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Les médicaments de
l’ostéoporose et du
remodelage osseux
Ca10(PO4)6(OH)2
(hydroxyapatite) Trame collagénique
Les médicaments de l’ostéoporose et du
remodelage osseux
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+ -
Age,
Sexe féminin
Activité physique
Les médicaments de l’ostéoporose et du
remodelage osseux
1. Renouvellement constant de l’os: réparation après une fracture
2. En cas de déséquilibre entre production et résorption osseuse:
- Excès de production: maladie de Paget
- Excès de résorption: Ostéoporose
- Défaut de production: rachitisme (ostéomalacie)
Les médicaments de l’ostéoporose et du
remodelage osseux
Médicaments de l’ostéoporose
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+
+
-
Age,
Sexe féminin
(hormones)
Activité physique
Vitamines D et
Calcium
Les vitamines D
Colécalciférol
(Vitamine D3)
Ergocalciférol
(Vitamine D2)
Calcifédiol
(25-OH D3)
Calcitriol
(1,25-OH D3)
Foie
Rein
Cholestérol
Prévitamine D3Peau, UV
Alimentation Ergostérol
(provitamine D2)
(1)
OH
OH
(25)
PTH
Oestrogènes
• Vitamines D naturelles– Ergocalciférol (D2): Stérogyl°
– Colécalciférol (D3): Uvédose°
• Vitamines D3 hydroxylées– 25(OH)D3: Dédrogyl°
– 1alpha(OH)D3: Un-Alpha°
– 1,25(OH): Rocaltrol°
• Vitamines D3+calcium
– Carences en vitamine D
– Ostéomalacie, Insuffisance rénale
– HyperPTH de insuffisance rénale
– Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants
– Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence
Les vitamines D
Vitamine D + Calcium
• Pharmacodynamie de la vitamine D
– Agit sur des récepteurs nucléaires
• VDR + RXR (vitamine A)
• Régule transcription génique
– Intestin: Augmente la synthèse des calbindines et
absorption intestinale du calcium (en association avec la
vit K2)
– Os: Augmente synthèse des phosphatases alcalines par
ostéoblastes et absorption des phosphates
– Parathyroïde: Inhibe la sécrétion de PTH
• Action indirecte: élévation Calcémie
• Action directe: gène codant pour PTH
• Effets indésirables
– Troubles digestifs: constipation, flatulence,
nausées…
– Surdosage:(traitement prolongé à doses > 50000 UI/j)
• Hypercalciurie ou hypercalcémie
• Nausées, vomissements
• Syndrome Polyuro-polydipsique
• Hypertension artérielle
• Calcifications artérielles (médiacalcinose)…
Vitamine D + Calcium
Âge AMT
(années) (µg/jour)
<1 25
1-10 50
11-17 100
Adultes 100*
• Interactions médicamenteuses
– Liées au Calcium
• Biphosphonates: diminution absorption
• Cyclines: complexe insoluble
• Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie
• Digitaliques: troubles du rythme
– Liées à la vitamine D
• Association à autres spécialités contenant vit D
• Produits alimentaires enrichis en Vit D
– Lait, beurre…
Vitamine D + Calcium
• Contre-indications
– Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase
calcique
– Immobilisation prolongée
– Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j
Vitamine D + Calcium
Médicaments de l’ostéoporose
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+
+
-
Age,
Sexe féminin
(hormones)
Activité physique
Vitamines D et
Calcium
Biphosphonates
-
Les biphosphonates
• Alendronate, Fosamax°
• Etidronate, Didronel°
• Risédronate, Actonel°
• Tiludronate, Skelid°
• Pamidronate, Aredia°
• Zolédronate, Aclasta°
• Ibandronate, Bonviva°
• Clodronate…
P C
O
P
O
O
OH
HO
HO
R1
R2
Na + 3H2O
(Acides faibles: acide alendronique…)
• Pharmacodynamie: figent l’os!
– Inhibition de l’activité des ostéoclastes
– Inhibition de la résorption osseuse induite par
la parathormone ou spontanée
– Augmentation de la densité osseuse:
• Pas par augmentation de la synthèse osseuse
• Par incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite
Les biphosphonates
• Pharmacocinétique
– Absorption: Administration A JEUN• Biodisponibilité faible: 1-5%
– Absorption orale diminuée par: repas, café jus d’orange, médicaments contenant du calcium, anti-acides…
– Parfois administration parentérale
– Diffusion• ½ vie plasmatique courte:
• ½ vie osseuse très longue: – plusieurs années
– Administration hebdomadaire, annuelle (zolédronate)
– Métabolisme: aucun
– Élimination• Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère
Les biphosphonates
1 prise par jour1 prise par semaine1 prise tous les mois, 3 mois1 prise par an
• Effets indésirables– Gastro-intestinaux
• Ulcère œsophagien, sténoses œsophagiennes (mode d’administration)
• PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine)
• Constipation, flatulence, douleurs abdominales
– Musculo-squelettiques• Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires
• Fractures « atypiques »
• Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée)
– Neurologiques• Céphalées
– Métaboliques• Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement)
– Immunitaires• Hypersensibilité: urticaire, angioedème
• Syndrome pseudo-grippal
Les biphosphonates
Les biphosphonatesFractures « atypiques »
- dite de « stress »- transversales- prodromes
Mécanismes:- os plus rigide- plus cassant- moindre réparation
• Utilisations
– AMM: Ostéoporose (indications variables selon les molécules)
• post-ménopausique– Prévention primaire du risque de fracture vertébrale ou de
hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate)
– Prévention secondaire: en cas de fracture (étidronate)
• Cortisonée (Étidronate, alendronate)
– AMM: Maladie de Paget • étidronate, risédronate
• Pamidronate, tiludronate, zoléndronate
– Hors AMM: • Métastases osseuses (zoléndronate)
• Hypercalcémies (stockage dans l’os)
Les biphosphonates
Médicaments de l’ostéoporose
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+
+
-
Age,
Sexe féminin
(hormones)
Activité physique
Vitamines D et
Calcium
Biphosphonates
-
denosumab
-
Donesumab
• Pharmacodynamie: Inhibition de la résorption osseuse– la protéine RANKL(Ligand) interagit avec son récepteur RANK pour:
• Faciliter la différenciation des pro-ostéoclastes en ostéoclastes
• Stimuler l’activité des ostéoclastes
– Donesumab: anticorps monoclonal humain qui mine action de ostéoprogérine (récepteur soluble, inhibiteur endogène de RANKL)
• Effets indésirables « spécifiques »– Fracture fémoral atypique, souvent bilatérale!
– Réévaluer le rapport bénéfice/risque en cas de doute
• Indications• Femme ménopausée à haut risque de fractures
• Prévention des fractures liées aux métastases (cancer sein et prostate)
• Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures.
Médicaments et ostéoporose
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+
+
-
Age,
Sexe féminin
(hormones)
Activité physique
Vitamines D et
Calcium
Biphosphonates
-
denosumab
-+
Ranélate de Strontium
Ranélate de Strontium
• Augmente la formation osseuse:– Réplication des ostéoblastes
– Production de collagène
• Inhibe la résorption osseuse– différentiation des ostéoclastes
• Ne se substitue pas au calcium– Adsorption à la surface d’un cristal
osseux normal
• PharmacocinétiqueAcide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique »
– Absorption:
• Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou
les antiacides
• Prise à distance des repas (le soir de préférence)
• Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines
– Distribution
• VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os)
• ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?)
– Métabolisme: aucun
– Elimination:
• rein et foie
• Surveillance fonction rénale
Ranélate de Strontium
• Effets indésirables
– Gastro-intestinaux:• Nausées, diarrhées
– Neurologiques• Céphalées,
• Troubles de la mémoire, crises convulsives
– Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42)
• AVC, IDM…
– Cutanés• Dermatites, eczéma
– Biologiques• Augmentation transitoire des CPK
Ranélate de Strontium
• Indications / utilisationsOstéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de
fractures vertébrales et de hanche (si intolérance/contre-indication
aux biphoshonates et en l’absence de risque cardiovasculaire)
Ranélate de Strontium
En avril 2013, lors de l’évaluation européenne de routine du rapport bénéficie/risque de ce médicament, une
augmentation du risque d’infarctus du myocarde s’ajoutant aux risques déjà identifiés (accidents
thromboemboliques veineux et DRESS) a été mis en évidence. L’indication du ranélate de strontium a alors été
restreinte au traitement de l’ostéoporose sévère et contre-indiqué aux patients à risque cardiovasculaire...
Toutefois, afin de s’assurer de l’efficacité du produit dans cette nouvelle population cible : ostéoporose sévère
chez les sujets à risque élevé de fracture (femmes ménopausées et hommes), un arbitrage européen selon un
article 20 a été initié.
Les données disponibles montrent que les restrictions d’indication et les nouvelles contre-indications permettent
certes de réduire le risque cardiovasculaire mais que la population pouvant bénéficier de ce traitement est
également celle qui est à risque cardiovasculaire. Il est difficile d’établir si les mesures de minimisation des
risques mises en place sont applicables dans la pratique clinique pour un traitement chronique. Le PRAC a
donc recommandé la suspension de ce produit (janvier 2014).
Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC)
Médicaments et ostéoporose
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+
+
-
Age,
Sexe féminin
(hormones)
Activité physique
Vitamines D et
Calcium
Biphosphonates
-
denosumab
-+
Ranélate de Strontium
Parathormone
+
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
• Une seule molécule
– Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence
active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34))
• Pharmacodynamie
– Stimulation activité ostéoblastes: augmente
l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire
et cortical
– Métabolisme phospho-calcique
• Hydroxylation de la vit D au niveau rénal
• Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca
• Augmente excrétion rénale du phosphate
• Pharmacocinétique
– Absorption
• Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-
cutanée
– Distribution
• ½ vie: 1 heure
– Métabolisme ?
– Elimination: hépatique et rénale
• CI insuffisance rénale sévère
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
• Effets indésirables
– Liés au mode d’administration• Douleur, érythème, hématomes
– Dysimmunitaires• Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème
• Production d’anticorps: 2.8%
– Musculo-squelettiques• Myalgies, arthralgies
– Métaboliques• Hypercalcémie (autres hypercalcémiants,
digitaliques)
• hyperuricémie
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
• Indications/Utilisation
– Ostéoporose post-ménopausique ou cortisonée avérée
• Réduction du risque de fractures vertébrales
• Contre-indications:– maladie de Paget
– Tumeurs osseuses primitives ou secondaires
– Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines
– Utilisation• Auto-injection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois)
• Supplémentation calcium et Vit D
– Remboursement• Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales
• Médicament d’exception
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
Médicaments et ostéoporose
Ostéoblastes Ostéoclastes
Alimentation
+
+
-
Age,
Sexe féminin
(hormones)
Activité physique
Vitamines D et
Calcium
Biphosphonates
-
denosumab
-+
Ranélate de Strontium
Parathormone
+
Les médicaments
oestrogéniques
Les médicaments oestrogéniques
• Les oestrogènes
– Effets « anti-ostéoporose »• anabolisants et trophiques (inhibition de la
résorption osseuse)
• « activent » la vitamine D (hydroxylation en 1)
• Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose
– Les THS: (risque accru de K sein et utérus)
– Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)
Les SERMs: raloxifène…
• Pharmacodynamie– Action agoniste des récepteurs estrogènes
• Os
– Freine la résorption osseuse
– Augmente l’absorption du calcium (effet indirect)
• Métabolisme du cholestérol
– Réduction du LDL cholestérol (effet modéré)
– Action antagoniste
• Sein et utérus
– Pas de risque accru de cancer démontré
• Facteurs de la coagulation
– Risque modéré d’accidents thromboemboliques
Ostéoporose médicamenteuse
• Héparines– Non fractionnées et HBPM
– ostéoclastes, synthèse collagène
• Corticoïdes++++++– Effet temps (dose) dépendant
– Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois
• Médicaments de infection VIH– Rôle du médicament et/ou du virus
• Antiépileptiques– Phénobarbital, phénytoïne
• Analogues LH-RH (leuproréline)– Inhibe la sécrétion des oestrogènes
– Traitement de endométriose
Les calcitonines• Différents types
– Humaines: Cibacalcine°
– Saumon: Calsyn°, Miacalcic°
• Mécanismes d’action (calciotrope)– Inhibition de activité ostéoclastique
– Inhibition résorption tubulaire du Calcium
• Effets indésirables– Douleurs abdominales, diarrhées…
– Eczéma
– Syndrome pseudo-grippal
• Utilisations– Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation
– Maladie de paget
– Hypercalcémie d’origine maligne
