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LES MALADIES AUTOINFLAMMATOIRES ET LA REPRODUCTION
DU Maladies de système
Hôpital Cochin – 22 décembre 2017
Dr Sophie Georgin-Lavialle
Centre de référence maladies autoinflammatoires et des amyloses d’origine inflammatoire
PLAN
Rappels sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
PLAN
Rappels sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
Principales maladies auto-inflammatoiresmonogéniques
Maladie Gène muté
Fièvre méditerranéenne familiale MEFV
Cryopyrinopathies NLRP3
Syndrome TRAPS TNFRSF1A
Déficit en mévalonate kinase MVK
NeutrophileCellule
Dendritique myéloïdeMacrophageCellules natural killer
MastocyteBasophileÉosinophile
Signaux de danger
Inflammasomes : pyrine, NLRP3+
Cytokines pro-inflammatoires IL1, IL6, IL18+
MALADIES AUTOINFLAMMATOIRES
1997 1999 2001 2002 2005 2006 2008 2009 2010 2011
FMFMEFV
TRAPSTNFRSF1A
MKDMVK
BLAUNOD2
CAPSNLRP3
MALADIES AUTOINFLAMMATOIRES: HISTORIQUE
1997 1999 2001 2002 2005 2006 2008 2009 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
FMFMEFV
TRAPSTNFRSF1A
MKDMVK
BLAUNOD2
CAPSNLRP3
PAPAPSTPIP1
MajeedLPIN2
HYDM1NLRP7
FCAS2NLRP12
IL10R1DI10RAIL10R2DIL10RBDIRAIL1RN
ALDD PSMB8IL10DIl10
DITRAILR36A
HOIL1DRBCKAPLAIDPLCG2PLAIDPLCG2PRPCARD14
DADA2CECR1Pust PsoAP1S3TRAPS11TNFRSF11AAIFECNLRC4SIFDTRNT1SAVI
Whole exome sequencing
SoJIALACC1
NAIADNLRP1
PFID
HA20
ORASOTULIN
PAANDMEFV
Mutations somatiquesNLRP3TNFRSF1A
PFITWND1
LES NOUVELLES MALADIES AUTOINFLAMMATOIRES
Georgin-Lavialle et al, Rev Med Int, 2018
Fièvre récurrentes héréditaires (FRH)
4 maladies historiques
Maladies inflammatoires monogéniques
Maladies autoinflammatoires
sans gène connu
-Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
-Cryopyrninopathies (CAPS)
-Syndrome TRAPS
-Déficit en mévalonate kinase
-Syndrome de Blau
-Syndrome de Majeed
-autres très rares
-Maladie de Still
-Syndrome de Schnitzler
-Syndrome de Marshall (= PFAPA)
PRINCIPALES MAI CHEZ L’ADULTE
PLAN
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familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
GÉNÉRALITÉS SUR LA PROCRÉATION DANS LES MAI
• Maladies de l’immunité innée => Pas d’anomalie théorique de la fertilité (masculine et féminine)=> Pas de contre indication aux grossesses
• Modification des crises (fréquence et intensité) variable suivant les femmes et suivant les grossesses
• Pas de contre indication théorique à allaiter
• Attention en cas d’amylose AA préexistante incontrôlée (situation heureusement rare)
PLAN
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familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
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FIEVRE MEDITERRANEENNE FAMILIALE
t
2 à 5 jours
FIEVRE, ASTHENIEPEAU: pseudoerysipèle chevillesRHUMATO: monoarthrite genou, arthromyalgies, « SPA-like »
DIGESTIF: dlrs abdominales++ > thoracique (péricardite / pleurésie)
Rarement: -Vascularites
-Atteintes hépatiques-Vaginalite testiculaire
Amylose AA
Autosomique Récessif
Gène MEFV
Georgin-Lavialle et al, Rev Med Int, 2018
GÈNE MUTÉ MEFV (exon 10 +++)
Expression Myélomonocytaire
Mutations Faux sens ++
PROTÉINE pyrine
TRANSMISSION Autosomique récessif
ORIGINE Pourtour méditerranéen +++
TRAITEMENT DE FOND Colchicine
RISQUE D’AMYLOSE AA OUI +++
FIEVRE MEDITERRANEENNE FAMILIALE
TRAITEMENTS DES MAI
COLCHICINE
1972 2006 2015 2016 2017
Maladies et traitements débutés dans l’enfance
=> Conséquences sur la fertilité=> Le déroulement de la grossesse=> Influence de la grossesse sur la maladie=> Traitements de fond et risque tératogène=> Allaitement et toxicité des traitements
GROSESSE ET FERTILITÉ DANS LA FMF
FERTILITÉ MASCULINE et FMF
Préservée chez la grande majorité des hommes ayant une FMF.
La toxicité de la colchicine chez les patients infertiles a été suggérée, mais non confirmée sur des études de larges cohortes.
Pas d’excès de malformations fœtales chez des patients FMF prenant la colchicine par rapport à la population générale.
•Habituellement normale
• Quelques cas de stérilité primaire• Rôle des scrotites et vaginalites testiculaires répétées
• Amylose testiculaire• Patients non compliants ou non répondeurs à la colchicine
• Toujours associée à une amylose rénale
FERTILITÉ MASCULINE et FMF
• Ehrenfeld, 1986 : 4 cas de toxicité/19
• Non confirmée sur larges cohortes (Haimov-Kochman, 1998)
• Chez l’animal : azoospermie pour doses X 30 à 50
• Pas de modification hormonale (testostérone, LH, FSH)
• Grossesses conçues de pères FMF + colchicine : normales
Pas de risque lié à la colchicine dans la FMF
SPERMATOGENESE ET COLCHICINE
FERTILITÉ MASCULINE et FMF: EN PRATIQUE
Chez un homme FMF ayant une infertilité, il faut:- vérifier que la maladie est bien contrôlée cliniquement et biologiquement
(négativation du syndrome inflammatoire)- adapter les doses de colchicine, et rechercher les causes d’infertilité
masculine habituelles.
Un arrêt de la colchicine d’emblée exposerait le malade à une récidive des crises inflammatoires qui aggraverait l’infertilité.
L’arrêt de la colchicine avant un processus d’assistance à la procréation ne semble également pas justif
FERTILITÉ FEMININE et FMF
Normale chez la majorité des femmes ayant une FMF.
Des cas d’infertilité primaire ou secondaire ont été décrits, essentiellement avant l’utilisation systématique de la colchicine.
Impact de la colchicine sur la fertilité féminine: pas de toxicité sur la fécondation, la fusion des noyaux et la division cellulaire.
•Cas de stérilité primaire ou secondaire
• Surtout avant la colchicine
• Adhérences pelviennes ou anomalies tubaires
• Dysovulation (mécanismes ?)
FERTILITÉ FEMININE et FMF
FERTILITÉ FEMININE et FMF: EN PRATIQUE
Il n’est pas recommandé d’arrêter la colchicine chez une patiente FMF ayant un problème d’infertilité.
Il faut optimiser le contrôle de l’inflammation clinique et biologique et rechercher une cause habituelle d’infertilité.
Un arrêt de la colchicine dans le cadre d’une assistance à la procréation n’est pas justifié.
• Effet très variable de la grossesse sur la FMF
• Crises de FMF pendant la grossesse risque de fausses-couches spontanées
Surveillance étroite multidisciplinaire tout le long de la grossesse (médecin de la FMF, obstétricien)
GROSESSE et FMF
• Protège des crises pendant la grossesse
• Diminue le risque d’apparition ou d’aggravation de l’amylose
• Pas d’effet tératogène observé sur des milliers de grossesses
Poursuivre la colchicine pendant toute la durée de la grossesse à la dose habituelle
Pas d’indication à une amniocentèse systématique
COLCHICINE et GROSSESSE
• Colchicine• Passage dans le lait, concentrations variables
• Quantité maximale ingérée par le bébé = 10% de la dose maternelle
• Pic de concentration = 2h après la prise
• Diminution progressive = ½ de la concentration 6h après
• Pas d’effet secondaire observé chez les bébés allaités
Eviter Colchimax® (colchicine + opium + tiémonium)
Prendre le traitement juste avant la tétée du soir
Attention à l’interaction colchicine + macrolides
ALLAITEMENT et FMF
• Dépistage anténatal = accepter une interruption médicale de grossesse
• Il n’y a pas lieu d’effectuer une interruption médicale de grossesse en cas de FMF car – Il existe un traitement efficace
– L’espérance et la qualité de vie des patients atteints et traités sont proches de celles de la population générale
• Pas d’indication de dépistage de la fratrie
– Diagnostic plus précoce dans une famille où il y a déjà des cas
– Début de traitement uniquement si signes cliniquesarial
CONSEIL GENETIQUE et FMF
PLAN
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familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
Inflammasome
Caspase active
IL-18
IL-1 b
Noyau
R.EProIL-1 bProIL-18
IL-6, TNFa, DAMPS
IL-6
TNFa
S100
HMGB1
IL-18 BP
IL-1RAIL-36RA
ROS
INFLAMMASOMOPATHIES : mutations gain de fonction des inflammasommes :
secretion d’Il1b et IL18
ATP
Stress RE
INTERFERONOPATHIES : augmentation de l’expression du gène de l’INF et de l’inflammation
TNFR
IL-6 R
IL-1 R
PAMPs/DAMPs
Monocyte
STRESS DU RETICULUM ENDOPLASMIQUE :Défaut de repliement des protéines ou défaut de modifications post translationnelles: augmentation du stress RE =>Secretion accrue de ROS => production Il1b
Déséquilibre des antagonistes endogènes :Mutations IL1RN, IL36RN
Adapted from Holzinger, Nat Rev Rheum, 2015
1972 2006 2015 2016 2017
TRAITEMENTS DES MAI
COLCHICINE
BIOTHERAPIES : anti IL-1 anti IL-6 inh JAK anti IL-18 ?
Corticoïdes MTX
ANAKINRA: KINERET ®
• Forme recombinante de l’IL-1Ra (un antagoniste endogène des récepteurs de l’IL-1)
• Régulateur de la sécrétion d’IL-1
• Se lie à l’IL-1R1
• Bloque l’IL-1α et l’IL-1β
• Demi-vie courte• 1mg/kg/j ou (100 mg max)
• en sous-cutané
Pas de signal
Anakinra
IL-1RI IL-1RAcP
• Anticorps monoclonal humain de haute affinité contre IL-1 β1
• Bloque l’intéraction avec ses récepteurs
• Demi-vie: 21–28 jours,1,2
• Administré en sous-cutané
• toutes les 8 semaines,
• 150 mg/injection3 ou 2 mg/kg
CANAKINUMAB: ILARIS®
1Alten R et al. 2008; 2Lachmann HJ et al. 2008; 3Lachmann HJ et al. 2009
Pas de signal
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES
http://lecrat.fr/
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES
Anti IL: KINERET = ANAKINRA
Données limitées sur l'utilisation d'anakinra chez la femme enceinte.
Etudes de toxicité sur la reproduction conduite chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à cent fois la dose humaine pour la polyarthrite rhumatoïde: pas d'effets délétères sur la fertilité ni sur le foetus.
Kineret n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
L'excrétion de l'anakinra et de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Kineret.
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIESAnti IL1: CANAKINUMAB= ILARIS
Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine: Utiliser théorique d’une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière administration.
Grossesse: Données limitées. Risque pour le foetus et/ou la mère inconnu. Etudes de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal: pas d'effets délétères directs ou indirects.
Etudes chez l'animal: le canakinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté chez le foetus. Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.
Allaitement: passage du canakinumab dans le lait maternel humain in connu.
Fertilité: Aucune étude formelle des effets potentiels d'Ilaris sur la fertilité humaine n'a été réalisée. Le canakinumab n'a pas eu d'effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmoset (C. jacchus).
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES
Anti IL6: TOCILIZUMAB= ROACTEMRA
Femmes en âge de procréer: Utiliation théorique d’une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt.
Grossesse: Pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tocilizumabchez la femme enceinte. Etude effectuée chez l'animal: augmentation du risque d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et foetale à des doses élevées. =>RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement: On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel.
FéconditéLes données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fécondité sous traitement par tocilizumab.
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES ANTI IL-1
BIOTHERAPIE ANTI Il-1 ANAKINRA FCSRILONACEPT CANAKINUMAB
Recommandation de la FDA pendant la grossesse
Catégorie B Catégorie C Catégorie C
Etudes chez l’homme Non Non Non
Etudes chez l’animal Oui: rat et lapinUtilisées à 100x la dose humaine, pas d’effet sur l’embryogenèse, ni en péri ou post néonatal
Oui: naissances prématurées, anomalies de formation des vertèbres ou des côtes
Oui: pas d’anomalies à des doses élevées
Expérience internationale dansles MAI
N=23 grossesses sou anakinra
2
Pas de grossesse répertoriéesous RIlonacept
N=8 patients tombées enceintes sous canakinumab
Youngstein T , Rheumatology 2017
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES ANTI IL-1
BIOTHERAPIE ANTI Il-1 ANAKINRA FCSRILONACEPT CANAKINUMAB
Recommandation de la FDA pendant la grossesse
Catégorie B Catégorie C Catégorie C
Etudes chez l’homme Non Non Non
Etudes chez l’animal Oui: rat et lapin Oui: naissances prématurées, anomalies de formation des vertèbres ou des côtes
Oui: pas d’anomalies à des doses élevées
Expérience internationale dansles MAI
N=23 grossesses sou anakinra
21 BB sains sont nés1 (mère: still): agénésie rénale unilatérale et neurohypophyse ectopique
2 FCS (maladie active)
Pas de grossesse répertoriéesous RIlonacept
N=8 patients tombées enceintes sous canakinumab
7 enfants nés normaux à terme
Youngstein T , Rheumatology 2017
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES ANTI IL-1
BIOTHERAPIE ANTI Il-1 ANAKINRA RILONACEPT CANAKINUMAB
Recommandation de la FDA pendant la grossesse
Catégorie B Catégorie C Catégorie C
Etudes chez l’homme Non Non Non
Etudes chez l’animal Oui: rat et lapinUtilisées à 100x la dose humaine, pas d’effet sur l’embryogenèse, ni en péri ou post néonatal
Oui: naissances prématurées, anomalies de formation des vertèbres ou des côtes
Oui: pas d’anomalies à des doses élevées
Expérience internationale dansles MAI
Les pères sous anti IL1 sont plus fertiles!!
N=6 exposition paternelles
=> RAS
Pas de grossesse répertoriée sous Rilonacept
N=5 expositions paternelles
=> RAS
Youngstein T , Rheumatology 2017
ALLAITEMENT ET BIOTHÉRAPIES
BIOTHERAPIE ANTI Il-1 ANAKINRA CANAKINUMAB ROACTEMRA
Etudes chez l’homme Non Non Non
Etudes chez l’animal Non Oui (souris): pas d’anomalie Non
Expérience internationale dansles MAI
N=10 cas
RAS
N=4 cas
RAS
N=0
Youngstein T , Rheumatology 2017
ALLAITEMENT ET BIOTHÉRAPIES
BIOTHERAPIE ANTI Il-1 ANAKINRA CANAKINUMAB ROACTEMRA
Etudes chez l’homme Non Non Non
Etudes chez l’animal Non Oui (souris): pas d’anomalie Non
Expérience internationale dansles MAI
N=10 cas
RAS
N=4 cas
RAS
N=0
Youngstein T , Rheumatology 2017
LA PROCRÉATION ET LES BIOTHÉRAPIES
CONCLUSION:Peu de données disponiblesUn registre international 43 grossesses
EN PRATIQUE: -L’anakinra semble avoir la meilleure innocuité-Essayer de switcher canakinumab pour anakinra-Peser le rapport bénéfice/risque-Education des patients-Surveillance+++
PLAN
Rappels sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
AL
AH
AMYLOSES
Multisystémiques
Localisées
Acquises
Héréditaires
AAAβ2M
TTR sénile
Mutations de proteins plasmatiques
AL prolifération plasmocytaire localiséeSystème nerveux centralGlandes endocrinesArtèresAppareil ostéoarticulaire
ALECT2
Les amyloses multisystémiques sont disséminées dans les différents tissus: reins, vaisseaux, coeur, tractus urinaire, tube digestif, thyroïde, nerfs…
AMYLOSE AA et Maladies inflammatoires
Prévalence de l’amylose au cours du temps (%) Grateau, Nat Rev Rheum 2013
L’AMYLOSE AA ET LA PROCRÉATION
Données disponibles surtout dans la FMF
La FMF compliquée d’amylose AA expose la femme enceinte à:- une aggravation de sa fonction rénale- une éclampsie- des phénomènes thromboemboliques- de fausses-couches- de retard de croissance intra-utérin ou d’accouchement
prématuré- et de mort fœtale in utero
COLCHICINE ≥ 2
mg/j (sauf si
insuffisance
rénale)
POURSUIVRE A VIE
EFFICACEECHEC
1- Vérifier dose colchicine, observance, tolérance
2- Inhibiteur interleukine 1: ANAKINRA 100 mg/j
Discuter anti Il6Voir au cas par cas
Première ligne =
Deuxième ligne =
contre-indication
Korkmaz, Clin Exp Rheum, 2012
AA et FMF: ARBRE DECISIONNEL EN 2017
PLAN
Rappels sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
LA FERTILITÉ ET LES MAI
En 2017:Pas de diminution théorique de la fertilité dans les MAI
Etudiée surtout dans la FMF
Dans les maladies très rares, les enfant mis sous biothérapie arrivent à l’âge adulte …. donc peu de cas à ce jour
PLAN
Rappel sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
LA PROCRÉATION DANS LES MAI AU QUOTIDIEN (LA VRAIE VIE)
• Eduquer les patients dès leur adolescence (en parler lors de la transition) aux jeunes hommes et jeunes femmes
• Bien rappeler l’innocuité de la colchicine dans la FMF
• En parler aux jeunes femmes à partir de 18 ans• Le plus souvent les femmes arrivent et nous annoncent qu’elles sont enceintes
• En cas de grossesse chez une patiente bien contrôlée sous biothérapie: il faut peser le rapport bénéfice risque à arrêter ou poursuivre le traitement
Peu de données disponibles et anakinra à privilégier
• Rester à l’écoute des patients, les guider
• Bien expliquer comment poursuivre la colchicine pendant l’allaitement (donner un certificat à la patiente)
LA PROCRÉATION DANS LES MAI AU QUOTIDIEN (LA VRAIE VIE)
=> Certificat type pour prendre la colchicine pendant l’allaitement pour les patientes
« Il n’y a pas de contre-indication à l’allaitement chez Madame XXX suivie pour une fièvre méditerranéenne familiale qui prend de la colchicine au long cours.
D’une façon générale, la dose de colchicine passant dans le lait est faible. Le pic de passage du médicament dans le lait se situe environ 2 heures après la prise du médicament et sa concentration diminue ensuite
progressivement.
On conseille donc de prendre la colchicine au moment d’une tétée et d’éviter de redonner le sein 2 heures après la prise du médicament (possibilité d’un biberon si le bébé le demande). Les tétées au-delà de ce délai peuvent
être effectuées.
Un surdosage de médicament chez le bébé se manifesterait par des diarrhées profuses. En cas de diarrhée, il est donc nécessaire de consulter le pédiatre ou médecin traitant afin de comprendre la cause de cette diarrhée (qui
dans la quasi-totalité des cas n’est pas liée à la colchicine prise par la mère allaitante). »
PLAN
Rappels sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
CAS CLINIQUE 1
Une femme de 38 ans, d’origine turque, atteinte d’une FMF depuis l’enfance et bien équilibrée sous 1.5 mg/j de colchicine souhaite démarrer une troisième grossesse. Les grossesses précédentes se sont bien passées, elle n’a pas eu de crise pendant les grossesses.
Elle n’a pas d’amylose connue et la protéinurie est absente.
Sa CRP est normale et elle n’a pas fait de crise depuis plusieurs années.
CAS CLINIQUE 1
Q1- Elle vous demande conseil: quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- Elle doit continuer la colchicine à la même doseB- Elle doit arrêter la colchicineC- Elle doit continuer la colchicine mais à une dose inférieureD- Elle doit reporter son projet de grossesse d’un an E- Elle doit abandonner son projet de grossesse
CAS CLINIQUE 1
Elle vous demande conseil: quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- Elle doit continuer la colchicine à la même doseB- Elle doit arrêter la colchicineC- Elle doit continuer la colchicine mais à une dose inférieureD- Elle doit reporter son projet de grossesse d’un an E- Elle doit abandonner son projet de grossesse
Réponse vraie : A: L’accès de FMF peut entraîner une fausse couche spontanée, notamment en raison d’adhérences pelviennes. Cela invite à continuer la colchicine pendant la grossesse à la dose à laquelle la patiente est équilibrée. En miroir, l’influence de la grossesse sur la FMF est variable allant de la disparition à la recrudescence des accès inflammatoires. Au cours de la FMF et en l’absence d’amylose, la grossesse est parfaitement possible mais requiert une communication entre médecin référent et obstétricien.
Réponses fausses:
B-NON, car la patiente risque de faire de crises et d’être inflammatoire pendant sa grossesse. La colchicine est maintenant considérée comme un médicament sans incidence sur le risque d’anomalies chromosomiques.C-NON car elle risque de faire des crises et d’être inflammatoire pendant sa grossesse.D-NON, il n’y a pas de raison d’attendreE-NON, la plupart des femmes avec FMF mènent des grossesses normales (en qualité et en quantité !)
CAS CLINIQUE 1
Q2- Son mari qui assiste à la consultation et dont c’est le premier enfant avec cette femme vous pose des questions, en effet il est lui aussi atteint de la FMF: quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A-La fertilité est préservée chez une grande majorité des hommes ayant une FMFB-De très rares cas d’azoospermie ont été décrits associés à une amylose testiculaire au cours de la FMFC-La toxicité de la colchicine n’a jamais été confirmée sur des grandes cohortesD-Il y a souvent des malformations fœtales au cours des grossesses des patients avec FMF par rapport à la population généraleE-Devant un homme avec une FMF et une stérilité, il faut immédiatement arrêter la colchicine
CAS CLINIQUE 1
Q2- Son mari qui assiste à la consultation et dont c’est le premier enfant avec cette femme vous pose des questions, en effet il est lui aussi atteint de la FMF: quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A-La fertilité est préservée chez une grande majorité des hommes ayant une FMFB-De très rares cas d’azoospermie ont été décrits associés à une amylose testiculaire au cours de la FMFC-La toxicité de la colchicine n’a jamais été confirmée sur des grandes cohortesD-Il y a souvent des malformations fœtales au cours des grossesses des patients avec FMF par rapport à la population généraleE-Devant un homme avec une FMF et une stérilité, il faut immédiatement arrêter la colchicine
Réponses : A, B, CFaux : D : non, cela n’a pas été observéE : non, il faut donc vérifier que la maladie est bien contrôlée cliniquement et biologiquement (négativation du syndrome inflammatoire), adapter les doses de colchicine, et rechercher les causes d’infertilité masculine habituelles
CAS CLINIQUE 1
Q3- La grossesse de votre patiente se déroule bien. Elle accouche à terme d’un fils de 3,3 kgs qu’elle souhaite allaiter: quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- On recommande de prendre la colchicine pendant la tétéeB- Il faut éviter de redonner le sein pendant les 3H qui suivent la tétéeC- Lorsqu’on prend plus de 1 mg/j de colchicine, il faut éviter d’allaiter dans les 3H qui suivent la prise du médicamentD- Pendant les 3h qui suivent la prise de colchicine, il est préférable de donner du lait qui a été tiré à un autre moment (juste avant la prise de colchicine par exemple)E- Pendant les 3h qui suivent la prise de colchicine, on peut donner du lait en poudre à la place du lait maternel
CAS CLINIQUE 1
Q3- La grossesse de votre patiente se déroule bien. Elle accouche à terme d’un fils de 3,3 kgs qu’elle souhaite allaiter: quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- On recommande de prendre la colchicine pendant la tétéeB- Il faut éviter de redonner le sein pendant les 3H qui suivent la tétéeC- Lorsqu’on prend plus de 1 mg/j de colchicine, il faut éviter d’allaiter dans les 3H qui suivent la prise du médicamentD- Pendant les 3h qui suivent la prise de colchicine, il est préférable de donner du lait qui a été tiré à un autre moment (juste avant la prise de colchicine par exemple)E- Pendant les 3h qui suivent la prise de colchicine, on peut donner du lait en poudre à la place du lait maternel
Réponses : toutesFaux : aucune
CAS CLINIQUE 2
Une femme de 28 ans, d’origine française, atteinte d’un syndrome TRAPS diagnostiqué à l’âge de 20 ans mais ayant débuté à l’adolescence vous consulte. Elle a une mutation pathogène dans le TNFRSF1A (la même que son père). Elle fait 3 crises par an de 10 jours qu’elle soigne à la demande par corticoïdes qui sont efficaces. Elle souhaite démarrer une deuxième grossesse. La grossesse précédente s’est bien passée, elle n’a eu qu’une crise pendant sa grossesse.
Elle n’a pas d’amylose connue et la protéinurie est absente.
Sa CRP est normale et elle n’a pas fait de crise depuis 6 mois.
CAS CLINIQUE 2
Une femme de 28 ans, d’origine française, atteinte d’un syndrome TRAPS diagnostiqué à l’âge de 20 ans mais ayant débuté à l’adolescence vous consulte. Elle a une mutation pathogène dans le TNFRSF1A (la même que son père). Elle fait 3 crises par ans de 10 jours qu’elle soigne à la demande par corticoïdes qui sont efficaces. Elle souhaite démarrer une deuxième grossesse. La grossesse précédente s’est bien passée, elle n’a eu qu’une crise pendant sa grossesse. Elle n’a pas d’amylose connue et la protéinurie est absente. Sa CRP est normale et elle n’a pas fait de crise depuis 6 mois.
Q1-Quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- La fertilité n’est pas atténuée dans le TRAPSB- Elle a une chance sur deux de transmettre la maladie à son enfantC- Vous l’autorisez à prendre des corticoïdes en cure de 10 jours si jamais elle fait une crise pendant la grossesse.D- Vous lui demandez de contrôler la CRP et la protéinurie tous les 3 mois.E- Elle pourra allaiter son bébé.
CAS CLINIQUE 2
Une femme de 28 ans, d’origine française, atteinte d’un syndrome TRAPS diagnostiqué à l’âge de 20 ans mais ayant débuté à l’adolescence vous consulte. Elle a une mutation pathogène dans le TNFRSF1A (la même que son père), Elle fait 3 crises par ans de 10 jours qu’elle soigne à la demande par corticoïdes qui sont efficaces. Elle souhaite démarrer une deuxième grossesse. La grossesse précédente s’est bien passée, elle n’a eu qu’une crise pendant sa grossesse. Elle n’a pas d’amylose connue et la protéinurie est absente. Sa CRP est normale et elle n’a pas fait de crise depuis 6 mois.
Q1-Quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?A- La fertilité n’est pas atténuée dans le TRAPSB- Elle a une chance sur deux de transmettre la maladie à son enfantC- Vous l’autorisez à prendre des corticoïdes en cure de 10 jours si jamais elle fait une crise pendant la grossesse.D- Vous lui demandez de contrôler la CRP et la protéinurie tous les 3 mois.E- Elle pourra allaiter son bébé.
Réponses:Toutes sont vraies
CAS CLINIQUE 2
Vous la revoyez régulièrement après cette grossesse qui s’est bien passée, Elle fait de plus en plus de crises et les corticoïdes sont inefficaces. Vous décidez de lui donner un traitement par anti IL1, initialement à la demande puis au long cours par canakinumab. Au bout de quelques années sou canakinumab, elle vous fait part de son désir d’une nouvelle grossesse, elle a 35 ans. Elle n’a pas d’amylose connue et la protéinurie est absente. Sa CRP est normale et elle n’a pas fait de crise depuis 12 mois.
Q2-Quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- La fertilité n’est pas atténuée en théorie sous biothérapie anti IL1B- Il y a très peu de données sur le canakinumab pendant la grossesseC- Vous rétrogradez sur l’anakinra pendant la grossesse.D- Vous lui demandez de contrôler la CRP et la protéinurie tous les 3 mois.E- Elle pourra allaiter son bébé.
CAS CLINIQUE 2
Vous la revoyez régulièrement après cette grossesse qui s’est bien passée, Elle fait de plus en plus de crises et les corticoïdes sont inefficaces. Vous décidez de lui donner un traitement par anti IL1, initialement à la demande puis au long cours par canakinumab. Au bout de quelques années sou canakinumab, elle vous fait part de son désir d’une nouvelle grossesse, elle a 35 ans. Elle n’a pas d’amylose connue et la protéinurie est absente. Sa CRP est normale et elle n’a pas fait de crise depuis 12 mois.
Q2-Quelles propositions sont correctes parmi les suivantes ?
A- La fertilité n’est pas atténuée en théorie sous biothérapie anti IL1B- Il y a très peu de données sur le canakinumab pendant la grossesseC- Vous rétrogradez sur l’anakinra pendant la grossesse.D- Vous lui demandez de contrôler la CRP et la protéinurie tous les 3 mois.E- Elle pourra allaiter son bébé.
Réponses: tout est vrai
CAS CLINIQUE 3
Femme de 46 ans, qui vient d’accoucher de son 4ème enfantProtéinurie persistance 1 mois après accouchement=> Découverte d’un syndrome néphrotique, insuffisance rénale modérée=> Ponction biopsie rénale: amylose AA
A l’Interrogatoire: femme arménienne, douleurs abdominales récidivantes depuis sa jeunesse, CRP élevée,
=> Diagnostic de FMF compliquée d’amyose AA=> Quel traitement proposez vous?
CAS CLINIQUE 3
Femme de 46 ans, qui vient d’accoucher de son 4ème enfantProtéinurie persistance 1 mois après accouchement=> Découverte d’un syndrome néphrotique, insuffisance rénale modérée=> Ponction biopsie rénale: amylose AAA l’Interrogatoire: femme arménienne, douleurs abdominales récidivantes depuis sa jeunesse, CRP élevée.
=> Diagnostic de FMF compliquée d’amylose AAQuel traitement proposez vous?
On débute la colchicine adaptée à la fonction rénaleOn vise une normalité de la CRPOn surveille la décroissance de la protéinurie
Si colchicine insuffisance: on débutera une biothérapie par anti IL1
PLAN
Rappels sur les MAI Généralités sur la procréation dans les MAI La procréation et la colchicine: l’exemple de la fièvre méditerranéenne
familiale La procréation et les biothérapies
Anti IL1 Anti IL6
L’amylose AA et la procréation La fertilité et les MAI La procréation dans les MAI au quotidien (la vraie vie) Cas cliniques Conclusions
CONCLUSIONS
Pas de diminution théorique de la fertilité masculine ou féminine
Education +++
Pas de risque à mener une grossesse (sauf en cas d’amylose AA sous jacente)
Nécessité d’un suivi étroit des grossesses multidisciplinaire: interniste, obstétricien +/-néphrologue
TAKE HOME MESSAGES
1-Procréation et FMF: COLCHICINE TOUJOURS
2- Allaitement et FMF: COLCHICINE POSSIBLE
3-Biothérapie et Procréation: plutôt anakinra (kineret)
Centre de référence maladies autoinflammatoires et des amyloses inflammatoires
Hôpital Tenon, ParisTel 01 56 01 60 77 / 01 56 01 72 04
MERCI DE VOTRE ATTENTION
https://ceremaia.fr/