemiological studies shomuscle mass, strength and cmuscle loss with age (sarcoto an increased risk of falls

people significantly improve© 2014 Société francaise de

ntroduction

a vitamine D est une vitamine liposoluble découverte en919 par Sir Edward Mellanby. Cette molécule n’est plusomplètement considérée comme une vitamine dans saéfinition stricte puisque dès les années 1920 un précur-eur organique fût identifié dans la peau lorsque celle-cist irradiée par le soleil ou les rayonnements ultraviolets

Pour citer cet article : Walrand S. Les effets musculaires de la

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UVB). Suite à ces premières observations, la vitamine D até synthétisée pour la première fois en 1952 par Wood-ard qui obtint pour cela le prix Nobel de chimie en965.

À la fin des années 1920, il a été clairement établi quee rachitisme peut être prévenu et guéri par une exposi-ion directe au soleil, par une irradiation aux UVB et para consommation d’aliments irradiés ou d’huile de foie deorue. Avec l’introduction d’une supplémentation systéma-

ique des enfants en vitamine D vers le milieu du XXe siècle,e rachitisme disparaît dans les pays économiquement déve-oppés. Une hypovitaminose D favorise l’ostéomalacie cheza personne jeune-adulte et l’ostéopénie voire l’ostéoporosehez la personne âgée. La vitamine D n’est plus considéréeniquement comme nécessaire à la prévention du rachitismet de la perte osseuse. La recherche a en effet beaucouprogressé depuis les années 1980 et des récepteurs desérivés actifs de la vitamine D ont été découverts danses cellules de nombreux tissus : au niveau de l’os et de’intestin et dans la plupart des tissus de l’organisme, expli-uant les effets pléiotropiques de ce nutriment. Aussi, deombreuses données épidémiologiques et expérimentalesont en faveur du rôle de ce micronutriment dans la préven-ion de nombreuses affections (certains cancers et maladies

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tensive research. The expression of the vitamin D receptor ined the argument for its multiple functions. Among these, the

and muscle performance has long been discussed. In ancientd the sun as a cure for the ‘‘weak and soft muscles’’ and former

improve their physical performance. In 1952, Dr Spellerberg,ted an extensive study on the effects of UV irradiation on thellowing the significant results of this investigation, the scientistittee that UV irradiation had a ‘‘persuasive’’ effect on physicalese data are consistent with many subsequent studies reportingity, speed and endurance in young subjects treated with UV ormin D. Additional observations indicate a significant effect on

the lower limbs. Concerning the mechanisms involved, some shown that vitamin D exerts some molecular effects within theatory effect of vitamin D on calcium flux, mineral homeostasisg protein anabolism has been reported in muscle tissue. Severalt low vitamin D status is always associated with a decrease inctile capacity in older people. Vitamin D deficiency accelerates), and therefore leads to a reduction in physical capacity andractures. In contrast, an additional intake of vitamin D in olderscle function and physical performance.ition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

uto-immunes, événements cardio-vasculaires et hyperten-ion, sarcopénie du sujet âgé. . .).

Le statut en vitamine D constitue actuellement un réelroblème mondial de santé publique puisque l’on estimea population ayant un déficit avéré à un milliard de per-onnes au moins [1]. Plus de 50 % des sujets jeunes adultesn bonne santé sont déficients en vitamine D [2] et plus de

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ouleurs musculo-squelettiques non spécifiques présententne insuffisance avérée en vitamine D [3]. À noter enfin quea prévalence de la déficience en vitamine D chez le sujetgé de plus de 65 ans varie selon les études de 40 à 100 %1].

es mécanismes mis en jeu

es premières associations entre la vitamine D et la fonctionusculaire ont été réalisées à partir d’observations cli-

iques rapportant des faiblesses et des raideurs musculairesors de carences chroniques en vitamine D, en particulieru cours de l’ostéomalacie. Chez les nourrissons, la myo-athie associée à la carence en vitamine D se caractériselassiquement par une réduction du tonus musculaire et parne hypotonie [4]. Chez les sujets adultes, ce syndromest représenté essentiellement par une faiblesse musculaireroximale avec, par exemple, des difficultés à monter lesscaliers, à se lever d’une position assise ou accroupie et àoulever des objets lourds. Ajouté à ces observations cli-iques, Birge et Haddad [5], au milieu des années 1970,nt montré que la vitamine D influence directement leétabolisme phospho-calcique au sein du diaphragme de

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Les effets musculaires de la vitamine D

rats déficients. Depuis, plusieurs études ont montré que lemétabolite actif de la vitamine D (1,25(OH)2 vitamine D)affecte le métabolisme des cellules musculaires en régulantl’expression de nombreux gènes et diverses voies intracellu-laires. Aussi, la vitamine D module les fonctions de la cellulemusculaire par 3 mécanismes généraux distincts :• par la régulation positive ou négative de la transcription

de gènes cibles, c’est l’effet génomique de la vitamineD ;

• via l’induction de voies de régulation intracellulaires nedépendant pas d’un mécanisme transcriptionnel, c’estl’effet non génomique de la vitamine D ;

• par l’existence de variants alléliques du récepteur de lavitamine D (VDR).

Le récepteur de la vitamine D a été découvert dans letissu musculaire à la fois dans des modèles animaux [6] etchez l’homme [7,8]. D’autres auteurs ont montré que leVDR, exprimé dans les cellules musculaires squelettiques,liait spécifiquement la 1,25(OH)2 vitamine D. Précisément,il semble que deux types de récepteurs existent, l’un jouantle rôle de récepteur nucléaire et l’autre étant situé surla membrane plasmique cellulaire. Après le transport dansle noyau, l’interaction ligand-récepteur est modulée pardivers facteurs de transcription, résultant en un complexede transcription final responsable des effets génomiquesde la vitamine D [9]. Il a été montré dans des myotubesen culture que cette voie génomique a une influence surl’absorption et les flux calciques cellulaires, en particuliersa capture post-contraction par le réticulum sarcoplasmiqueet le transport du phosphate à travers la membrane cellu-laire. D’autres études ont rapporté que la vitamine D, viason action génomique, contribue au contrôle de la proliféra-tion cellulaire et de la différenciation en fibres musculairesmatures [8,10—12]. Il faut noter que les modifications destaux calciques intracellulaires induites par la vitamine Dsemblent moduler la contraction et la relaxation myofibril-laires, affectant ainsi la fonction contractile de ce tissu[10,13]. La liaison de la 1,25(OH)2 vitamine D à son récep-teur favorise également la synthèse protéique et affecte lacroissance cellulaire au sein du muscle squelettique [14,15].

Pour citer cet article : Walrand S. Les effets musculaires de la

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Malgré les observations concernant les effets géno-miques, il faut noter que la vitamine D est capable deprovoquer des modifications rapides des flux et du méta-bolisme calcique au sein de la cellule musculaire, celles-cine pouvant pas être expliquées par une voie génétiquelente. De plus, l’utilisation d’inhibiteurs de la transcriptiongénique et de la synthèse protéique n’inhibe pas tous leseffets musculaires de la vitamine D. Ces données indiquentque la 1,25(OH)2 vitamine D peut agir directement surla membrane des cellules musculaires, en particulier auniveau des radeaux lipidiques, sans influencer l’expressiongénique [11,12,16—18]. Ainsi, le traitement de cellulesmusculaires en culture par la 1,25(OH)2 vitamine D, pro-voque l’activation de seconds messagers interagissant dansdifférentes voies régulatrices intracellulaires et induisantune augmentation de l’absorption du calcium (en quelquesminutes), à travers les canaux calciques voltage-dépendants[19—21]. Des données récentes [11,12,16,22] indiquent queles réponses en aval dépendent de l’activation rapide de lavoie de signalisation des mitogen-activated protein kinases(MAPK). Ces voies transmettent des signaux extracellulairesà leurs cibles intracellulaires qui aboutissent à terme àl’initiation de la myogenèse, de la prolifération, de la diffé-renciation ou de l’apoptose [11,12,16,23]. Dans les cellulesde mammifères, la famille des MAPK est représentée par

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quatre sous-groupes de protéines régulatrices : extracel-lular signal-regulated kinases (ERK-1/2), c-Jun N-terminalkinases (JNK), ERK5, and p38 MAPK [24]. Lorsqu’ils sontactivés, ces intermédiaires régulent des processus cellu-laires par le biais de la phosphorylation d’autres kinaseset de facteurs de transcription. Les ERKs sont des élé-ments clés de la voie de transduction du signal modulantles mécanismes de croissance et de différenciation cellu-laires [25,26]. Dans les myoblastes en cours de prolifération,la 1,25(OH)2 vitamine D active rapidement (en 1 min) ERK-1/2, la phospholipase C et c-myc [11,12,15,16]. Grâce àces mécanismes, cette vitamine provoque la translocationd’une forme phosphorylée active de la protéine ERK-1/2 àpartir du cytoplasme vers le noyau et induit la synthèse dela protéine liée à la croissance (c-myc). Il s’ensuit une sti-mulation de la prolifération des cellules musculaires [27].Selon des résultats récents [14], la vitamine D pourrait éga-lement présenter une action sarcoplasmique sur les voiesintracellulaires de régulation du métabolisme protéique.La vitamine D est non seulement capable de stimuler lasynthèse protéique dans la cellule musculaire, mais éga-lement d’augmenter la quantité du récepteur à l’insulineen provoquant une surexpression de son gène ainsi quede son état de phosphorylation. Très clairement, la voiede signalisation en aval (Akt/mTOR/p70S6k/4EBP1 notam-ment) participant à la régulation positive de la synthèseprotéique musculaire est activée dans les myotubes traitéspar la vitamine D. En termes mécanistiques, la vitamine Dsemble donc augmenter l’effet stimulant de l’insuline et dela leucine sur une voie de régulation de l’initiation de latraduction protéique (Akt/mTOR/p70S6k/4EBP1), résultanten une activation supplémentaire de la synthèse protéiquedans les myotubes. Par conséquent, la vitamine D poten-tialise l’effet de l’insuline et de la leucine sur l’anabolismeprotéique au sein de la cellule musculaire. L’effet de la vita-mine D sur les gènes codant pour le récepteur de l’insulineet pour le VDR pourrait en partie expliquer cette action [14].

Bien que des progrès considérables aient été accomplisdans la caractérisation des voies métaboliques impliquéesdans l’action de la 1,25(OH)2 vitamine D au sein descellules musculaires squelettiques, des études supplémen-

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taires semblent nécessaires pour clarifier les mécanismescomplexes et les cibles exactes des régulations transcrip-tionnelles et post-transcriptionnelles mises en jeu. Enfin, entermes de polymorphisme, la force musculaire et son main-tien avec l’âge semblent être influencés par le génotypedu VDR. Grâce à l’utilisation d’endonucléases de restrictionspécifique, plusieurs polymorphismes du VDR ont été obser-vés. Ces polymorphismes semblent avoir des répercussionssur la fonction contractile musculaire. Par exemple, une dif-férence de 23 % concernant la force déployée par le musclequadriceps et de 7 % de la force de préhension a été observéeentre deux types de polymorphismes homozygotes différentspar un site de restriction [21,28].

Vitamine D et fonction des musclessquelettiques : exemple des personnesâgées

Considérant les bénéfices de la vitamine D sur la fonc-tion musculaire chez le sujet jeune ou sportif, des essaisont recherché les effets de ce nutriment sur la mobilitédu sujet âgé. Un déficit en vitamine D est de plus parti-culièrement fréquent chez les personnes âgées, en raison

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’une réduction des apports alimentaires et d’une diminu-ion concomitante de l’exposition au soleil et de la capacitée la peau à synthétiser ce nutriment [29,30]. Certainesaladies chroniques chez les personnes âgées, par exemple

’insuffisance rénale, apparaissent aussi comme un autreacteur contributif. Dans une population âgée (65—95 ans),ont 12 % de femmes et 18 % des hommes avaient un tauxérique de 25(OH)-vitamine D < 30 nmol/L, une corrélationignificative a été observée entre le statut en vitamine

et la force musculaire d’extension déployée par lesembres inférieurs [23]. Cette constatation est en accord

vec l’étude de Mowé et al. [24] dans lequel l’associationntre la concentration sérique de 25(OH)-vitamine D eta fonction musculaire a été examinée. Cette investiga-ion clinique menée chez 349 personnes âgées de 70 ansn moyenne, a permis de montrer que les niveaux sériquese la 25(OH)-vitamine D étaient significativement plus bashez les personnes présentant la force de préhension la plusaible, étant incapables de monter les escaliers, n’ayantucune activité de plein air et ayant subi une chute danse mois précédent [24]. En outre, un faible taux sérique de5(OH)-vitamine D (< 40 nmol/L) a été positivement asso-ié à une réduction de la force de la main (dynamométrie)t de la distance de marche chez des sujets âgés (83 ans)ivant en collectivité [25,31]. De facon intéressante, il até démontré que l’expression du récepteur de la vitamine

au sein du tissu musculaire diminuait de facon graduellen fonction de l’âge des sujets [32]. Cette observationouligne qu’il pourrait exister une perte de la sensibilitéusculaire à la vitamine D avec l’âge. Par conséquent,es faiblesses musculaires dépendant d’un déficit en vita-ine D pourraient se produire chez les personnes âgées

des seuils sanguins plus élevés comparativement à desujets plus jeunes. Cet ensemble d’observations impliqueue les besoins en vitamine D pourraient être supérieurshez les personnes âgées par rapport aux personnes pluseunes.

Concernant les études d’intervention, la forceusculaire et la mobilité ont été mesurées chez des

emmes âgées (âge moyen : 76 ans) carencées en vitamine (25(OH)-vitamine D < 20 nmol/L) après un traitement de

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mois à l’aide de 0,5 pg/j de calcidiol [26]. Dans cettetude, à la fois la force d’extension du genou et la dis-ance de marche ont été améliorées de facon significativehez les femmes recevant la vitamine D, alors qu’aucunemélioration n’était observée dans le groupe placebo. Chezes personnes âgées dites fragiles, une supplémentationn vitamine D améliorait considérablement le tempsécessaire pour s’habiller et les capacités fonctionnelleselles que mesurées par un questionnaire d’évaluationonctionnelle [27]. Ajouté à cela, l’apport de 100 000 UI deitamine D par semaine durant 1 mois puis de 100 000 UIar mois durant 5 mois améliorait très significativementa force déployée par les membres inférieurs et supérieursans un groupe de femmes déficientes en vitamine D [33].ne investigation récente [34] a également révélé qu’unpport supplémentaire de 1000 UI/j de vitamine D pendant

an chez des sujets âgés de 70 à 90 ans permettait deestaurer les statuts en vitamine D et d’augmenter laorce déployée par les muscles des membres inférieurs. Aunal, une amélioration des capacités de mobilité jugéesar le test mesurant le temps nécessaire pour se lever’une chaise et marcher (Timed Up and Go Test) étaitotée chez les sujets recevant la vitamine D. Les mêmesésultats ont été rapportés lors d’un essai utilisant despports plus faibles de vitamine D [35]. Dans cette dernière

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tude, un apport journalier de 400 UI/j de vitamine Durant 9 mois permettait de restaurer le statut plasma-ique de la 25(OH)-vitamine D et d’améliorer la vitessee marche et l’équilibre chez des sujets âgés de 70 ansnitialement déficitaires. À noter que des actions similairesaugmentation de la force musculaire des membres infé-ieurs) ont été observées dans des groupes de sujets pluseunes, c’est-à-dire à partir de 60 ans, indépendammentu niveau d’activité physique [36]. Selon plusieurs auteurs,a déficience en vitamine D affecte principalement la mus-ulature des membres inférieurs, laquelle est nécessaireour l’équilibre postural et la marche [33]. D’ailleurs,ne corrélation négative significative entre le statut enitamine D (taux sérique de 25(OH)-vitamine D) et laurvenue de chutes a été rapportée chez les personnesgées [34,37]. Une amélioration de la force musculairees membres inférieurs et de l’équilibre grâce à un apportitamine D expliquerait le nombre réduit de fracturesiées aux chutes dans la population âgée supplémentée38].

Il est remarquable que des points communs concernantes effets du déficit en vitamine D et du vieillissementer se (la sarcopénie) sur le métabolisme musculaire aientté décrits dans la littérature. La faiblesse musculaire due

la carence en vitamine D chez les personnes jeunese manifeste principalement par une sensation de lour-eur dans les jambes, une fatigue musculaire généraliséet une difficulté à mener les activités quotidiennes de laie associées au fonctionnement musculaire comme mon-er les escaliers ou se lever d’une chaise [39,40]. Lesêmes aspects fonctionnels sont systématiquement obser-

és chez les sujets plus âgés, subissant l’impact de l’âgeur les propriétés fonctionnelles du muscle squelettique.n outre, des biopsies musculaires chez des sujets jeunesrésentant une profonde carence en vitamine D ont mon-ré une atrophie principalement des fibres musculaires deype II. De facon intéressante, les fibres musculaires deype II sont à contraction rapide et sont donc les premières

être recrutées pour maintenir l’équilibre et éviter leshutes. Ainsi, le fait que les fibres de type II soient affec-ées par un déficit en vitamine D peut aider à expliquer’augmentation de la fréquence des chutes chez les per-onnes déficientes telles que les personnes âgées [41,42].n outre, des études ont montré qu’une supplémentation

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n vitamine D augmente le nombre relatif et la taillees fibres musculaires de type II chez des femmes âgées15,22,43]. Une corrélation positive entre le taux sériquee 25(OH)-vitamine D et le diamètre des fibres muscu-aires de type II était notée dans ces études. L’ensemblees auteurs travaillant sur ce sujet s’accordent à dire que’atrophie musculaire associée au vieillissement (sarcopé-ie) est également due à une perte sélective des fibrese type II [44,45]. Il a donc été proposé que l’atrophiepécifique des fibres de type II chez les personnes âgéesuisse s’expliquer en partie par une réduction du statutt de l’action musculaire de la vitamine D (s’expliquantlle-même par la diminution de la densité du VDR danse muscle). Des coupes histologiques musculaires issues’individus jeunes déficients en vitamine D révèlent aussies espaces inter-myofibrillaires agrandies, signe de fibrose,t une infiltration lipidique augmentée, comme décrit deacon classique chez la personne âgée [46,47]. Plusieursspects des caractéristiques morphologiques de la myo-athie associée au vieillissement sont donc identiques àeux observés chez les sujets déficients en vitamine D45,48,49].

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Les effets musculaires de la vitamine D

Conclusion

Au-delà de son rôle établi dans le maintien de la masseosseuse et de l’homéostasie minérale, un nombre consé-quent de preuves émergentes révèle que la vitamine Dexerce une gamme étendue d’effets sur le muscle squelet-tique. Des études anciennes ont relevé des modifications dela morphologie musculaire et une faiblesse contractile chezdes sujets présentant un déficit en vitamine D. Ces investi-gations ont été complétées par de nombreux essais évaluantl’impact de la vitamine D sur la force et la masse musculaire.Des modèles animaux ont confirmé que la carence envitamine D et la présence d’aberrations congénitales dessystèmes de production et/ou d’activation de la vitamineD entraînent une faiblesse musculaire. Pour expliquer ceseffets, certains mécanismes moléculaires par lesquels lavitamine D impacte la différenciation des cellules muscu-laires, la régulation des flux calciques et l’activité géno-mique ont été partiellement élucidés. Des travaux récentsrévèlent en effet que ce micronutriment pourrait présenterdes propriétés régulatrices par le biais d’effets génomiques(via son récepteur nucléaire) et/ou non génomiques.

Le déficit en vitamine D est très répandu dans la popu-lation âgée avec des impacts multiples sur la santé. Dansce contexte, plusieurs enquêtes épidémiologiques révèlentqu’un faible statut en vitamine D est toujours associé à unediminution de la masse, de la force et des capacités contrac-tiles musculaires chez la personne âgée. Cette atteinteaboutit à une accélération de la perte musculaire avec l’âge(sarcopénie), et par conséquent à une réduction des capa-cités physiques et à une augmentation du risque de chuteet de fracture. À l’inverse, un apport supplémentaire devitamine D chez le sujet âgé améliore significativement lesparamètres fonctionnels musculaires classiquement recher-chés. Néanmoins, même si une étude humaine a montréque l’expression du récepteur nucléaire de la vitamine D(VDR) diminue dans le muscle avec l’âge, des investigationscomplémentaires semblent nécessaires afin de mieux appré-hender les rôles cellulaires, métaboliques et moléculaires dece micronutriment au sein de ce tissu et l’impact du vieillis-sement sur ceux-ci. L’étude de l’effet musculaire de la

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vitamine D représente donc actuellement un domaine dyna-mique de la recherche. Celui-ci va permettre d’étendre,dans un futur proche, les frontières de la connaissance sur lelarge répertoire fonctionnel de la vitamine D, en particuliersur la perte musculo-squelettique liée à l’âge.

Déclaration d’intérêts

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflitsd’intérêts.

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