Les nouveaux adjuvants : le bon choix

selon la réponse vaccinale recherchée

Dr. Ing. Arnaud Didierlaurent Unité de recherche vaccinale Rixensart, Belgique

Paris, 17 octobre 2012

Registered as GlaxoSmithKline Biologicals SA

Les adjuvants confèrent aux antigènes purifiés des

attributs des vaccins vivants

immunogenicity

Non réplicatif

(pathogènes

entiers inactivés)

Sous-unité

(fragments

de pathogènes)

Antigènes purifiés

(protéines

recombinantes)

Antigènes purifiés

/adjuvants

(mono-adjuvant,

ou combinaison)

Pathogène vivant

Immunogenicité

tolérance

Adjuvants

Dougan G & Hormaeche C. Vaccine 2006; 24S2:S2/13–S2/19; Garçon N & Van Mechelen M. Expert Rev Vaccines 2011; 10:471–486.

Il existe plusieurs types d’adjuvants

Liés à des substances à forme particulaire

– Sels minéraux (aluminium)

– Liposomes/virosomes

– Particules synthétiques polymériques (PLGA)

– Emulsions

Liés à des substances aux propriétés immuno-stimulatrices

– Ciblant des “sensors” connus du système immunitaire (ligand Toll-like receptors: MPL,

CpG)-> purifiés ou synthétiques

– Extraits naturels purifiés (saponine)

– Substances naturelles (vitamines)

MPL, dérivé de membrane

microbienne

LPS

MPL

Les adjuvants sont utilisés depuis plusieurs décennies

Sels d’aluminium

Virosome

MF59

AS04

RC-529

AS03

ISA 51

Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible

Grippe pandémique(sous-unité)

Grippe pandémique (sous-unité)

Cancer pulmonaire non à petites cellules (protein)

Grippe pandémique (sous-unité)

Hépatite B (protein)

VPH (ADN recombinant)

VPH (ADN recombinant)

Hépatite B (ADN recombinant)

Maladie pneumococcale invasive

Grippe (sous-unité)

Maladie méningococcale invasive

Hépatite A (inactivé)

Hépatite A (inactivé)

Grippe(sous-unité)

Hépatite B (ADN recombinant)

Pertussis (sous-unité) Polio (Inactivated)

Diphtérie (Toxoid)

Tétanos (Toxoid)

Pertussis (Inactivated) Emulsion huile-dans-l’eau thermo-réversible

ISA 51

AS03

RC-529

AS04

MF59

Virosome

Sels d’aluminium

Non adjuvanté

Adapté de Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam: Elsevier; 2011; chapter 4: p89-113

L’adjuvantation est une des stratégies utilisées pour

répondre aux défis en vaccinologie

Les défis

VIH, virus d’immuno-déficience humain; CMV, cytomegalovirus

Pathogènes et maladies:

Malaria, VIH, tuberculose,

CMV, dengue, etc.

Populations spécifiques:

Nourrissons, femmes

enceintes, seniors, individus

en déficit immunitaire, etc.

Les stratégies

Nouveaux antigènes

Nouvelles formes

antigéniques

(ADN, vecteurs vivants)

Nouveaux adjuvants

Nouvelles voies

d’administration (mucosal)

Stanberry et al. Chapter 6 in: Garçon et al. Understanding modern vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Amsterdam. Elsevier 2011;p151–99

Le principe des vaccins adjuvantés développés par

GlaxoSmithKline (GSK) Vaccines

Le but est de sélectionner la combinaison antigène/système

d’adjuvants la plus optimale pour induire une réponse

immunitaire protective et durable

Antigène

Spécificité de la réponse

immunitaire Conçu pour augmenter et moduler la réponse

immunitaire en combinant les effets de plusieurs

adjuvants

Système d’adjuvants

Vaccin

Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739.

Les familles de systèmes d’adjuvants de GSK Vaccines

dans des vaccins enregistrés ou en phase III

Système

d’adjuvants

Composition Vaccin en phase III ou

enregistré

AS011 Liposome

MPL

QS21

Malaria

Zoster

AS032 Vitamine E (α-tocopherol)

Squalène

dans une émulsion “huile-

dans-l’eau”

Grippe pandémique*

AS041 MPL

Sels d’aluminium Hépatite B** ([pré-]hémodialyse)

Virus du Papillome humain***

AS153 Liposome

MPL

QS21

CpG 7909

Immunothérapie anti-cancéreuse

* Enregistré en Europe et dans d’autres pays (sauf USA et Japon)

** Enregistré en Europe seulement

*** Enregistré en Europe, au Japon, aux USA, et dans d’autres pays

1. Garçon N, et al. Expert Rev Vaccines 2007; 6:723–739; 2

2. CHMP assessment report, Pandemrix 2008; accessed November 2011; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pandemrix/H-832-en6.pdf;

3. National cancer institute (US); http://www.cancer.gov/drugdictionary/?CdrID=600553

VHB = virus de l’hépatite B; VPH = virus du papillome humain; MPL = 3-O-desacyl-4’-monophosphoryl lipid A

Exemple du candidat vaccin anti-paludisme

RTS,S

Processus de développement des vaccins

adjuvantés et leur évaluation

Le processus de sélection d’un adjuvant

Interaction hôte/pathogène

Evaluation pré-clinique

Sélection de l’adjuvant (vs aluminium)

Production de l’antigène

Evaluation pré-clinique

Test immunologiques

adéquats

Sélection de l’antigène

Mécanisme immunitaire protecteur

Compatibilité adjuvant/ antigène

Toxicologie pré-clinique

Garçon N, et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in vaccinology, Vol 1, Elsevier 2011; chapter 5: 115-150

10

Induire une immunité forte et durable contre la première étape du cycle

parasitaire.

L’approche scientifique ayant mené à RTS,S/AS01, le

candidat vaccin anti-paludisme

Anticorps Pour éviter l’infection

Cellules T Pour éliminer les parasites intra-

hépatiques et les hépatocytes

infectés

Protection contre l’infection

Impact sur l’incidence et la sévérité de la maladie

Vekemans J et al. Vaccine 2009: 27:G67-G71; Vekemans J et al Expert Review vaccines 2008: 7(2): 223-240

Première démonstration du rôle des systèmes d’adjuvants

dans l’efficacité du candidat vaccin RTS,S

Groupe Protégés/

inoculés

RTS,S + AS04 RTS,S + AS03 RTS,S + AS02 Controls

Période de

latence (jours)

1/8 2/7 6/7 0/6

12.6 15.6 >16 12

Réalisé au WRAIR

3 doses de RTS,S adjuvanté (0, 4, 24 semaines)

Inoculation (moustiques infectés) à 2 semaines post-dose 3

Suivi: parasites dans des frottis sanguins

Modèle humain d’infection au Walter Read Army Institute of Research

Stoute J A et al. NEJM 1997, 336:86-91

Garçon et al. Expert Rev: Vaccines 2003, 2:231-238

La réponse IFN-γ spécifique du vaccin est associée à une

meilleure protection

Sun et al J of Immunol: 171 (2), 6961-7 (2003)

AS04 AS03 AS02

Post

dose 3

Pré-immun

Sujets Non protégés Protégés

600

400

200

0

Des taux d’anticorps similaires sont mesurés chez les sujets du groupe AS02 et AS03 (> AS04).

Un taux d’IFN-γ élevé (après re-stimulation in vitro des cellules sanguines avec l’antigène) est

majoritairement observé chez les sujets protégés.

RTS,S/AS03 2/7

RTS,S/AS02 6/7

RTS,S/AS04 1/7

Protégés

Est-il possible d’ améliorer l’efficacité vaccinale avec une

formulation alternative?

AS02 versus AS01:

Des données précliniques montrent qu’AS01 permet d’augmenter le niveau de réponse immunitaire spécifique à RTS,S, notamment au niveau de l’immunité cellulaire

Les observations précliniques, notamment l’augmentation de la réponse cellulaire, ont été validées dans une étude clinique de challenge

Formulation Immuno-stimulant

AS01 Liposomes MPL, QS21

AS02 Emulsion MPL, QS21

Protégés Infectés Efficacité vaccinale (EV)

RTS,S/AS02 14 30 32% (95% IC: 18; 48)

RTS,S/AS01 18 18 50% (95% IC: 33; 67)

EV AS01 vs EV AS02: p = 0.11

RTS,S/AS01 selectionné pour la poursuite du

développement clinique

Pouvons-nous améliorer l’efficacité vaccinale avec une

formulation alternative? AS01 comparé à AS02

Kester K E et al. J Infect Dis 2009; 200: 337-346

Vaccins adjuvantés: mode d’action

Cytokines/chemiokine

Cytokines effectrices

dérivées des lymphocytes Adjuvant

Complexe majeur d’histocompatibilité

Antigène Granulocyte

San

s a

dju

van

t A

ve

c a

dju

van

t Ganglion drainant

Système circulatoire

périphérique/ Site

d’infection

site d’injection

Macrophage CPA

Vaisseau sanguin

Garçon N, et al., Perspectives in vaccinology; 2011; Didierlaurent et al. JI, 2009; Morel et al., Vaccine, 2011

Cellule T CD4+

Ca

sc

ad

e d

e

sig

nalisati

on

Monocyte

Anticorps

Cellule B

(mémoire)

Plasmocyte

Cellule B

(naїve)

Cellule T

mémoire

spectre + large

spectre + large

Adjuvant: impact sur la réponse immunitaire vaccinale R

ép

on

se

im

mu

nit

air

e

Temps

Réponse

immunitaire plus

forte et étendue Réponse immunitaire

à long terme

Réponse

immunitaire plus

précoce

Formulation

Non-adjuvantée

Formulation

adjuvantée

Modified from Pulendran B & Ahmed R. Cell 2006; 124:849–863.

Amélioration de la qualité

de la réponse immunitaire

Conclusions et perspectives

Le développement de vaccins contenant des adjuvants est complexe

– Défi immunologique: le choix de l’antigène et de l’adjuvant pour induire une réponse

protective est un défi majeur => prédictibilité des modèles précliniques / recherche

clinique

– Défi technique: Une panoplie d’outils analytiques doit être mise en place pour la

libération et l’évaluation de la stabilité des vaccins => nombre d’outils proportionnel au

nombre de composants

– La qualité est critique

Des progrès majeurs ont été réalisés en immunologie et particulièrement dans la

compréhension des mécanismes de modulation de la réponse immunitaire

– Comment appliquer ces connaissances?

– La recherche clinique combinée aux technologies « OMICS » et analyses

multiparamétriques associées devraient permettre de renforcer ces connaissances et

faciliter la découverte de nouvelles approches vaccinales