Les Mutations

Cours de GénétiqueSemestre 3, Filière Sciences de

la VieProfesseur Rkha S.

2013/2014

Cours de GénétiqueSemestre 3, Filière Sciences de

la VieProfesseur Rkha S.

INTRODUCTION- Définition- Différences entre mutations germinales etmutations somatiques

Définition

Mutation = Modification rare et soudaine dumatériel génétique

La mutation est héréditaire quand elle toucheles cellules germinales

La mutation n’est pas héréditaire quand elletouche les cellules somatiques

Mutation = Modification rare et soudaine dumatériel génétique

La mutation est héréditaire quand elle toucheles cellules germinales

La mutation n’est pas héréditaire quand elletouche les cellules somatiques

Gamète mâle Gamètefemelle

Cellule œuf = zygotemitoses

Dév

elop

pem

ent

cellu

lair

e

Lignée somatique / Lignée germinale

Lignée germinale=

gamètes

Lignée somatique=

Reins, peau, système nerveux …

Dév

elop

pem

ent

cellu

lair

e

Mutation germinale Affecte les cellules

germinales Prézygotique Héréditaire

Mutation somatique Affecte les cellules

somatiques Postzygotique Non héréditaire

Mutation germinale / mutation somatique

Affecte les cellulesgerminales

Prézygotique Héréditaire

Affecte les cellulessomatiques

Postzygotique Non héréditaire

Mutation germinale

Mutation germinale déterminant les pétalesblancs chez la vipérine commune

Une mutation germinale récessive (a)est apparue dans une plante sauvagebleue AA rendant le tissu germinale Aa.Après autofécondation, la mutation esttransmise à la descendance dont unepartie est aa

AA (bleue)

mutation

Aa aa (blanc)autofécondation

Une mutation germinale récessive (a)est apparue dans une plante sauvagebleue AA rendant le tissu germinale Aa.Après autofécondation, la mutation esttransmise à la descendance dont unepartie est aa

Gamète mâle Gamètefemelle

Cellule œuf = zygotemitoses

Mutation somatique

Lignée germinale=

gamètes Lignée somatique

mutation

peau

Clone cellulaire

Ensemble des cellules mutéesayant le même génotype

Individu mosaïque

Individu composé de 2 ou plusieurslignées cellulaires

Bb

bb Bb

Bb

Bb BbMutationtardive

mitoses

Dév

elop

pem

ent

cellu

lair

e

Mutationprécoce

Le nombre de cellules affectées par la mutation dépend du moment où alieu la mutation : plus la mutation somatique se fait tôt dans ledéveloppement cellulaire plus elle concerne un nombre important decellules

bbbb BbBb

BbBb Bb Bbbbbb bb

Bbbb BbBb

BbBb Bb BbBbbb bb Bb

Mutationtardive

bleue brun bleue brun

Dév

elop

pem

ent

cellu

lair

e

bb

Exemples de mutation somatique

Mutation somatique

2 grandes catégories de Mutations selonl’unité mutationnelle du génome

Mutations géniques,alléliques ou ponctuelles

Mutations géniques,alléliques ou ponctuelles

Mutations chromosomiquesMutations chromosomiques

Créent un allèle mutant d’ungène en modifiant un ouquelques nucléotides

Affectent soit la structure soitla forme des chromosomes

Chapitre I : Lesmutations géniques,

alléliques ou ponctuelles

I- RAPPEL : DU GÈNE À LAPROTÉINE

Le gène est une séquence d’ADN. La fonction du gène est de coder pour une

protéine et c’est par l’intermédiaire desprotéines que s’exerce l’information contenudans l’ADN (le gène).

2 étapes : 1-la transcription dans le noyau(ADN ARNm). 2- la traduction : l’ARNmsort du noyau vers le cytoplasme ou il esttraduit en protéine.

Tout changement moléculaire au niveau del’ADN (du gène) se traduit au niveau de laprotéine. Ce changement = mutation génique.

Le gène est une séquence d’ADN. La fonction du gène est de coder pour une

protéine et c’est par l’intermédiaire desprotéines que s’exerce l’information contenudans l’ADN (le gène).

2 étapes : 1-la transcription dans le noyau(ADN ARNm). 2- la traduction : l’ARNmsort du noyau vers le cytoplasme ou il esttraduit en protéine.

Tout changement moléculaire au niveau del’ADN (du gène) se traduit au niveau de laprotéine. Ce changement = mutation génique.

II- LES DIVERS TYPES DEMUTATIONS ALLÈLIQUES

Substitution = remplacement d’une paire de bases de l’ADNpar un autre paire de bases de l’ADN

II-1- La substitutionII-1-1- Les changements moléculaires au niveau de l’ADN

2 types

Transition Transversion

Purines : A G

Pyrimidines : T C

Transition :

Transversion :

La transition = le remplacement d’une base purine par une basepurine ou d’une base pyrimidine par une base pyrimidine.

La transversion = le remplacement d’une base purine par une basepyrimidine ou le remplacement d’une base pyrimidine par une basepyrimidine

Remarque : pour chaque nucléotide il ya 1 possibilité de transition et 2possibilités de transversion

Site de la mutation

GAT

CTAGGT

CCA

Transition

Exemple

GCT

CGA

GTT

CAA

Transversion

Transversion

Mutation muetteou silencieuse

TCT

AGA

TCC

AGGADN

II-1-2- Conséquences au niveau de la protéine

4 types de mutations selon les conséquences au niveau de la protéine

Mutation muetteou silencieuse

TCT

AGA

TCC

AGGADN

UCUARN UCC

sérine sérine

Le changement de la séquence nucléotidique n’entraine pas de changementde la séquence peptidique, l’acide aminé codé reste le même.

Mutation FSneutre

AAA

TTT

AGA

TCTADN

AAAARN AGA

Lysine (basique) Arginine (basique)

Mutation faux sens (2)

Un acide aminé est remplacé par un autre acide aminé différent maisfonctionnellement équivalent; la fonction de la protéine n’est pas altérée.

TTT

AAA

TCT

AGAADN

UUUARN UCU

phénylalanine serine

Mutation FS nonneutre

Un acide aminé est remplacé par un autre acide aminé différent maisfonctionnellement équivalent; la fonction de la protéine n’est pas altérée.

Un acide aminé est remplacé par un autre acide aminé différent, l’effet estapparent et la fonction de la protéine peut être altérée.

Mutation non sens

GCC TGA CAA G

CGG ACT GTT CADN

GCC UCA CAA GARN

GCC TCA CAA G

CGG AGT GTT C

GCC UGA CAA GGCC UCA CAA GARN GCC UGA CAA G

ala ser gln ala Codon stop

Arrêt de la synthèse

La mutation conduit à un codon stop, la synthèse protéique est arrêtée. Laprotéine ne se forme pas et sa fonction n’est pas assurée.

II-1-3- Exemple de maladie génétique liée à une substitutionchez l’homme Drépanocytose ou anémie falciforme

due à une mutation qui concerne lachaine β de l’hémoglobine. C’est unemaladie héréditaire à transmissionautosomique récessive, qui dans lamajorité des cas, entraine la mortavant l’âge adulte.

2 formes alléliques : A (allèle normal)et S (allèle muté) avec A > S (l’anémieapparait à l’état homozygote SS)

Mutation (allèle S) = changement d’unacide aminé de la chaine β del’hémoglobine qui a pour effet unemodification de la structure et de lasolubilité de l’hémoglobine. Leshématies qui contiennent cettehémoglobine anormale prennent laforme de faucille et ne fixe pas bienl’oxygène

Drépanocytose ou anémie falciformedue à une mutation qui concerne lachaine β de l’hémoglobine. C’est unemaladie héréditaire à transmissionautosomique récessive, qui dans lamajorité des cas, entraine la mortavant l’âge adulte.

2 formes alléliques : A (allèle normal)et S (allèle muté) avec A > S (l’anémieapparait à l’état homozygote SS)

Mutation (allèle S) = changement d’unacide aminé de la chaine β del’hémoglobine qui a pour effet unemodification de la structure et de lasolubilité de l’hémoglobine. Leshématies qui contiennent cettehémoglobine anormale prennent laforme de faucille et ne fixe pas bienl’oxygène

Drépanocytose ou anémie falciforme

II-2- L’insertion et la délétionII-2-1- Les changements moléculaires au niveau de l’ADN

L’insertion = Addition d’une paire ou plus de nucléotides dans lamolécule d’ADN

La délétion = Perte d’une paire ou plus de nucléotides dans la moléculed’ADN

L’insertion = Addition d’une paire ou plus de nucléotides dans lamolécule d’ADN

La délétion = Perte d’une paire ou plus de nucléotides dans la moléculed’ADN

• Les insertions et les délétions d’un nombre de bases non multiplede 3 entrainent un déplacement du cadre de lecture et tous lescodons qui se trouvent après la mutation changent. Ce type demutation est appelé mutation par décalage du cadre de lectureou mutation Frame-shift.

• Une variation d’un nombre de bases multiple de 3 maintient lecadre de lecture, mais entraine la perte ou l’addition d’acidesaminés.

• Les insertions et les délétions d’un nombre de bases non multiplede 3 entrainent un déplacement du cadre de lecture et tous lescodons qui se trouvent après la mutation changent. Ce type demutation est appelé mutation par décalage du cadre de lectureou mutation Frame-shift.

• Une variation d’un nombre de bases multiple de 3 maintient lecadre de lecture, mais entraine la perte ou l’addition d’acidesaminés.

II-2-1- Exemple de maladie génétique liée à une insertionchez l’homme

Maladie de Tay-Sachs

Maladie héréditaire du métabolisme responsable d’une détérioration mentale etneurologique progressive entrainant le décès dans la petite enfance.Maladie à transmission autosomique récessive due à une mutation par insertionde 4 nucléotides au niveau d’un gène situé sur le chromosome 5.

Maladie héréditaire du métabolisme responsable d’une détérioration mentale etneurologique progressive entrainant le décès dans la petite enfance.Maladie à transmission autosomique récessive due à une mutation par insertionde 4 nucléotides au niveau d’un gène situé sur le chromosome 5.

II-2-2- Exemple de maladie génétique liée à une délétion chezl’homme

La mucoviscidose

Ou Fibrose kystique = Maladie héréditaire qui touche les organes respiratoires.Maladie à transmission autosomique récessive, liée à une délétion de 3nucléotides au niveau du gène CF (Cystic fibrosis) situé sur le chromosome 7.

III- LA RÉVERSION ET LASUPPRESSION

On parle de réversion ou de suppression lorsqu’une mutation enannule une autre.

La réversion = c’est la mutation elle-même qui est annulée par unedeuxième mutation

La suppression = ce sont les conséquences de la mutation qui sontannulées par une deuxième mutation

Les mêmes mécanismes qui produisent des mutations peuventproduire des réversions ou des suppressions

On parle de réversion ou de suppression lorsqu’une mutation enannule une autre.

La réversion = c’est la mutation elle-même qui est annulée par unedeuxième mutation

La suppression = ce sont les conséquences de la mutation qui sontannulées par une deuxième mutation

Les mêmes mécanismes qui produisent des mutations peuventproduire des réversions ou des suppressions

Réversion

La réversion peut agir de deux manières :

1- En rétablissant le nucléotide initial dans ce cas elle est dite réversionvraie.Exemple :

mutation première réversionA A G A A C A A GLys Asp LysSauvage Mutant Sauvage

2- En restaurant le même acide aminé mais codé par un autre codon, dansce cas elle est dite réversion équivalente.Exemple :

mutation première réversionA A G A A C A A ALys Asp LysSauvage Mutant Sauvage

La réversion peut agir de deux manières :

1- En rétablissant le nucléotide initial dans ce cas elle est dite réversionvraie.Exemple :

mutation première réversionA A G A A C A A GLys Asp LysSauvage Mutant Sauvage

2- En restaurant le même acide aminé mais codé par un autre codon, dansce cas elle est dite réversion équivalente.Exemple :

mutation première réversionA A G A A C A A ALys Asp LysSauvage Mutant Sauvage

La suppression

2 types

La suppression intragénique : une autre mutation dans le même gène(mais pas le même site) qui annule les effets de la première mutation.

La suppression extragénique : une autre mutation au niveau d’un autregène qui annule les effets de la première mutation.

2 types

La suppression intragénique : une autre mutation dans le même gène(mais pas le même site) qui annule les effets de la première mutation.

La suppression extragénique : une autre mutation au niveau d’un autregène qui annule les effets de la première mutation.

Exemple de suppression intragénique

L’addition d’une basechange le cadre delecture

La délétion d’unebase restaure lecadre de lecture

Exemple de suppression intragénique

(Même allèle mais sitedifférent de celui de lamutation première)

L’activité de l’enzyme est déterminer par une interaction ionique entre un acideaminé chargé négativement (rouge) et un acide aminé chargé positivement(bleu).Le remplacement d’un acide aminé chargé négativement par un acide aminéchargé positivement : mutation première, conduit à une enzyme inactive.Le remplacement de l’acide aminé chargé positivement par une acide aminéchargé négativement : mutation suppressive, restaure l’activité de l’enzyme.

Exemple de suppression extragénique

2 gènes : m+/m et s+/s