ARTICLE ORIGINAL

Les nouveaux antituberculeux (1) :nouvelles utilisations de molécules existantesNew antituberculous drugs (1): New uses of existing molecules

N. Veziris a,b,*,c

aUPMC, EA 1541, laboratoire de bacteriologie-hygiene, universite Paris 06, 75005 Paris, Franceb ER5, EA 1541, laboratoire de bacteriologie-hygiene, faculte de medecine Pitie-Salpetriere, universite Pierre- et Marie-Currie(Paris VI), 91, boulevard de l’hopital, 75013 Paris, FrancecCentre national de reference des mycobacteries et de la resistance des mycobacteries aux antituberculeux, 75013 Paris, France

MOTS CLÉSTuberculose ;Tuberculoseultrarésistante ;Fluoroquinolones ;Rifamycines ;Linézolide ;Carbapénèmes ;Clavulanate ;Sulfamethoxazole ;Clofazimine

RésuméContexte. — Le traitement antituberculeux actuel n’est pas satisfaisant du fait de sa longueur(six mois), de sa complexité (quatre médicaments) et de son inefficacité sur les souchesmultirésistantes. La recherche de nouveaux antituberculeux passe par la découverte de nou-velles molécules mais également par l’étude de molécules existantes.Methodes. — Nous verrons dans cette revue, l’état de la recherche sur l’optimisation de l’usaged’antituberculeux existants (rifamycines, fluoroquinolones) ou la caractérisation de l’activitéantituberculeuse d’antibiotiques utilisés dans d’autres indications (oxazolidinones, sulfameth-oxazole, bêta-lactamines, clofazimine).Resultats. — L’optimisation de l’utilisation des rifamycines et des fluoroquinolones est en coursavec comme principal objectif le raccourcissement de la durée du traitement. Néanmoinsd’autres objectifs sont poursuivis et partiellement atteints comme le traitement hebdomadaire,le traitement de formes résistantes et l’amélioration de l’efficacité contre les formes graves detuberculose. L’activité antituberculeuse incertaine ou faible du Linézolide, du sulfamethoxa-zole, des combinaisons de carbapénèmes et de clavulanate et de la clofazimine les cantonnentpour l’instant au traitement des tuberculoses ultrarésistantes (TB XDR).Conclusion. — Parmi les molécules existantes de nombreuses nouvelles utilisations à viséeantituberculeuse sont en cours de développement.# 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDSTuberculosis

SummaryBackgound. — The current treatment of tuberculosis is not satisfactory because of its length(6 months), its complexity (four drugs) and its ineffectiveness against multidrug resistantstrains. The search for new antituberculous drugs is done through the discovery of new moleculesbut also by the study of existing molecules.

Journal des Anti-infectieux (2013) 15, 95—101

* ER5, EA 1541, laboratoire de bactériologie-hygiène, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Currie (Paris VI), 91, boulevard de l’Hôpital,75013 Paris, France.

Adresse e-mail : nicolas.veziris@upmc.fr.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

2210-6545/$ — see front matter # 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2013.03.001

Extensivelydrugresistant tuberculosis;Fluoroquinolones;Rifamycins;Linézolide;Carbapenems;Clavulanate;Sulfamethoxazole;Clofazimine

Methods. — We will present in this review the research on optimization of use of existingantituberculous drugs (rifamycins, fluoroquinolones) and on characterization of the antituber-culous activity of antibiotics used in other indications (oxazolidinones, sulfamethoxazole, beta-lactams, clofazimine).Results. — The optimization of the use of rifamycins and fluoroquinolones is underway with themain objective of shortening the duration of treatment. However, other objectives are pursuedand partially achieved as weekly treatment, treatment of resistant forms and improving theeffectiveness treatment of severe forms of tuberculosis. The antituberculous activity oflinezolid, sulfamethoxazole, combinations of carbapenems and clavulanate and clofazimineis low or uncertain and restricts the current use of these drugs to the treatment of extensivelydrug-resistant tuberculosis (XDR-TB).Conclusion. — Among existing drugs, new uses are being developed for the treatment oftuberculosis.# 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

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Introduction

Le schéma thérapeutique actuel de la tuberculose recom-mandé par l’OMS (deux mois de quadrithérapie isoniazide,rifampicine, éthambutol et pyrazinamide suivi de quatremois de bithérapie isoniazide, rifampicine) permet enthéorie de guérir 95 % des malades tuberculeux. Pourtanton compte dans le monde encore deux millions de mortspar an dus à cette maladie. En effet, l’efficacité dutraitement antituberculeux sur le terrain est réduite dufait de sa complexité (quatre antibiotiques), sa durée (sixmois) et son inefficacité sur les souches multirésistantes(MDR définies par une résistance à au moins l’isoniazide etla rifampicine, 400 000 nouveaux cas tous les ans dans lemonde) [1]. Plus récemment ont émergées des souchesdites ultrarésistantes (XDR) qui sont des souches MDR avecen plus une résistance aux fluoroquinolones et à l’un desaminosides de réserve. Le pronostic des patients atteintsde TB XDR peut être aussi mauvais que celui d’une tuber-culose non traitée avec une mortalité proche de 50 %[2—4]. Dans ce contexte d’impasse thérapeutique denouveaux antituberculeux sont nécessaires. Le nouvelantituberculeux « idéal » devrait permettre de simplifierle traitement grâce à :

� un profil pharmacocinétique permettant une prise inter-mittente (une fois par semaine) ce qui faciliterait l’orga-nisation du traitement ;� une activité accrue permettant de raccourcir la durée

totale du traitement ;� une efficacité contre les souches MDR et XDR.

Alors que le dernier antituberculeux majeur, la rifampi-cine, a été découvert il y a 40 ans nous avons vu apparaîtredepuis quelques années plusieurs molécules antituberculeu-ses très prometteuses de par leur mécanisme d’action, leuractivité in vitro ou leurS propriétés pharmacocinétiques.

Nous allons passer en revue ces nouveaux antituberculeuxdans deux articles. Dans ce premier article nous allonsaborder les antibiotiques existants avec, d’une part,l’optimisation de l’utilisation d’antituberculeux connus(Tableau 1) et, d’autre part, la découverte de l’activitéantituberculeuse d’antibiotiques utilisés dans d’autres indi-cations (Tableau 2).

Rifamycines

La rifampicine est le pilier du traitement de la tuberculosedepuis une quarantaine d’années. La rifapentine est unerifamycine qui partage le même mécanisme d’action quela rifampicine, c’est-à-dire l’inhibition de l’ARN polymérasequi conduit à la mort cellulaire. Elle a un profil pharmaco-cinétique très différent du fait d’une demi-vie bien pluslongue que la rifampicine : 15 h au lieu de deux heures.C’est sur cette caractéristique que se basent des essaiscliniques de traitements administrés une seule fois parsemaine. Deux essais ont étudié en particulier l’efficacitéd’un traitement comportant rifapentine et isoniazide admi-nistré une fois par semaine pendant la phase de continuation(soit les quatre derniers mois du traitement faisant suite àdeux mois de traitement standard). Ces deux essais ontmontré que chez les patients les plus bacillaires et les plusimmunodéprimés un tel traitement pouvait conduire à lasélection de bacilles résistants aux rifamycines [5,6]. Cettesélection est probablement rendue possible par la demi-viebeaucoup plus courte de l’isoniazide qui entraîne de fait unemonothérapie effective par rifapentine pendant plus de lamoitié de la semaine [7].

Il faut donc, pour pouvoir administrer la rifapentine unefois par semaine, trouver un antibiotique compagnon quiait une demi-vie équivalente ou l’utiliser dans des condi-tions à faible risque de sélection de mutants résistants dufait d’un faible inoculum bacillaire comme par exemplel’infection tuberculeuse latente. La première condition aété réunie dans des essais murins ou il a été démontré quecombinée à la moxifloxacine ou à la bedaquiline (cf.deuxième article de cette série) la rifapentine permetun traitement efficace hebdomadaire [8,9]. Il reste àconfirmer cliniquement ces données préliminaires.Concernant l’infection tuberculeuse latente, deux essaiscliniques ont démontré que la combinaison rifapentine etisoniazide, administrée une fois par semaine pendant troismois, était aussi efficace que neuf mois d’isoniazide etmoins toxique que deux mois de rifampicine et pyrazina-mide [10,11].

L’autre piste de développement de la rifapentine estune administration quotidienne. Il a été démontré pour larifampicine que le principal paramètre pharmacocinétiqueprédictif de l’efficacité est l’aire sous la courbe (ASC) [12].

Tableau 2 Activité antituberculeuse d’antibiotiques connus pour d’autres indications, indications validées chez l’homme etindications en développement.

Molécule Validé chez l’homme En développement

Linézolide Utilisation pour letraitement des TB XDR

Carbapénèmes + Clavulanate Utilisation pour le traitement des TB XDR

Clofazimine Utilisation pour le raccourcissementde la durée du traitement des TBà bacilles sensibles et MDR

TB XDR : tuberculose ultrarésistante ; MDR : multirésistante.

Tableau 1 Optimisation de l’utilisation d’antituberculeux existants, indications validées chez l’homme et indications endéveloppement.

Famille Molécule Validé chez l’homme En développement

Rifamycines Rifapentine Utilisation hebdomadaire en phasede continuation chez les patients VIHprésentant une faible charge bacillaire

Utilisation hebdomadaire sur toute la duréedu traitement en combinaison avec un autreantibiotique à demi-vie longueUtilisation quotidienne afin de raccourcirla durée du traitement

Rifampicine Utilisation à forte posologie pouraméliorer le pronostic de la méningitetuberculeuse

Utilisation à forte posologies en dehors desméningites

Fluoroquinolones Moxifloxacine Utilisation pour le traitement desTB MDR

Utilisation contre des souches résistantesaux fluoroquinolonesRaccourcissement de la durée du traitementdes tuberculoses à bacilles sensibles

Lévofloxacine Utilisation pour le traitement desTB MDR (niveau de preuve plus faibleque pour la moxifloxacine)

TB MDR : tuberculose multirésistante.

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Compte-tenu de la longue demi-vie de la rifapentine, ellegénère une ASC supérieure à celle de la rifampicine à poso-logie équivalente et pourrait donc être plus efficace enadmistration quotidienne. Dans un modèle murin, l’admis-tration quotidienne de rifapentine permet de réduire ladurée du traitement de six à trois mois [13]. Pour l’instant,les essais menés chez l’homme n’ont pas confirmé cettesupériorité de la rifapentine que ce soit dans la mesure del’activité bactéricide précoce après cinq jours [14] ou cellede l’efficacité après deux mois de traitement [15]. L’expli-cation de la différence avec les résultats murins pourrait êtreune plus forte liaison protéique de la rifapentine chezl’homme par rapport à la souris.

Enfin, il a été montré avec la rifampicine et la rifapentineque leur activité bactéricide précoce était accrue si onaugmentait la posologie quotidienne au-dessus des habituels600 mg [14,16]. Des essais sont en cours pour confirmer cebénéfice potentiel au sein d’associations d’antituberculeuxet en évaluer la toxicité [17]. Un premier essai, qui vientd’être publié, démontre une amélioration de la survie despatients atteints de méningite tuberculeuse traités par defortes doses de rifampicine [18].

Fluoroquinolones

Les fluoroquinolones sont des antibiotiques inhibant l’ADNgyrase qui est une enzyme impliquée dans la topologie del’ADN. L’activité antituberculeuse des fluoroquinolones a étémise en évidence dès le début des années 1980. L’ofloxacineadministrée en quasi monothérapie chez des maladesinfectés par des bacilles résistants aux antituberculeux clas-siques a permis la diminution de la population bacillaire et lasélection de mutants résistants, preuve d’une activité bac-téricide [19]. Depuis de nouvelles molécules ont été décou-vertes et il apparaît désormais que les plus efficaces sont lamoxifloxacine (400 mg/j) et la lévofloxacine (1000 mg/j)[20—22].

Les fluoroquinolones sont devenus des antibiotiquesessentiels pour le traitement des TB MDR et plusieurs étudesont montré que leur utilisation intégrées à des combinaisonsde plusieurs antibiotiques constituait, dans ces situations, unfacteur de bon pronostic et permettait d’obtenir des guéri-sons dans 51 à 77 % des cas [23,24]. Les fluoroquinolones dedernière génération comme la moxifloxacine et la gatifloxa-cine permettent même d’envisager un raccourcissement de

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la durée du traitement des TB MDR comme cela a étédémontré dans un modèle murin mais également dans unessai clinique non contrôlé [20,25]. Les TB MDR qui sont enplus résistantes aux fluoroquinolones sont quasiment intrai-tables [26,27], ce qui souligne à contrario l’importance desfluoroquinolones. Néanmoins, des donnes récentes ontdémontré que les fluoroquinolones les plus efficaces commela moxifloxacine pouvaient conserver une activité in vivocontre certains mutants résistants aux fluoroquinolonesprésentant de bas niveaux de résistance [4,28]. Ces indica-tions nécessitent une mesure précise du niveau de résistanceet relèvent donc d’équipes spécialisées [29].

S’agissant de la tuberculose à bacilles sensibles, un essaithérapeutique avait montré que la quadrithérapie isonia-zide, rifampicine pyrazinamide et ofloxacine administréependant trois mois suivie d’une bithérapie d’isoniazide etrifampicine durant un mois (total quatre mois) n’entraînaitque 4 % de rechutes [30]. Malheureusement, dans cet essai, iln’y avait pas de bras témoin.

Avec l’arrivée d’une nouvelle génération de fluoroqui-nolones, les 8-méthoxy fluoroquinolones, qui ont desconcentrations minimales inhibitrices sur Mycobacteriumtuberculosis plus basses que l’ofloxacine, il est devenuenvisageable d’inclure ces molécules dans le traitementde la tuberculose à bacilles sensibles afin d’en augmenterl’activité et de pouvoir ainsi réduire la durée du traitement.Parmi les 8-méthoxy fluoroquinolones, deux sont particu-lièrement prometteuses : la moxifloxacine et la gatifloxa-cine. Des données obtenues chez la souris ont en effetsuggéré la possibilité de réduire la durée du traitementde six à quatre mois grâce au remplacement de l’isoniazidepar la moxifloxacine [31]. Chez l’homme, ces 8-méthoxyfluoroquinolones ont une activité bactéricide précocedurant la première semaine (early bactericidal activity)proche de celle l’isoniazide [21,32].

Des essais pour évaluer chez l’homme la possibilité deréduire la durée du traitement grâce à ces molécules sont encours. Les premiers résultats (cultures après deux mois detraitements) sont un peu contradictoires et semblent indi-quer que les fluoroquinolones utilisées augmentent effecti-vement l’activité précoce du traitement mais qu’il n’est pascertain que cela permette une réduction significative de ladurée totale du traitement [33]. Des essais complémentairessont en cours pour répondre à cette question. Parce que cesessais reposent sur le dénombrement des rechutes deux ansaprès la fin du traitement, les résultats n’en seront pasdisponibles avant plusieurs années. Il faut toutefois savoirque les fluoroquinolones sont moins efficaces que la rifam-picine et ne permettent pas d’envisager son remplacementsans perte d’efficacité [34].

Enfin, s’agissant de l’efficacité du traitement de la ménin-gite tuberculeuse il n’a pas été démontré d’intérêt de l’ajoutde la moxifloxacine à dose standard (400 mg) ou doublée(800 mg) au traitement standard [18].

Oxazolidinones

Cette nouvelle famille d’antibiotiques agit en inhibant lasynthèse protéique. Une molécule de cette famille, le linézo-lide, a été essentiellement développée pour son action anti-staphylococcique. La concentration minimale inhibitrice(CMI) du linézolide sur M. tuberculosis est de 0,5 mg/L [35].

Sachant que la concentration sérique au pic après une prise de600 mg est d’environ 18 mg/L le linézolide pourrait avoir uneactivité antituberculeuse chez l’homme comme il a étédémontré dans le modèle murin [36,37]. Cette activité aété confirmée dans un essai d’activité bactéricide précocedans lequel il a été montré que le linézolide a une activitébactéricide faible [38]. En pratique, le Linézolide est princi-palement utilisé dans l’indication TB XDR. Dans un essai chezdes patients atteints de TB XDR, le linézolide à la posologie de600 mg/j a permis d’accroître la proportion de patients néga-tifs en culture à quatre mois, de 35 à 79 % [39]. Toutefois il estpeu probable que cette molécule soit utilisée dans un autrecontexte que celui de ce traitement de dernier recours des TBXDR. En effet, le linézolide apparaît très toxique au long cours(myélosuppression, neuropathie, névrite optique, acidoselactique) [39,40]. La toxicité est moindre pour 300 mg/j,toutefois il n’y a pas de données d’efficacité pour une telleposologie alors que 600 mg/j a été validé dans l’essai cité ci-dessus [39].

D’autres oxazolidinones en développement serontprésentées dans le second article de cette série.

Sulfamides

Les sulfamides font partie des premiers antibiotiques déve-loppés mais n’ont pas fait la preuve d’activité antitubercu-leuse dans les premiers essais menés dans les années 40-50.Plus récemment des études de cohortes de patients VIH ontdémontré que la prophylaxie par Bactrim1 améliorait lasurvie des patients présentant une tuberculose [41,42].Cette amélioration était considérée comme le résultatd’une activité sur des infections opportunistes non tubercu-leuses. Une publication récente a soulevé la possibilité d’uneactivité antituberculeuse directe de cette molécule [43]. Lesauteurs rapportent le cas d’un patient traité par Bactrim1

pour une suspicion de nocardiose. Le patient s’est partiel-lement amélioré sous ce traitement mais les cultures d’unebiopsie pulmonaire et d’un prélèvement endoscopique ontpoussé à M. tuberculosis. La constatation de cette améliora-tion a conduit les auteurs à tester la sensibilité de cettesouche et de 43 autres à l’association triméthoprime-sulfa-methoxazole. Selon le critère de sensibilité retenu 52 à 98 %des souches étaient sensible à cette association. Cetteconstatation a été confirmée par d’autres auteurs qui ontde plus montré que c’était le sulfamethoxazole qui était lecomposé actif [44]. De façon intéressante ce composé agit defaçon synergique avec la rifampicine et peut prévenir lasélection de mutants restants [45,46]. Ces données récentessont en contradiction avec des nombreux travaux réalisés surl’évaluation des sulfamides durant les premières années deleur utilisation mais les conditions in vitro de mesure de leuractivité ont pu masquer leur activité. Néanmoins si cesdonnées nouvelles venaient à être confirmées in vivo, leBactrim1 constituerait une alternative orale et peu coûteuseen cas de multi- ou d’ultrarésistance.

Bêta-lactamines

Les bêta-lactamines sont largement utilisées contre la plu-part des infections bactériennes, mais ne sont classiquementpas considérés comme des antituberculeux. Les raisons,

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généralement évoquées, pour justifier l’absence d’activitédes bêta-lactamines contre M. tuberculosis sont, l’imper-méabilité de la paroi [47] et l’existence d’une bêta-lacta-mase chromosomique [48]. Cependant, la perméabilité deM. tuberculosis est équivalente à celle de Pseudomonasaeruginosa une espèce qui est généralement traitée avecdes bêta-lactamines [49] et le clavulanate inactive la bêta-lactamase BlaC de M. tuberculosis [50]. De plus, il a étémontré que la combinaison amoxicilline/clavulanate a uneactivité antituberculeuse précoce modeste chez l’homme[51]. Plus récemment, il a été démontré que le peptidogly-cane de M. tuberculosis est principalement synthétisé parune L,D-transpeptidase qui est inhibée par les carbapénèmes[52]. Ainsi, des combinaisons de carbapénèmes et de clavu-lanate pourraient avoir une activité antituberculeuseintéressante. Cette activité a été confirmée in vitro avecdes concentrations minimales inhibitrices des combinaisonsimipenème ou méropénème et clavulanate pouvant les fairecatégoriser comme sensibles [53—55]. Dans un modèlemurin, cette synergie a été confirmée avec toutefois uneactivité médiocre possiblement due à une cinétique défavo-rable dans ce modèle par rapport à ce qui peut être obtenuchez l’homme [55]. Enfin chez l’homme, il a été récemmentpublié deux articles qui sont en faveur d’une amélioration del’activité antituberculeuse d’un traitement de TB MDR ouXDR par ces combinaisons [56,57]. La nécessité de plusieursadministrations par jour par voie intraveineuse devrait tou-tefois cantonner ces combinaisons au traitement des TB XDR.

Clofazimine

La clofazimine est principalement connue pour son activitéanti-lépreuse. Son mécanisme d’action n’est pas bien élucidémais passe probablement en partie par la production de radi-caux libres toxiques [58]. Les concentrations minimales inhibi-trices contre M. tuberculosis sont variables selon le milieuutilisé pour leur mesure mais peuvent se situer dans une zoneles faisant considérer M. tuberculosis comme sensible à cettemolécule (soit moinsde 1 mg/L) [59]. Il faut toutefoisnoterquele pic sérique est très proche de cette CMI ce qui n’esthabituellement pas un signe d’une grande activité [60].

Les données animales sont contradictoires, certainesétudes étant en faveur d’une absence d’activité tandis quedes études récentes sont elles en faveur d’une activité in vivoen particulier dans le cadre de combinaison d’antituberculeux[61,62]. Cette activité pourrait être due au fait que la clofa-zimine semble avoir une activité sur les bacilles à métabolismeralentis ou persistants [63]. D’un point de vue clinique, iln’existe pas de données tranchées. Deux études sur le trai-tement des TB MDR et XDR dans lesquelles la clofaziminefaisait partie du régime thérapeutique de 90 à 100 % despatients ont montré de bons taux de succès thérapeutiques.Dans la mesure où d’autres antituberculeux étaient associés,l’interprétation de ces données est sujette à caution [25,64].Au final, la clofazimine pourrait avoir une activité antituber-culeuse mais cela reste à démontrer de façon formelle.

Conclusion

L’optimisation de l’utilisation des rifamycines et des fluoro-quinolones est en cours avec comme principal objectif le

raccourcissement de la durée du traitement. Néanmoinsd’autres objectifs sont poursuivis et partiellement atteintscomme le traitement hebdomadaire, le traitement de for-mes résistantes et l’amélioration de l’efficacité de formesgraves de tuberculose. L’activité antituberculeuse incer-taine ou faible du linézolide, du sulfamethoxazole, descombinaisons de carbapénèmes et de clavulanate et de laclofazimine les cantonnent pour l’instant au traitement desTB XDR. Nous passerons en revue dans le second article decette série les nouvelles molécules en développement pourle traitement de la tuberculose.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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