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Les nouveaux traitements de la maladie pulmonaire
Dr Tara Keays, MD, FRCPC Pneumologue, Hôpital Montfort
16 avril, 2015
Objectifs
• Décrire les nouveaux inhalateurs en MPOC et en asthme
• Choisir le patient idéal pour un traitement avec le roflumilast
• Discuter du pirfénidone dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique
Déclaration de conflits d’intérets
• AstraZeneca – honoraire pour présentation en mai 2014
• Aucun soutien commercial
Les Nouveaux Inhalateurs
Décrire les nouveaux inhalateurs en MPOC et en asthme
Inhalateurs disponibles
2010 2015
Catégories d’inhalateurs à longue durée
• ACLA – Anticholinergiques à longue durée d'action (AMLA)
• BALA – β2-adrénergiques à longue durée d'action
• CSI – Corticostéroïdes en inhalation • Combo: CSI/BALA, ACLA/BALA
Différence minimale cliniquement importante (DMCI)
• Un modèle statistique pour définir le plus petit changement dans un résultat de traitement qui serait identifier «important » pour un patient
• Outil pour aider le clinicien à mieux comprendre les résultats d’une étude
• Peut être utilisé en combinaison avec la valeur-p et autre outils statistiques
Outils validés
• Qualité de vie liée à la santé – mesurée par le questionnaire respiratoire St-George (DMCI = 4 unités)
• Dyspnée – mesurée par l’index de dyspnée de transition (IDT) (DMCI = 1 unité)
Nouveaux ACLA Nom générique (Nom commercial)
Dispositif d’inhalation
Posologie Photo Approuvé par Santé Canada
PMO
Aclidinium (Tudorza)
Genuair 400 mcg 1 inh bid
2013 oui
Glycopyrronium (Seebri)
Breezhaler 50 mcg 1 inh die
2012 oui
Tiotropium (Spiriva)
Respimat 2.5 mcg 2 inh die
2014 non
Umeclidinium (Incruse)
Ellipta 62.5 mcg 1 inh die
2014 non
ACLA - Action • Antagoniste spécifique des récepteurs
muscariniques des muscles lisses bronchiques → relaxation des muscles lisses bronchiques → bronchodilatation. – Récepteur muscarinique M1-5
• M2 associé avec bronchoconstriction • Ipatropium: stimulation de M1,2,3 • ACLA: M1 et 3, surtout 3
ACLA - Effets Secondaires • Anticholinergique
– bouche sèche, constipation, retention urinaire • Autres communs
– mal de gorge, toux, étourdissement, éruption cutanée
• Précautions – glaucome (aigu à angle fermé), HBP, IRC
(ClCr<50) *Aclidinium rapporte effets secondaires anticholinergiques similaire au placebo; excrétion urinaire très faible Schmid,Clin Ther., 2010
ACLA – Résultats
• Tiotropium comparé au placebo – de nombreuses études, surtout avec
“Handihaler” – Amélioration de dyspnée, endurance à
l’exercise, fréquence d’éxacerbation, taux d’hospitalisation, qualité de vie (SGRQ), fonction pulmonaire, insufissance respiratoire, ?mortalité
GLOW2: Glycopyrronium
Kerwin et al, ERJ, 2012: GLOW2
GLOW5
Jones et al, ERJ, 2012
Nouveau dispositif – Tiotropium Respimat
• Solution pour inhalation buccale – “Soft Mist Inhaler”
• Plusieurs études démontrent une efficacité similaire au tiotropium “Handihaler”
• Question de mortalité augmenté dans l’analyse post-hoc combinée de 4 études – Clarifié avec l’étude TIOSPIR
Étude TIOSPIR • Étude randomisée, à double insu, et à
groupes parallèles • 17133 patients avec MPOC; suivie 2.3 ans • Tiotropium Respimat 2.5 mcg, 5 mcg;
Handihaler 18 mcg • Résultats: risque de mortalité et efficacité
d’exacerbation similaire entre les 2 groupes
Wise et al, NEJM, 2013
TIOSPIR: Wise et
al, NEJM, 2013
ACLA – en sommaire
• Nouveaux ACLA – Amélioration comparée au placebo – “non-inférieur” au tiotropium (“Handihaler”) – Choix idéal varie par patient
• Effets secondaires • Co-morbidités • Dispositif idéal
Nouveau BALA
Nom générique (Nom commercial)
Dispositif d’inhalation
Posologie Photo Approuvé par Santé Canada
PMO (code LU)
Indacatérol (Onbrez)
Breezhaler 75 mcg 1 inh die
2012 Oui (443)
BALA - Action
• Action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique → relaxation des muscles lisses bronchiques → bronchodilatation
BALA – Effets Secondaires
• Communs - Vertige, céphalée, sinusite • Moins communs – tachycardie,
augmentation du tension artérielle, dyspnée
• Précautions – hyperthyroïdie, maladie CV, asthme (en monothérapie)
Indacatérol - Résultats • Revue Cochrane jan 2015
– 13 études avec 9961 participants – Dosages de 75, 150, 300, 600 mcg – VEMS de fin de doses (après 24h)
• Amélioration signif par rapport au placebo • Amélioration signif mais petit par rapport aux
autres BALA (salmeterol et formoterol) – Amélioration qualité de vie par rapport au
placebo (questionnaire St. George) Geake et al, Cochrane Database Syst Rev, 2015
Étude INHANCE
Donohue et al, Respir Crit Care Med, 2010
Étude INTENSITY
Buhl et al, ERJ, 2011
Nouveau ACLA/BALA
Nom générique (Nom commercial)
Dispositif d’inhalation
Posologie Photo Approuvé par Santé Canada
PMO
Glycopyrronium/ indacatérol (Ultibro)
Breezhaler 50 /110 mcg 1 inh die
2014 Non
Umeclidinium/ vilanterol (Anoro)
Ellipta 62.5/25 mcg 1 inh die
2014 Non
ACLA/BALA - Résultats • Versus placebo - différence minimale
cliniquement importante pour fonctions pulmonaires, qualité de vie et dyspnée dans différentes études
• Versus tiotropium - Quelques études qui montre une amélioration, résultats mixtes
• Versus salmeterol/fluticasone – une étude qui montre une différence minimale cliniquement importante pour fonctions pulmonaires avec glycopyrronium/indacatérol
Umeclidinium/vilanterol vs tiotropium
Maleki Yazdi et al, Resp Med, 2014
Étude QUANTIFY • Glycopyrronium/indacaterol vs tiotropium +
formoterol • 934 patients avec MPOC modéré à sévère • Non-inférieure à tio/form pour qualité de
vie • Différence minimale cliniquement
importante pour amélioration de fonctions pulmonaires, qualité de vie et dyspnée mais valeur-p non-sig
Korn et al, AJRCCM, 2014
Nouveau CSI
Nom générique (Nom commercial)
Dispositif d’inhalation
Posologie Photo Approuvé par Santé Canada
PMO
Mométasone furoate (Asmanex)
Twisthaler 200-400 mcg die
2011 oui
CSI
• Glucocorticoîdes • Inhibition de la synthèse et libération des
médiateurs d'inflammation (leucotriènes, cytokines) – effet anti-inflammatoire local + diminution du réactivité bronchique
• Mométasone furoate • affinité de liaison pour le récepteur humain des
glucocorticoïdes 1.5 – 5 x supérieur
CSI – Effets Secondaires
• Local – Candidose, mal de gorge, voie rauque – Rinsez la bouche après chaque dose
• Risque de retentissement systémique moins probable que par voie orale – Symptômes cushingoïde, diminution de
densité minérale osseuse, cataractes, glaucome
Mométasone - Résultats • Asthme léger à modéré
– Mométasone die supérieur au placebo pour amélioration de fonctions pulm, symptômes, et qualité de vie; efficacité comparable à budesonide et autre CSI bid
• Asthme sévère – patients asthmatiques dépendent sur CS
orale: 40% on arrêté leur CS orale – Dose de 440 mcg bid
Meltzer et al, J asthma, 2006
Fish et al, J Allergy Clin Immunol, 2000
Nouveau CSI/BALA
Nom générique (Nom commercial)
Dispositif d’inhalation
Posologie Photo Approuvé par Santé Canada
PMO (code LU)
Fluticasone fuorate/ vilanterol (Breo)
Ellipta 100/25 mcg 1 inh die
2013 (MPOC)
non
Mométasone/ formotérol (Zenhale)
Aérosol pour inhalation
200/5 mcg 1-2 inh bid
2011 (asthme)
Oui (330)
Fluticasone/Vilanterol - Résultats
• MPOC modérée à sévère (VEMS<70%); 1033 patients
• multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo et ses composants
• Suivie de 24 semaines • Amélioration signif de VEMS 0-4h et 23-24h • Amélioration de symptômes non-signif • Effets secondaires acceptable
Kerwin et al, Resp Med, 2013
Kerwin et al, Resp Med, 2013
Mométasone/formotérol
• Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo et ses composants
• Suivie 26 semaines; 746 patients • M/F vs M – amélioration significative en délai à
la première exacerbation, fonctions pulmonaires (VEMS), qualité de vie
• Effets secondaires similaires à fluticasone/salmeterol
Meltzer et al, Eur Respir J, 2012
Maspero et al, J asthma, 2010
Nouveaux Inhalateurs - Sommaires
• Grande variété de nouveaux inhalateurs surtout pour MPOC
• En général, mieux que placebo et “non inférieur” comparé au traitement standard
• Combinaison d’inhalateurs • Choisissez l’inhalateur(s) qui convient le
mieux pour chaque patient – Effets secondaires; Co-morbidités; préférence
Roflumilast:
Choisir le patient idéal pour un traitement avec le roflumilast
Roflumilast (Daxas®) • Inhibiteur de la phosphodiestérase 4
(PDE4) • Le roflumilast agit en réduisant
l'inflammation pulmonaire – PDE4 est très spécifique pour les cellules
inflammatoires des voies aériennes – Peut promouvoir relaxation des muscles
lisses bronchiques • Posologie: 500 mcg po die
Roflumilast - Indication • MPOC sévère, accompagnée de toux et
crachats muqueux de façon chronique, et avec antécédents d'exacerbations fréquentes
• En combinaison avec bronchodilatateurs • Approuvé par Santé Canada en déc 2010
Roflumilast - Précautions
• Contre-indication: insuffisance hépatique modérée ou grave
• Précautions: Évitez dans les patients avec cancer, insuffisance cardiaque (NYHA III/IV), infection aigu sévère, graves affections du système immunitaire, ou thérapie immunosuppresseur (exclue corticosteroïde à court terme)
Roflumilast – Effets secondaires • Diarrhée, nausée, perte de poids,
étourdissements, fatigue, insomnie • Anxiété, dépression, pensées suicidaires • Augmentation de risque pour FA • Diminution de risque pour ACV
Roflumilast - Résultats
• Méta-analyse de 23 études – Amélioration modeste de fonction pulmonaire – Dimunition d’exacerbation – Pas de changement en symptômes, ni
tolérance à l’effort – Effets secondaires communs – surtout GI,
céphalées, perte de poids
Chong et al, 2011, Cochrane Database syst rev
La balance bénéfices-risques
• Probabilité que roflumilast offre un bénéfice net approche 0%
• Seulement avec les patients à haute risque d’exacerbation (+22% risque d’une exacerbation sévère dans la prochaine année) que balance bénéfices-risques est positive
Yu et al, Thorax, 2013
Roflumilast – Quels patients?
• Thérapie de maintien pour MPOC sévère avec exacerbations fréquentes, avec objectif de diminuer le taux d’exacerbation et non pour améliorer les symptômes ni qualité de vie
• Thérapie ajouter au ACLA + BALA + CSI
Pirfénidone:
Discuter du pirfénidone dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique
Pirfénidone (Esbriet) • Agent antifibrotique et anti-inflammatoire • Mécanisme d’action n’est pas
complètement établi – Inhibe la synthèse du facteur de croissance de
transformation (TGF-béta) et de la synthèse du facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha)
– atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et cytokines associées à la fibrose
Pirfénidone - Indication • Traitement de la fibrose pulmonaire
idiopathique légère à modérée • Phase d’initiation de 14 jours • Dose d'entretien quotidienne (2403
mg/jour) – 3 pillules tid
Pirfénidone – Effets Secondaires
• Effets secondaires – Troubles gastro-intestinaux,
photosensibilisation, éruption cutanée, fatigue, augmentation des aminotransférases hépatiques
• Contre-indications – Insufissance hépatique ou rénale sévère,
traitement concomitant par fluvoxamine
Pirfénidone - Résultats
• 3 études majeures:
– Taniguchi et al, Eur Respir J., 2010 • Pirfénidone ralenti progression de FPI
– “CAPACITY”: Noble et al, Lancet, 2011 • Pas de changement significatif comparé au
placebo – “ASCEND”: King et al, NEJM, 2014
Étude ASCEND
King et al, NEJM, 2014
ASCEND • Aucune différence significative pour dyspnée,
mortalité toutes causes confondues ni mortalité due à la maladie
• Une analyse groupée des données de ASCEND et des deux études de phase III antérieures – Pirfénidone est associé avec dimunition de mortalité toutes
cause confondues (P=0.1) et due à la maladie (P=0.006) – le risque de mortalité, toutes causes confondues chez les
patients atteints de FPI, était 49 % plus faible sous pirfénidone que sous placebo.
Pirfénidone en Ontario • Maintenant approuvé dans le cadre du
Programme d’Accès Exceptionnel (PMO) • Adulte avec diagnostique de fibrose pulmonaire
idiopathique légère à modérée confirmé par un pneumologue – CVF entre 50-80% de prévu – Capacité de diffusion entre 30-90% de prévu – TD haute resolution dans les dernier 24 mois – Approuvé initiallement pour période de 7 mois
• Programme INSPIRATION par InterMune
Conclusions
• Grande variété de nouveaux inhalateurs – Choississez le meilleur pour chaque patient
• Considérez le roflumilast chez une minorité de patients atteints de MPOC – MPOC sévère avec exacerbations fréquentes
• Pensez-y au pirfénidone chez les patients atteints de FPI légère à modérée
Questions