Les lymphocytes T Les lymphocytes T et les lympho- et les lympho-cytes T cytes T correspondent en fait à des correspondent en fait à des lignées cellulaires lignées cellulaires différentes différentes et et possèdent des propriétés possèdent des propriétés différentesdifférentes. .

Les données classiquement admises au Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T essentiellement le lymphocyte T

Lymphocytes T Lymphocytes T

Echappent aux phénomènes de

sélection

• Peu nombreux dans le sang et les organes Peu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdeslymphoïdes

• Majoritaires au niveau des épithéliasMajoritaires au niveau des épithélias• Peu de diversité, reconnaissance directe des Peu de diversité, reconnaissance directe des

antigènes sans intervention du CMH (ou antigènes sans intervention du CMH (ou intervention de CMH non classiques*)intervention de CMH non classiques*)

• Sont souvent CD4Sont souvent CD4--CD8CD8--

• Fonction inconnueFonction inconnue– reconnaissance des reconnaissance des heat shock proteinsheat shock proteins??

Lymphocytes T Lymphocytes T

Activation lymphocytaire et transduction du signal

CytokinesRégulation

Activation des lymphocytes CD4+ (Th)

• Input : une interaction d’affinité suffisante entre le TCR et le complexe peptide-CMH

• Output : la transcription de multiples gènes– immédiats

– précoces

– tardifs

• Conséquences : prolifération, sécrétion de cytokines, expression de récepteurs membranaires

Gènes dont la transcription est régulée par l’activation

lymphocytaire

Fac

teur

s tr

ansc

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ionn

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Cyt

okin

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t ré

cept

eurs

Interleukine-2 : facteur de croissance essentiel pour les

lymphocytes Th, Tc et B

• Seuls les lymphocytes Th peuvent sécréter l’IL-2– la prolifération des B et des Tc dépend donc de l’IL-2 des Th

• Prolifération du lymphocyte Th expression du récepteur de haute affinité pour l’IL-2 et sécrétion d’IL-2 : effet autocrine

Transduction du signal : tout ce qu’il y a entre l’interaction TCR-complexe peptide/CMH ... et la

synthèse de l’IL-2 et de son récepteur

Les grandes étapes

• L’interaction TCR-complexe peptide/CMH et la participation du CD4 provoque une biphosphorylation des ITAM grâce à l’interaction étroite avec les tyrosines kinases (PTK) lck et fyn

• La PTK ZAP-70 s’ancre sur les ITAM biphosphorylés et est activée. ZAP-70 phosphoryle la phospholipase C (PLC-)

CD3 : le module de transduction de signal du TCR

Recrutement de PTK sur les ITAM biphosphorylés

Les grandes étapes

• La phospholipase C est phosphorylée sur tyrosine et est donc activée– elle produit à partir d’un phospholipide

membranaire (PIP2) de l’inositol triphosphate (IP3) et du diacylglycérol (DG)

• L’IP3 provoque une augmentation rapide de la concentration de calcium dans le cytoplasme (à partir du réticulum endoplasmique et du milieu intracellulaire)

L’accroissement du calcium intracytoplasmique est un élément clé

de l’activation

Grandes étapes

• la calmoduline chargée de calcium active la calcineurine (une phosphatase) qui favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-AT– NF-AT est un facteur transcriptionnel essentiel

à la transcription du gène de l’interleukine-2

Les grandes étapes

• Le DG active (en présence d’une concentration suffisante de calcium) la protéine kinase C (PKC)

• La protéine kinase C favorise la translocation nucléaire du facteur transcriptionnel NF-B

Rappel sur NF-b

Vue d’ensemble

Mécanisme d’action de la cyclosporine (CsA) et du FK506

Modèle d’activation à deux signaux

• Un lymphocyte Th naïf ne peut être activé par la seule interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH même si cette interaction est de forte affinité– un deuxième signal est nécessaire!– ce signal passe par une molécule membranaire :

le CD28

Modèle d’activation à deux signaux

• Signal 1 + signal 2 activation• Signal 1 sans signal 2 pas d’activation

– état réfractaire à une stimulation ultérieure même si cette fois les deux signaux sont présents : ANERGIE

• Signal 2 sans signal 1 : neutre, aucun effet

Transduction du signal 2

CD28 : rôle distinct des « stabilisateurs » de l’interaction

TCR-complexe peptide/CMH

Qu’est-ce qui donne le signal à CD28 (le signal 2)?

• Les ligands de CD28 se trouvent uniquement sur les cellules présentatrices d’antigène (professionnelles)– macrophages– cellules dendritiques– lymphocytes B

CD28 et ses ligands (molécules B7)

Rôle du système d’activation à deux signaux : éviter les

phénomènes autoimmunitaires

Toutes les cellules présentatrices d’antigène ne sont pas égales

Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d’antigène les plus efficaces pour activer les lymphocytes Th naïfs (du moins

pour la génération d’une réponse de type Th1)

Nouveaux immunosuppresseurs « sélectifs »

• Les agents comme la cyclosporine A bloquent le signal 1 (provenant du TCR)– immunosuppression globale (risque d’infections)

– nécessité de maintenir le traitement à vie

• En bloquant le signal 2 sans toucher au signal 1, on induit sélectivement et durablement l’anergie des cellules qui viennent de recevoir un signal 1 (dans le cadre d’un rejet de greffe ou d’une maladie autoimmunitaire)

Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs

• Un bon moyen d’induire une anergie sélective est également de bloquer la prolifération des cellules qui ont reçu une activation normale

Nouveaux immunosuppresseurs sélectifs

Signal 1

Signal 2

Synthèse d’IL-2

Expression du récepteur pour l’IL-2

Prolifération

Anergie sélective des cellules récemment activées

Rapamycine

Les cytokines

• Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme

• Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires

• Il existe de multiples cytokines différentes• Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une

stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique– l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en

réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

Cytokines

• Contrôle de la spécificité– dans beaucoup de cas, seules les cellules

activées possèdent des récepteurs adéquats pour la cytokine considérée

• exemple : IL-2

Cytokines

• Interleukines– Monokines– Lymphokines

• Chimiokines– groupe de cytokines de petit poids moléculaire

spécifiquement impliquées dans le chémotactisme et l’activation des leukocytes

Cytokines

• Effets– autocrines– paracrines– endocrines

Cytokines

Sur une base structurelle, quatre famille de cytokines

• Hématopoïétines– IL-2, IL-4, GM-CSF, C-CSF, IL-7, IL-15,...

• Tumor necrosis factors

• Interférons

• Chimiokines

Les deux grands producteurs de cytokines

• Le lymphocyte Th– cytokines Th1 : IL-2, IFN- IL-15,,...– cytokines Th2 : (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10,...

• Le macrophage– cytokines des réponses inflammatoires

• TNF-, IL-1, IL-6, chimiokines

– IL-12

Interleukine 2

• Sécrétée par les lymphocytes Th1 (et dans une moindre mesure par les Th2)– nécessaire à l’activation– soutient la prolifération– soutient les fonctions effectrices

• Cibles : Th, Tc, NK, B

Le récepteur de l’IL-2

Traitements par IL-2

• Prolifération préférentielle des cellules NK et d’une faible fraction des lymphocytes T récemment activés via le TCR

• Immunothérapie du cancer

• Infection par le VIH

Famille du récepteur de l’IL-2

Chaîne du récepteur de l’IL-2

• Chaîne commune à plusieurs récepteurs

• Le déficit génétique de la chaîne provoque un déficit immunitaire combiné sévère : SCID (aussi grave que les déficits de RAG)

Interférons

• Famille de cytokines de structure voisine qui parmi leurs multiples activités ont un effet commun– l’inhibition de la réplication virale par blocage

de la traduction des mRNA viraux

Interféron

• C’est l’interféron sécrété par les Th1– propriété antivirale de tous les interférons– en plus : rôle immunomodulateur

• activation des Tc, des NK, des macrophages

• inhibition de la commutation isotypique Ig1 et IgE induite par l’IL-4

• inhibition globales des réponses Th2

• induction de CMH II même sur des cellules non présentatrices d’antigènes

Autres interférons

• IFN- et -– produits par de multiples types cellulaires– effet antiviral puissant– pas les propriétés immunomodulatrices Th1 de

l’IFN-– traitement de certaines infections (par exemple

hépatites, sarcome de Kaposi)

Cytokines Th2

• IL-4– nécessaire à l’activation et à la différenciation des

lymphocytes B en plasmocytes– rôle dans la commutation isotypique en IgG1 et IgE

• IL-5– rôle dans la commutation isotypique en IgA– facteur de croissance pour les éosinophiles

• IL-10– inhibe les réponses Th1– induit une sous-expression des CMH classe II

Cytokines des macrophages

• Interleukines 1 : cytokines de l’inflammation aiguë– chimiotactisme des neutrophiles, des macrophages

– induction de molécules d’adhésion sur les endothéliums vasculaires

– synthèse de protéines de l’inflammation par le foie

– effets centraux : fièvre

– induites (notamment) par le LPS

Tumor necrosis factors

• Cytokines de l’inflammation aiguë (comme l’IL-1) et chronique

• Effet cytotoxique (cellules tumorales)

• Provoque l’amaigrissement associé aux états inflammatoires chroniques (cachectine)

Chimiotactisme et adhésion cellulaire

• Quatre familles de molécules sont impliquées dans l’adhésion des cellules immunitaires (adhésion aux cellules endothéliales, adhésion entre cellules immunitaires, etc.)– Sélectines

– Molécules de type mucine

– Intégrines

– Membres de la superfamille des immunoglobulines

Sélectines et adressines

• Rôle des sélectines dans le homing des lymphocytes T vers certains tissus

– P.ex. L-sélectine n’est exprimée que sur les lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les ganglions lymphatiques via des adressines spécifiques (les adressines sont des molécules de type mucine)

– Il y a d’autres sélectines impliquées dans le homing d’autres cellules (la sélectine peut être soit sur la cellule immunitaire soit sur l’endothélium vasculaire)

Sélectines

• L’interaction de la sélectine avec son ligand est assez lâche et permet uniquement d’arrêter (voire seulement de ralentir) la cellule immunitaire

• L’adhésion proprement dit et éventuellement la diapédèse nécessitent l’intervention des intégrines

Intégrines

• Les intégrines jouent un rôle fondamental dans l’adhésion (aux endothélium mais aussi entre lymphocytes T et cellules présentatrices d’antigènes)

Intégrines

• Les intégrines sont des hétérodimères• Le type de chaîne détermine la classe de

l’intégrine• Leurs ligands sont des molécules appartenant à la

superfamille des immunoglobulines• Une intégrine très importante pour l’adhésion des

cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de la famille 2)

Changement de conformation des intégrines et stabilisation de

l’interaction