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Il était une fois la (4eme) révolution
Christian Cailliot ,
Directeur de la recherche, R&D Unicancer
Les grands principes des nouvelles
approches immuno-thérapeutiques du
cancer
•DPM4957g (GDC0425: check1-)
•CLEE011 (CDK-), BAY1000394 (CDK-)
•YSCMA (Ac anti CD26)
•AMG172rein (CD27L-)
•RAD-Ritux,
•IPI-Rx (CTLA4-)
•AntiKIR (NKcell-)
•MK3475 (PD1-), PCD4989
(MPDL3280A: PD1-),
•CA209009 (PD1- rein)
•FAK113517 (GSK226098: FAK-)
•Met-Servier (cMet-), TED11449 (SAR125844: cMET-)
•AMEP (integrin-: inhibe angiog et méta)
•E3810 (TKI- : VEGFR- FGFR-), CA182046 (brivanib: VEGF- VEGFR- FGF-), Boehringer123914 (BIBW2992: Her1&2- + BIBF: VEGFR- FGFR- PDGFR-)
•Parasol (Pazopanib + Beva)
•TCD10620 (AVE8062: VDA), TCD11379 (AVE8062+Beva)
•CHIPASTIN (beva post CHIP)
•HPV-RX, NTBXR3, RAD-RT
•LBH589 (HDAC-), RoCHOP (HDAC-), CL1-001 to 4 (HDAC-)
•CEP9722 (PARP-)
•DEBIO0932 (HSP90-)
•Velday (bortezomib)
•F14512 (super etoposide)
•LGX818 (BRAF-)
•CMEK162X2103 (MEK162: MEK- +BE2235: PI3k-), BYLMEK162X2109 (MEK162: MEK- + BYL719: PI3K-)
•BoMEK (RO4987655: MAPk-)
•CA194004 (BMS833923: hedgehog-)
•AZD4547 (FGF-), BGJ398 (Pan FGF-),
•ARADES (ODM201: antiandrogen), ASTELLAS (ASP9521: 17betahydroxysteroid dehydrogenase-)
•PAM4983g (GDC0068: AKT-), GDC4983g (GDC0068: AKT-), GDC4628 (GDC0941: PI3K-), CC223-ST001 (CC223: pi3K-) MK8669 (mTOR-), PIM4605g (GDC0980:PI3K+mTOR-)
•GAPréop (GA201: EGFR-), BP22349A (R05083945: EGFR-), Boehringer120069 (BIBW2992: Her1&2-), MM121060106 (Her3-), WYETH3144A1 (tems + Neratinib: pan Her-), Torero (cetuximab + temsirolimus)
• 2- Après les Ac monoclonaux …..(Le Rituximab)
3
Les « révolutions » en 30 ans
Des « innovations de rupture »
• 3- Après les TKI , Thérapies ciblées … (L‘Imatinib)
Enfin ..! la 4ème « révolution » :
L’immunothérapie des cancers (Ipilimumab et les anti PD1 et anti PDL1 mais …pas que)
• 1-Après les facteurs de croissance …..(EPO et Filgrastim)
Immunothérapie des cancers Bref historique
Toxine de Cooley (1890-1930)
BCG thérapie systémique ( 1960-1970)
BCG thérapie locale (tumeurs superficielles de vessie) (1980+)
Interféron alpha (1980)
Interleukine 2 (1980-1990)
TNF alpha (1990+)
Interféron gamma, IL-4, IL-12… (1990)
Imiquimod local (2000+)
Immunothérapie passive (ADCC), anti CD20, HER1, HER2 (2000+)
Checkpoint immunologiques (CTLA-4, PD1, PD-L1)
(2011+) Chicago 2015
DCm
IL-12
CD40
IL-12R
GZB
Fas FasL
TRAIL DR4
MDSC
CMH I TCR
GZBR
M6PR
Treg
NK
IFN-γ
GM-CSF
IFN-γR
CD80/86
CD4+
Cellule tumorale CD8+
costimulation IFN-γ CD40/CD40L OX40/OX40L 41BB/41BBL
MDSC
Treg
VEGF-A CCL28
HIF-1α
CTLA-4
CTLA-4
MDSC : Myeloid derived Suppressor cells, NK : Natural killer, Teg : Lymphocytes T régulateurs;
CD4+ : Lymphocytes T Helper, CD8+ : Lymphocytes T cytotoxiques , DC : Dendritic cells
Les principaux acteurs
CTLA4 PD1 et PDL1
Levée de l’inhibition des cellules immunitaires
Ipilimumab (anti-CTLA4): The major
benefit is in durable tumor regressions
Impact on the tail of the curve!
Classification immunologique en fonction du micro-environnement.
Michele W.L. Teng et al. Cancer Res 2015;75:2139-2145
©2015 by American Association for Cancer Research
38% MMélanomes + sensible aux Check Point inhibiteurs
41% MMélanomes Mauvais pronostic induction de Lympho T => Association AntiCTL4/ vaccination
1% Mélanome (+ fréquent pour NSCLC) Immuno tolérance => Ciblage des autres Inhibiteurs de check point
20% MMélanome Immuno tolérance => Induction des Lympho T (radioth, vaccination, Ac, CTLA4..)
Le futur (proche) : associations.
Plusieurs approches d’agonistes de l’activation
et d’antagonistes de l’inhibition
Exemple : 20 indications dans une phase II = Formidable activité de développement
Colon or Rectal Adenocarcinoma
Anal Canal Squamous Cell Carcinoma
Pancreas Adenocarcinoma
Esophageal Squamous Cell Carcinoma or Adenocarcinoma (Including GE Junction)
Biliary Tract Adenocarcinoma (Gallbladder and Biliary Tree but
excluding Ampulla of Vater Cancers)
Carcinoid Tumors
Neuroendocrine Carcinomas (Well or moderately differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumor)
ER Positive HER2 Negative Breast Cancer
Ovarian Epithelial, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Carcinoma
Endometrial Carcinoma
Cervical Squamous Cell Cancer
Vulvar Squamous Cell Carcinoma
Small Cell Lung Cancer
Mesothelioma (Malignant Pleural Mesothelioma)
Thyroid Cancer (Papillary or Follicular Subtype)
Salivary Gland Carcinoma
Nasopharyngeal Carcinoma
Glioblastoma Multiforme
Leiomyosarcoma
Prostate Adenocarcinoma
Parmi les 15 « Block-buster » dans les pipelines de l’industrie
1 Nivolumab, Bristol-Myers Squibb (Opdivo : AMM Mélanome et NSCLC épidermoïde)
2 Pembrolizumab (MK-3475, Merck)
5 Atezolizumab (anti-PDL1), Roche
15 Durvalumab (MEDI4736) (anti-PDL1) , AstraZeneca
Valeur estimée à ce jour : 60 Milliards
Source : Fierce biotech
Prédictions
• L’immunothérapie des cancers dominera l’actualité
pour les nombreuses années à venir
• Rompre la tolérance est la première des étapes indispensables et
remportera un prix nobel !
• Deviendra un traitement incontournable dans le mélanome
métastatique le NSCLC et dans de nombreux autres cancer : Vessie,
Rein, Estomac, Lymphomes ++, ovaire, Estomac, tête et cou …etc
Sein triple négatif
• « Guérira cliniquement parlant » plus de 50 % des patients atteints
de mélanome métastatique
• Après les « Check points inhibitors », L’approche des CAR-T
deviendra (entre autre) elle aussi une avancée majeure
La 5eme révolution
= Les CAR- T ?
Pour une prochaine fois…
Mais ..juste un avant goût
..quand même
Fraction d’Ac dirigée
contre un Ag de tumeur
spécifique
Artificiel TCR Lympho T activés
contre la tumeur
Fraction activatrice endogène
Mais…tout n’est pas si rose en immunothérapie et se pose beaucoup de questions :
• Echappement
• Sécurité / Réglementaire/Production (CAR-T)
• Facteurs prédictifs et marqueurs biologiques (Ex: TIL CD8+ versus TIL Treg, expression de PDL1, mutations …)
• Proportion encore insuffisante de répondeurs
• Quels critères de réponse ?
• Gestion des effets indésirables parfois graves
• Evaluation des associations: difficile et longue
• Et ..le coût
Plein de contraintes mais… pas que :
• De multiples dispositifs pour améliorer la mise à disposition
– ATU /RTU /Essais « basket » (Acsé, SAFIR)/AMM /Hors AMM
• Accélération de l’ AMM (AMM « conditionnelles »)
• Continuer à évaluer après la mise à disposition (Cohortes
/Données de vraie vie de type ESME )
• Prioriser et augmenter le niveau du rapport bénéfices/risques
• Se séparer des produits obsolètes / peu bénéfiques
• Economiser autre part que sur les produits innovants du cancer
• Discuter avec les industriels sur les coûts …..!
problème ???
• Des limites
possibles à
l’accès ?
• Un problème
mondial avec
des inégalités
croissantes
“Financial Toxicity”
Who’s Really to Blame
for High Cancer Drug
Prices?
CBS-Lesley Stahl-
Merci !
Immunothérapie à
ce jour
« Notre vision actuelle des
thérapies ciblées n’en est
encore qu’à sa prime
enfance »
Philippe Jeanteur, Institut de génétique
moléculaire, Montpellier, collection
thérapies ciblées du cancer, Axel Kahn
30
Back up
Anti-PD1
Activating Receptors
Inhibitory Receptors
Agonist antibodies
Antagonist antibodies
Anti-PD1
Immune cell activation
resulting in tumor cell death
Tumor activity > autoimmunity
Immune checkpoints (negative regulators of T cells)
l CTLA4/B7.1-B7.2 pathway
l PD1/PDL1 pathway
Pardoll D, Nat Rev Cancer 2012
Clinical trials with anti-CTLA4
antibodies (Ipilimumab)
Clinical trials with anti-PD1/PDL1
antibodies
Lymphopénie
Toxicité des
chimiothérapies
Survie globale -Adk sein
-Sarcome
-LNH
1- Neutropénie fébrile (Blay et al JCO 1996)
- CT hautes doses
- Lymphopénie J5 ou J1
2 - Anémie de grade 4 (Ray-Coquard et al JCO 1999)
- Hb < 12
- Lymphopénie
- PS > 1
3 - Thrombopénie de grade 4 (Ray-Coquard et al Blood 1998)
- Plt < 150
- CT hautes doses
- PS > 1
- Lymphopénie
Décès à 31 j (Ray et al Br J Cancer
2001)
- Lymphopénie
- PS > 1
Décès toxique
N=1997 pts
Décès:
- 20% à 31 j
- 48% à 3
mois
Le Future :
Combinaison d’inhibiteurs d’antagonistes
et d’agonistes
La Lettre du Cancérologue
Étude de phase III CheckMate 017 comparant,
en seconde ligne, nivolumab et docétaxel
dans les cancers épidermoïdes (3)
Cancers bronchiques
Cancers non à petites cellules
Nivolumab
(n = 135)
Docétaxel
(n = 137)
Médiane, mois
(IC95)
9,2
(7,3-13,3)
6,0
(5,1-7,3)
HR = 0,59 ; IC96 : 0,44-0,79 ; p = 0,00025
Nivolumab
(n = 292)
Docétaxel
(n = 290)
Médiane, mois
(IC95)
3,5
(2,1-4,9)
2,8
(2,1-3,5)
HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004
Survie globale Survie sans progression
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois
Nivolumab
SG à 1 an = 42 %
Docétaxel
SG à 1 an = 24 %
Nivolumab
SSP à 1 an = 21 %
Docétaxel
SSP à 1 an = 6,4 %
24
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21
• L’immunomarquage de PD-L1 n’apparaît pas comme marqueur prédictif d’efficacité
du nivolumab dans les carcinomes épidermoïdes
Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Spigel DR et al., abstr. 8009, actualisé
(%) (%)
64
Anticorps monoclonaux ciblant la cellule tumorale ou son microenvironnement
Action directe sur la cellule tumorale
=> Mort cellulaire
Action indirecte via la réactivation
du système immunitaire
Acm ciblent des Ag/molécules exprimés
par le microenvironnement
Acm ciblent des Ag tumoraux spécifiques ou
surexprimés par la cellule tumorale
Clinical Development of Inhibitors of PD-1 Immune Checkpoint
Target Antibody Molecule Development stage
PD-1
Nivolumab
(BMS-936558) Fully human IgG4
Phase III multiple tumors
(melanoma, RCC, NSCLCa,
HNSCC)
Pembrolizumab
(MK-3475) Humanized IgG4
Phase I-II multiple tumors
Phase III NSCLC/melanoma
Pidilizumab
(CT-011) Humanized IgG1 Phase II multiple tumors
PD-L1
MEDI-4736 Engineered human IgG1 Phase I-II multiple tumors
MPDL-3280A Engineered human IgG1 Phase I-II multiple tumors
Phase III NSCLC
MSB0010718C Fully human IgG1 Phase I solid tumors