INFECTIONS MYCOBACTERIENNES - ANTIMYCOBACTERIENS

Les nouveaux antituberculeux (2) :nouvelles moléculesNew antituberculous drugs (2): New molecules

N. Veziris a,b,*,c

aUPMC universite Paris 06, ER5, EA 1541, laboratoire de bacteriologie-hygiene, 75005 Paris, Franceb Laboratoire de bacteriologie-hygiene, hopital Pitie-Salpetriere, AP—HP, 91, boulevard de l’Hopital, 75013 Paris, FrancecCentre national de reference des mycobacteries et de la resistance des mycobacteries aux antituberculeux, 75013 Paris, France

MOTS CLÉSTuberculose ;Bedaquiline ;Delamanid ;PA-824 ;SQ-109 ;Sutezolide ;BZT043

RésuméContexte. — La recherche de nouveaux antituberculeux a connu de grands progrès ces dixdernières années.Methodes. — Nous verrons dans cette revue, l’état d’avancement des principaux antitubercu-leux en développement diarylquinolines (bedaquiline), nitroimidazopyranes (PA-824, delama-nid), SQ-109, oxazolidinones (sutezolide), benzothiazinones (BZT043).Resultats. — La bedaquiline et le delamanid ont montré leur efficacité contre placebo dans desessais de traitement de la tuberculose multirésistante. Le PA-824 combiné à la moxifloxacine etau pyrazinamide est aussi efficace que le traitement standard actuel durant les 14 premiersjours. Les autres molécules bien que moins avancées ont montré des résultats prometteurs à unstade préclinique et permettent d’envisager un traitement sans isoniazide ni rifampicine pluscourt que le traitement actuel.Conclusion. — Les nombreuses molécules en développement ouvrent la possibilité d’un traite-ment unique court des tuberculoses à bacilles sensibles ou résistants.# 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSTuberculosis;Bedaquiline;Delamanid;PA-824;SQ-109;Sutezolide;BZT043

SummaryBackground. — The search for new antituberculous drugs has seen great progresses in the lastdecade.Methods. — We will see in this review, the progress of the most advanced new antituberculousdrugs: diarylquinolines (bedaquiline), nitroimidazopyranes (PA-824, delamanid), SQ-109, oxa-zolidinones (sutezolide) benzothiazinones (BZT043).Results. — Bedaquiline and delamanid showed effectiveness against placebo in trials for thetreatment of multidrug resistant tuberculosis. PA-824 in combination with moxifloxacin andpyrazinamide is as active as the current standard treatment during the first 14 days. Although

Journal des Anti-infectieux (2013) 15, 133—140

* Laboratoire de bactériologie-hygiène, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP—HP, 91, boulevard del’hôpital, 75013 Paris, France.

Adresse e-mail : nicolas.veziris@upmc.fr.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

2210-6545/$ — see front matter # 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2013.06.001

other molecules are less advanced, they have shown promising results in preclinical studies andallow considering shortening the current treatment without isoniazid nor rifampin.Conclusion. — Many molecules in development open up the possibility of a short treatment oftuberculosis against both drug-susceptible and drug-resistant bacilli.# 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Nous avons vu dans le premier article de cette série lanécessité de développer de nouveaux antituberculeux etla possibilité de nouveaux usages de molécules existantes[1]. Nous allons voir dans ce second article les nouvellesmolécules en développement. Alors qu’il y a dix ans, il n’yaurait pratiquement pas eu matière à un tel article il y amaintenant de très nombreuses molécules prometteuses.C’est pourquoi nous limiterons cet article aux moléculesles plus avancées.

En introduction, il paraît utile de rappeler quelles sont lestechniques utilisées pour évaluer de nouveaux antitubercu-leux (Tableau 1).

Techniques utilisées pour l’évaluation desnouveaux antituberculeux

In vitro

La mesure la plus simple et la plus universelle est celle de laconcentration minimale inhibitrice (CMI) qui est la concen-tration minimale de l’antibiotique permettant l’inhibitiond’une croissance bacillaire visible a l’œil nu en milieu liquideou bien en milieu solide une réduction de 2 log10 par rapportau témoin [1]. Des études de combinaisons peuvent aussi êtrefaites afin de déterminer si ces combinaisons ont un effetsynergique, additif ou antagoniste [2].

Une partie de la population bacillaire étant intracellulairedes tests mesurant l’activité des antituberculeux contre desbacilles intramacrophagiques sont utilisés. Récemment, unetechnique permettant un criblage à haut-débit de l’activitéintracellulaire a été développée [3].

L’activité contre les bacilles a métabolisme ralentis (ditsbacilles dormants ou latents) étant une des clefs de la duréedu traitement antituberculeux, plusieurs tests ont été déve-loppés en ce sens : milieu hypoxique, milieu acide, dépen-dance à la streptomycine, tolérance à la rifampicine [4—7].Le point commun de tous ces modèles est que les bacillessont en état stationnaire (pas de multiplication).

In vivo

Plusieurs modèles animaux de tuberculose existent. Pourl’évaluation de l’activité des antituberculeux les plus utiliséssont la souris et le cobaye [8,9]. Dans ces modèles animaux,deux activités sont mesurées : activité bactéricide et stéri-lisante. L’activité bactéricide mesure la capacité d’un trai-tement à réduire de façon significative la charge bacillaire.L’activité stérilisante mesure la capacité d’un traitement àprévenir les rechutes trois mois après la fin du traitement.Cette activité est probablement un reflet de l’activité contreles bacilles à métabolisme ralenti. Alors que la mesure del’activité bactéricide se fait pour la plupart des antibioti-ques, la mesure de l’activité stérilisante est une particularité

des antituberculeux et prédit assez bien la durée du traite-ment chez l’homme. À titre d’exemple, un nouveau traite-ment antituberculeux permettant de prévenir les rechutesavec une durée inférieure à celle du traitement standard a debonnes chances de pouvoir réduire la durée du traitementantituberculeux chez l’homme. Fait important, l’activitéstérilisante ne peut être prédite à partir de l’activité bac-téricide [10].

Ex vivo

La mesure de l’activité bactéricide du sang prélevé devolontaires sains ayant absorbé un antituberculeux a étérécemment développée. Elle permet l’étude de moléculeisolée ou de combinaisons [11].

Chez l’homme

L’activité bactéricide précoce (early bactericidal activity ouEBA) mesure la décroissance (ou pas) de la charge bacillairedans les expectorations durant les premiers jours d’un trai-tement antituberculeux (de deux à 14 jours selon les études)[12]. Elle peut mesurer l’activité d’une molécule isolée oud’une combinaison d’antituberculeux. Apres l’étude, unrelais est pris par le traitement standard. Ce type d’étudemesure principalement l’activité sur les bacilles en divisionet ne renseigne pas sur les bacilles à métabolisme ralenti.Elle a l’immense avantage par rapport aux étapes suivantesd’être réalisable sur une durée courte.

Un autre type d’étude relativement simple est la mesurede la proportion de patients ayant une culture des expecto-rations positives après deux mois de traitement [13]. Pluscette proportion est faible plus le traitement est efficace, cequi devrait se traduire par une durée totale du traitementplus courte. Ce type d’étude ne mesure que l’activité decombinaisons d’antituberculeux.

L’essai ultime est celui mesurant la proportion de patientsguéris deux ans après la fin du traitement antituberculeux.Cette durée d’observation est nécessaire pour s’assurer del’absence de rechutes (capacité du traitement à stériliser leslésions). Ces essais très longs constituent la dernière étapedu développement d’un antituberculeux. Alors que de nom-breuses molécules sont en développement depuis dix ans, iln’y a, à ce jour, aucun résultat d’essai de ce type publié.

Fait important, ces diverses méthodes d’évaluation del’activité des antituberculeux sont complémentaires. Selonles propriétés des antituberculeux, certains sont meilleursdans tel ou tel test. L’absence d’activité dans un des tests nesignifie pas que la molécule n’a pas d’intérêt pour le trai-tement.

Nous allons maintenant passer en revue les résultats del’évaluation des antituberculeux en développement les plusprometteurs. Les données sont résumées dans le Tableau 2.

Tableau 1 Techniques utilisées pour l’évaluation des antituberculeux.

État métabolique des bacilles évalués Type de régime thérapeutique évalué

Multiplication active Dormant Antituberculeux seuls Combinaisonsd’antituberculeux

In vitroConcentration minimale inhibitrice Oui Non Oui OuiModèles de ralentissement

du métabolismeNon Oui Oui Oui

In vivoModèles animaux Oui Oui Oui Oui

Ex vivoActivité bactéricide du sang total Oui Non Oui Oui

Chez l’hommeActivité bactéricide précoce Oui Non Oui OuiNégativation de la culture

des expectorations à 2 moisOui Oui Non Oui

Rechutes 2 ans après la fin dutraitement

Non Oui Non Oui

Les nouveaux antituberculeux (2) : nouvelles molécules 135

Diarylquinolines

Les diarylquinolines constituent une nouvelle famille d’anti-tuberculeux dont le chef de file est la bedaquiline ouTMC207. Leur mécanisme d’action est original, il s’agit del’inhibition de l’ATP synthase [14—16]. Bien que cette ciblesoit aussi présente chez les eucaryotes, la bedaquiline agitsélectivement sur l’ATP synthase mycobactérienne [17]. LaCMI de la bedaquiline sur Mycobacterium tuberculosis estbasse (0,06 mg/L) proche de celle de l’isoniazide. Du fait deson mécanisme d’action nouveau, il n’y a pas de résistancecroisée entre la bedaquiline et les autres antituberculeux[14,18]. La bedaquiline garde donc toute son activité sur les

Tableau 2 Activité des nouveaux antituberculeux selon les diffé

CMI (mg/L) Bacillesdormants

Modèle murin Acbasan

Bedaquiline 0,06 Actif Bactéricide etstérilisant

Ac

PA-824 0,12 Actif à forteposologie

Bactéricide etstérilisant

Ac

Delamanid 0,01 Actif Bactéricide, pasde données surl’activitéstérilisante

Pa

SQ-109 0,5 Pas dedonnées

Bactéricide, pasde données surl’activitéstérilisante

Ac

Sutezolide 0,12—0,25 Pas dedonnées

Bactéricide etstérilisant

Ac

BZT043 0,001 Inactif Bactéricide, pasde donnéessur l’activitéstérilisante

Pa

TB MDR : tuberculose multirésistante ; CMI : concentration minimale

souches de M. tuberculosis résistantes aux antituberculeuxqu’elles soient multi- ou ultrarésistantes (XDR). In vitro, labedaquiline fait partie des molécules actives sur les bacillesdormants [19] ce qui en fait une molécule potentiellementutile pour le raccourcissement de la durée du traitement etpour le traitement de l’infection tuberculeuse latentecomme nous le verrons plus loin.

L’activité in vivo a été démontrée d’abord dans un modèlemurin puis chez le cobaye avant d’être confirmée chezl’homme [14,20,21]. De nombreuses études ont été réaliséesdans le modèle murin permettant d’explorer les différentesfaçons d’utiliser la bedaquiline. Nous allons les passer enrevue de façon détaillée.

rents tests existants.

tivitéctéricideg total

Activitébactéricideprécoce

Négativationexpectorationsà 2 mois

tif Actif à partir de j4 Mieux que placebo dansun essai TB MDR

tif Actif Pas de données

s de données Actif Mieux que placebo dansun essai TB MDR

tif Inactif Pas de données

tif Pas de données Pas de données

s de données Pas de données Pas de données

inhibitrice.

136 N. Veziris

La bedaquiline a une forte activité bactéricide supérieureà celle de l’isoniazide à posologie équivalente [14]. Elle agitde façon synergique avec le pyrazinamide faisant de ces deuxmolécules la base des combinaisons futures à base de beda-quiline [22]. Lorsqu’elle est ajoutée aux antituberculeux depremière ligne, la bedaquiline permet de réduire la durée dutraitement de la tuberculose murine de six à quatre mois[23]. Plus intéressant, lorsqu’elle est combinée à la moxiflo-xacine et au pyrazinamide, elle permet d’envisager unedurée de traitement de quatre à six mois [10,24,25]. Cettecombinaison dépourvue d’isoniazide et de rifampicine peutdonc constituer un traitement court de la tuberculose àbacilles multirésistants (MDR) qui nécessite à ce jour unedurée de 20 mois [26].

Du fait de sa demi-vie longue, la bedaquiline peut êtreadministrée une fois par semaine au lieu d’une fois par jourpour peu que la dose totale hebdomadaire soit la même. Dansun modèle murin, nous avons montré qu’elle est plus activeque la rifapentine (molécule de référence pour le traitementhebdomadaire) et que, administrée une fois par semaine encombinaison avec la rifapentine et le pyrazinamide, elleconstitue une combinaison aussi efficace que le traitementstandard quotidien [27]. Elle permet donc d’envisager untraitement de six mois en seulement 26 prises médicamenteu-ses ce qui simplifierait beaucoup la supervision du traitement.

Chez l’homme, après une prise orale de 400 mg, le picsérique est de 3 à 5 mg/L et l’aire sous la courbe d’environ60 mg.h.L-1 [21,28]. La demi-vie est très longue de l’ordrede 50 heures. La bedaquiline étant métabolisée par le cyto-chrome P450 3A4 : elle voit sa concentration sérique réduited’environ 50 % en présence d’inducteur enzymatique commela rifampicine ou l’efavirenz [28,29].

L’activité de la bedaquiline a été confirmée dans des essaiscliniques évaluant l’activité bactéricide précoce. L’activitéest croissante jusqu’à la posologie de 400 mg/j qui semblebien tolérée. Il faut toutefois noter que la bedaquiline estlentement bactéricide (à partir du quatrième jour) et que,pour pallier cet écueil, il a été proposé d’utiliser une dose decharge en début de traitement [21,30]. La synergie avec lepyrazinamide a été confirmée [31]. Le résultat le plus impres-sionnant a été obtenu dans un essai randomisé réalisé chez despatients infectés par des souches MDR. Cet essai comparaît untraitement standard de tuberculose MDR auquel était ajouté labedaquiline ou un placebo. Apres deux mois de ce régime, laproportion de patient ayant des cultures des expectorationsnégatives est passée de 48 % dans le groupe placebo à 9 % dansle groupe bedaquiline [13]. Ce bénéfice en faveur du brasbedaquiline était maintenu à six mois alors même que labedaquiline a été interrompue à la fin du second mois [32].

La bedaquiline a reçu une autorisation temporaire d’uti-lisation en France pour le traitement des tuberculoses XDR oupré-XDR c’est-à-dire MDR avec une résistance aux fluoroqui-nolones ou aux aminosides de réserve.

En résumé, la bedaquiline est un antituberculeux trèsprometteur qui devrait raccourcir le traitement des tuber-culoses sensibles et MDR.

Nitroimidazopyranes

Les molécules de cette famille sont des dérivés du métro-nidazole dont deux ont une activité antituberculeusesignificative : le PA-824 et le delamanid (OPC-67683) [33,34].

PA-824

Le PA-824 a une CMI de 0,12 mg/L contre M. tuberculosis.Deux mécanismes d’action ont été mis en évidence : d’unepart, une inhibition de synthèse de la paroi et, d’autre part,un empoisonnement à l’oxyde nitrique (NO) [35,36].

Comme la bedaquiline, le PA-824 est actif sur les souchesde M. tuberculosis résistantes aux antituberculeux qu’ellessoient MDR ou XDR et est actif sur les bacilles dormants àfortes posologies [37,38].

Dans les modèles murins, le PA-824 a montré une activitébactéricide de profil temps-dépendant [37,39]. L’activitéstérilisante elle, est très différente selon les antituberculeuxavec lesquels il est associé : médiocre avec la rifampicine etle pyrazinamide mais supérieure a celle du traitement stan-dard lorsque le PA-824 est combiné avec la moxifloxacine etle pyrazinamide [40,41]. Comme pour la bedaquiline, le PA-824 agit, in vivo, de façon synergique avec le pyrazinamide[42].

Chez l’homme, après une prise orale de 250 mg, le picsérique est de 1,2 mg/L. La demi-vie de 14 heures et l’airesous la courbe de 22 mg.h.L-1 [43]. L’activité bactéricideprécoce du PA-824 est croissante jusqu’à 200 mg [44,45]. Laforte activité antituberculeuse de la combinaison PA-824,moxifloxacine et pyrazinamide a été confirmée dans uneétude de l’activité bactéricide précoce sur 14 jours. Danscet essai, cette combinaison s’est avérée aussi active que laquadrithérapie standard [31]. Cette forte activité permetd’envisager un traitement qui serait utilisable pour les tuber-culoses à bacilles sensibles et résistants du fait de l’absenced’isoniazide et de rifampicine (dernier chapitre).

Delamanid

Le delamanid partage le même mécanisme d’action que lePA-824 [34] et partagera donc probablement les mêmesmécanismes de résistance. Il est donc possible qu’à terme,seul un de ces deux antibiotiques soit développé. À l’heureactuelle, les études publiées sur le delamanid sont beau-coup moins nombreuses que celles publiées sur le PA-824 mais, nous allons le voir, certaines sont très significa-tives. La CMI du delamanid est basse de l’ordre de 0,01 mg/L. Le delamanid a une activité stérilisante in vitro dans unmodèle de bacilles tolérants à l’isoniazide [46]. Dans unmodèle murin, le delamanid a une forte activité bactéricideet s’avère plus bactéricide que la quadrithérapie standardlorsqu’il est combiné à la rifampicine et au pyrazinamide[34].

Chez l’homme, après une prise orale de 100 à 400 mg, lepic sérique s’échelonne de 0,2 à 0,3 mg/L et l’aire sous lacourbe de 2,5 à 5,5 mg.h.L-1 [47]. Il présente une activitébactéricide précoce équivalente pour les posologies de 100 à400 mg [47].

Un essai versus placebo a été conduit dans le traitementde la TB MDR selon le même schéma que pour la bedaquiline.Après deux mois de traitement, la proportion de patientsayant des cultures des expectorations négatives était signifi-cativement supérieure de 15 à 30 % dans le bras delamanid(les pourcentages diffèrent selon que la culture des expec-torations était faite en milieu liquide ou solide) [48].

En résumé, les nitroimidazopyranes sont une classed’antituberculeux très prometteuse. Des combinaisons à

Les nouveaux antituberculeux (2) : nouvelles molécules 137

base de delamanid ou de PA-824 ont déjà prouvé leur activitéclinique.

SQ-109

Le SQ-109 est un analogue de l’éthambutol [49]. Comme cedernier, c’est un inhibiteur de la synthèse de la paroi mais iln’inhibe pas la même enzyme que l’éthambutol [50]. La CMIest de 0,5 mg/L [2]. In vitro, il agit de façon synergique avecla rifampicine et l’isoniazide [51]. Dans un modèle murin, ils’est avéré bactéricide et, en combinaison avec les anti-tuberculeux de première ligne, plus actif que l’éthambutol[51,52]. Une étude de l’activité bactéricide précoce n’amontré aucune activité bactéricide sur 14 jours [53]. Cetteabsence d’activité est décevante par rapport aux autresantituberculeux en développement. Elle ne signifie pas pourautant que cette molécule n’a aucun intérêt pour le traite-ment de la tuberculose. En effet, l’activité bactéricideprécoce cible principalement les bacilles en division et nerenseigne pas sur les bacilles à métabolisme ralenti.

Sutezolide

Nous avons vu dans le premier article de cette série [54] quele linezolide avait une activité antituberculeuse intéressantemais que son utilisation en clinique était limitée par uneimportante toxicité lors d’un usage prolongé. Le sutezolide(PNU-100480) est une autre oxazolidinone qui présente uneCMI trois fois plus basse (0,12—0,25 mg/L) et s’avère plusactive dans des modèles murins [55,56]. En monothérapie,son activité bactéricide est supérieure à celle du linezolideet, associé aux antituberculeux de première ligne, il permetde raccourcir la durée du traitement de six à cinq mois[57,58].

Chez l’homme, après une prise orale de 600 ou de1200 mg, le pic sérique est de 0,9 à 2 mg/L, la demi-vied’environ trois heures et l’aire sous la courbe de 4 à10 mg.h.L-1 [59]. À la dose d’1 g, il s’est avéré bien toléréchez le volontaire sain. In vitro, le sang prélevé de cesmêmes volontaires a montré une activité bactéricidesupérieure à celle de ceux prenant 300 mg de linezolide[60]. En mesurant l’activité bactéricide du sang de volontai-res sains, il a également été mis en évidence une synergieavec le pyrazinamide [59]. Fait important, un test sur mito-chondrie laisse présager une toxicité moindre du sutezolidepar rapport au linezolide [59].

En résumé, le sutezolide est une molécule prometteuse.Sa place exacte sera possiblement dans le cadre de combi-naisons de nouveaux antituberculeux (dernier chapitre) pourpeu que son activité soit confirmée chez l’homme.

Benzothiazinones

Les benzothiazinones sont une nouvelle classe d’antituber-culeux qui inhibent la synthèse de la paroi par inhibition de lasynthèse de l’arabinane [61,62]. La CMI du composé le plusactif, le BZT043 est très basse de l’ordre de 0,001 mg/L[61,63]. In vitro, le BZT043 n’est pas actif sur les bacillesdormants [6]. Dans un modèle murin, le BZT043 a montré uneactivité bactéricide durant le premier mois de traitement[61]. D’autres études in vivo et une étude de l’activité

bactéricide précoce sont nécessaires pour mieux connaîtrele potentiel de cette molécule.

Combinaisons d’antituberculeux endéveloppement

L’histoire du développement des antituberculeux a montréque l’introduction de ceux-ci séquentiellement conduisait audéveloppement séquentiel de résistances. Ainsi sont d’abordapparus les souches résistantes à la streptomycine, puiscelles résistantes à l’isoniazide puis les souches MDR combi-nant résistance à l’isoniazide et la rifampicine. Afin deprévenir l’apparition de résistances aux antituberculeuxen développement, il a été proposé de les introduire defaçon combinée (deux antituberculeux préviennent la sélec-tion de mutants résistants). De plus, un traitement baséexclusivement sur une combinaison de nouveaux antituber-culeux aurait l’intérêt d’être aussi actif sur les souchessensibles que sur les souches résistantes et effacerait defacto la notion de multi- et d’ultrarésistance. Cette idée estd’ores et déjà mise en pratique dans des études précliniqueset cliniques que nous allons passer en revue.

L’interaction du SQ-109 a été étudiée in vitro. Il apparaîtque son activité est synergique avec celle de la bedaquilineet additive avec celle du sutezolide [2,64]. Le BZT043 estsynergique in vitro avec la bedaquiline et additif avec le PA-824 [65].

Une étude a mesuré l’activité bactéricide ex vivo (à partirde sang d’un volontaire sain) de doubles combinaisonscomprenant bedaquiline et/ou PA-824 et/ou sutezolideet/ou SQ-109 [11]. Il est apparu que toutes les doublescombinaisons de bedaquiline, sutezolide et SQ-109 étaientadditives tandis que celles comprenant le PA-824 ne l’étaientpas, voire étaient antagonistes. Basé sur ces données et sur lalittérature, les auteurs ont essayé de prédire l’activité detriple et quadruple combinaisons. Il est apparu que la combi-naison la plus efficace était celle combinant bedaquiline,sutezolide et SQ-109 et qu’elle devrait avoir une activitébactéricide équivalente à celle de la quadrithérapie stan-dard.

In vivo, dans un modèle murin, des combinaisons denouveaux antituberculeux ont été évaluées. Si la bithérapiebedaquiline-pyrazinamide est choisie comme base (du fait desa forte activité synergique) il apparaît que l’ajout demoxifloxacine, linezolide, rifampicine ou rifapentine accroîtpeu ou pas l’activité bactéricide. L’ajout de clofazimineaccroît significativement l’activité bactéricide tandis quecelle du PA-824 a un effet antagoniste. S’agissant de l’acti-vité stérilisante, les combinaisons de bedaquiline, pyrazina-mide et rifapentine ou moxifloxacine ou clofazimine sont lesplus actives tandis que le sutezolide a un effet antagoniste[25,66]. Les combinaisons sans pyrazinamide apparaissenttoutes moins actives, mais les plus intéressantes sont celles àbase de bedaquiline, sutezolide et clofazimine avec ou sansPA-824 [66].

Chez l’homme, une étude récemment publiée a mesurél’activité bactéricide précoce de diverses combinaisons denouveaux antituberculeux sur les 14 premiers jours de trai-tement. Cette étude a confirmé la synergie entre bedaqui-line et pyrazinamide. La trithérapie PA-824, moxifloxacine etpyrazinamide (seule trithérapie testée dans cette étude) est

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apparue plus active que les double combinaisons bedaquilineet pyrazinamide ou PA-824 et aussi active que la doublecombinaison PA-824 et pyrazinamide. De plus, cette triplecombinaison est apparue aussi active que la quadrithérapiestandard [19].

Conclusion

De nombreux antituberculeux sont en développement et descombinaisons tout à fait nouvelles sont également envisa-gées. Parmi les antituberculeux actuels, seul le pyrazina-mide semble devoir être conservé dans ces combinaisons dufutur. La possibilité de pouvoir réduire la durée du traite-ment antituberculeux apparaît de façon concrète. Des essaiscliniques sont en cours en ce sens. Si ces nouvelles combi-naisons démontrent leur efficacité dans des essais cliniques,elles permettront de facto de résoudre la problématique dela résistance aux antituberculeux.

Déclaration d’intérêts

Le laboratoire où travaille l’auteur a reçu des financementsdu laboratoire Janssen pour l’évaluation préclinique de labedaquiline. L’auteur a mené une partie des étudesde chimiothérapie expérimentale de ce programme derecherche.

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