Les pénicillines

43 fiche

pharmacothérapeutique pratique

Pén

icilli

nes

Actualités pharmaceutiques n° 476 Juillet-Août 2008

Série infectiologie

Les pénicillinesLes céphalosporinesLes macrolides

Les pénicillines sont encore largement

utilisées aujourd’hui dans de très

nombreuses indications. En effet,

si certains germes peuvent fabriquer

des pénicillinases, d’autres sont

toujours rapidement détruits par

les pénicillines injectables ou orales.

La découverte fortuite en 1929 de la pénicilline par Alexander Fleming, qui remarqua la lyse de colo-nies de staphylocoques, constitua le premier acte

de la “révolution antibiotique”. Les pénicillines figurent encore aujourd’hui dans la liste des médicaments essen-tiels de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). L’avenir est toutefois à la prévention des résistances et à la prise de conscience de leur surconsommation, via, notam-ment, une meilleure information des patients (campagne “Les antibiotiques, c’est pas automatique”). D’ailleurs, une nette diminution de la consommation des bêtalacta-mines est observée depuis l’arrivée, en 2003, du test de détection rapide (TDR) des angines à streptocoques.

Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesLes pénicillines appartiennent à la famille chimique des bêtalactamines. Chez les pénicillines, le cycle bêtalac-tame (amide interne provenant de l’élimination d’une molécule d’eau entre un groupe acide et un amide de la même molécule) est associé à un cycle thiazolidine for-mant un cycle péname (figure 1). Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par leur pharmacocinéti-que, leur stabilité, le spectre antibiotique et la résistance aux bêtalactamases.La fonction carboxylique peut être transformée en carbo-xylate (ce qui crée des composés plus solubles) et per-met l’obtention d’esters (qui sont des prodrogues).

Cinq groupes de pénicillines (tableau 1, page sui-vante) sont distingués selon la nature des substituants de l’acide 6-aminopénicillanique :Pénicillines G (voie parentérale) et V (voie orale), sensi-bles aux pénicillinases. La pénicilline G ou benzyl pénicilline, détruite par le suc gastrique qui rendrait sa biodisponibi-lité très médiocre, est uniquement administrée par voie injectable. La pénicilline V ou phénoxyméthyl penicilline est, quant à elle, stable en milieu acide gastrique.

Pénicillines M (méticilline), acidosensibles mais résis-tantes aux pénicillinases. Les iso-oxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline) sont acidorésistantes.Pénicillines A ou aminobenzopénicillines (ampicilline), acidorésistantes et présentant un spectre élargi (pivam-picilline, amoxicilline).Carboxypénicillines (ticarcilline), réservées à l’usage hospitalier, qui, au-delà du spectre de l’ampicilline, agis-sent sur les entérobactéries hospitalières et les Pseudo-monas ticarcilline-sensibles.Uréidopénicillines (mezlocilline, pipéracilline), de spectre ana-logue à celui de la ticarcilline, réservées à l’usage hospitalier.

est en principe active sur les strepto-coques, méningocoques, gonocoques, pneumocoques, Leptospires, Corynebacterium diphteriae, tréponèmes et clostridies. Les espèces productrices de pénicillinases sont résistantes à la pénicilline G ; c’est le cas de nom-breux staphylocoques et des bacilles Gram négatif.

sont essentiellement efficaces sur les infections à staphylocoques producteurs de bêtalactama-ses bien qu’il existe des souches résistantes, dites méti-R, surtout en milieu hospitalier. Ces souches méti-R sont éga-lement résistantes aux autres bêtalactamines. Le spectre des pénicillines M peut également inclure les streptocoques, mais elles restent moins actives que la pénicilline G.

sont caractérisées par un spectre plus large touchant les bactéries Gram positif (streptocoques, pneumocoques) et Gram négatif (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Hemophilus influenzae, Bor-detella pertussis, Brucella, Vibrio cholerae, Borelia), non pro-ductrices de pénicillinases. Il existe des souches résistantes, et la connaissance des résultats de l’antibiogramme est sou-haitable pour choisir la molécule la plus appropriée.

ont un spectre d’action qui s’étend à plusieurs germes Gram négatif. Ils sont actifs sur Pseudomonas aeruginosa (pyo-cyanique), Proteus et Enterobacter.

Les pénicillines

Figure 1 : Structure de base des pénicillines.

44fiche


Pén

icilli

nes


Les bêtalactamines, dont la structure chimique présente des parentés structurales avec celle du dipeptide D-ala-nyl-D-alanine du peptidoglycane de la paroi, se fixent par liaison covalente à un résidu sérine d’enzymes à activité transpeptidasique, appelées protéines de liaison aux pénicillines (PLP), qui sont nombreuses et différen-tes selon les germes. Cette activité transpeptidase est

impliquée dans la synthèse de la paroi bactérienne, en particulier du peptidoglycane, réseau maillé de chaînes polypeptidiques et polysaccharidiques, assurant la rigi-dité de la bactérie. L’inhibition de cette activité trans-peptidase est à l’origine de l’activation d’hydrolases qui lysent la bactérie.Dans les bactéries Gram positif, les pénicillines atteignent les transpeptidases à travers la paroi de peptidoglycane

Tableau 1 : Principales pénicillines

Groupe DCI Spécialités Présentations Posologies usuelles

G

Benzylpénicilline Pénicilline G® (+ G) Pdre pour us. parent.

1 MUI RSH

Adulte : 3 à 6 MUI/jour par voie IM ou IV

Enfant et nourrisson : 50 000 à 100 000 UI/kg/jour par voie IM ou IV

Benzylpénicilline + béné-

thamine-benzylpénicilline

Biclinocilline® Pdre/solv. pour sol. inj. IM

400 000/600 000 UI (1 MUI)

Adulte : 1 à 2 MUI en IM/jour ou tous les 2 jours

Enfant : 500 000 UI (avant 6 mois) à 1 MUI (après 6 mois) tous les 2 jours

Benzathine-

benzyl pénicilline

Extencilline® Pdre et solv. pour susp. inj.

0,6, 1,2 et 2,4 MUI

Adulte : 2,4 MUI en inj. IM tous les 8 à 15 jours

Enfant : 0,6 à 1,2 MUI selon l’âge

V

Phénoxyméthyl-

pénicilline

Oracilline® Cp séc. 1 MUI, susp.

buv. 250 000 UI/5 mL,

500 000 UI/5 mL,

1 MUI/10 mL

En curatif : adulte : 2 à 4 MUI/jour en 2 à 4 prises

nourrisson et enfant < 40 kg : 50 000 à 100 000 UI/kg/jour en 2 à 4 prises

En prophylaxie : adulte : 2 MUI/jour en 2 prises

nourrisson et enfant < 10 kg : 100 000 UI/kg/jour en 2 prises

enfant de 10 à 40 kg : 50 000 UI/kg/jour en 2 prises

M

Oxacilline Bristopen® (+ G) Gél. 500 mg, pdre pour sirop

250 mg/5 mL,

pdre pour sol. inj.

IM et perf. IV 500 mg et 1 g

Adulte : 2 gél. à 500 mg, 2 fois/jour

Enfant : 2 cuil. mes. de sirop 2 fois/jour

Nourrisson : 1/2 cuil. mes. de sirop/5 kg de poids, 2 fois/jour

Adulte, enfant et nourrisson : 50 à 100 mg/kg/jour en IV ou IM

Nouveau-né : 25 à 100 mg/kg/jour en IV

Cloxacilline Orbénine® (+ G) Gél. 500 mg, pdre pour sol./

us. parent. IV ou IM

Adulte et enfant > 12 ans : 2 gél. matin et soir

Enfant entre 6 et 12 ans : 1 gél. matin et soir

Adulte et enfant : 50 à 100 mg/kg/jour en IM ou IV (forme IV après 3 ans)

A

Ampicilline Totapen®

(+ G)

Gél. 500 mg, pdre et

sol. pour inj. IM ou IV 1 g

Adulte : 2 gél. 2 fois/jour, 2 g/jour en IM, 2 à 12 g/jour en IV

Enfant et nourrisson : 50 mg/kg/jour en IM matin et soir,

100 à 300 mg/kg/jour en IV

Nouveau-né : 100 à 300 mg/kg/jour en IV

Pivampicilline Proampi® Cp pell. 500 mg Adulte : 2 cp/jour en 2 prises

Enfant > 5 ans : 25 à 35 mg/kg/jour en 2 à 4 prises

Amoxicilline Clamoxyl®,

Hiconcil® (+ G)

Cp disp. 1 g, gél. 500 mg,

pdre pour susp. buv.

125 mg/5 mL, 250 mg/5 mL

ou 500 mg/5 mL,

125, 250 mg ou 1 g en sa-

chets, pdre pour sol. inj. IM

ou IV 500 mg, 1 ou 2 g

Formes orales : adulte normorénal : 1 à 2 g/jour en 2 à 3 prises

enfant normorénal > 30 mois : 25 à 50 mg/kg/jour en 2 à en 3 prises

enfant normorénal < 30 mois : 50 à 100 mg/kg/jour, en 3 prises espacées

de 8 heures

Les formes 1 g sont réservées aux posologies ≥ 2 g/jour. Les gél. sont réservées à l’adulte

et à l’enfant > 6 ans

IV : adulte : 2 à 12 g/jour ;

enfant et nourrisson : 100 à 200 mg/kg/jour

IM : adulte : 1 g 2 fois/jour ;

enfant et nourrisson : 50 mg/kg/jour

La posologie est réduite chez l’insuffisant rénal

Carb

oxy-

péni

cilli

nes Ticarcilline Ticarpen® Pdre pour sol. inj. IM ou IV

1, 2 ou 5 g

IV : adulte : 15 g/jour en 3 à 6 injections (en perfusion de 20 à 30 min ou en IV directe lente)

enfant : 225 mg/kg/jour, en 3 injections

nourrisson : 50 mg/kg/jour, en 3 injections

nouveau-nés : 125 à 250 mg/kg/jour en 3 injections

IM : adulte : 1 à 2 g 3 fois/jour

Uréi

do-

péni

cilli

nes Mezlocilline Baypen® Pdre/solv. pour sol. inj. IV Adulte, enfant et nourrisson : 240 à 300 mg/kg/jour en 3 injections espacées de 8 heures

Prématuré et nouveau-né à terme : 160 à 200 mg/kg/jour en 2 injections espacées de 12 heures

Pipéracilline Pipéracilline

Panpharma® (+ G)

Lyoph. pour us. parent. IM

ou IV 1, 2 ou 4 mg

Adulte : 200 mg/kg/jour en 3 ou 4 injections

Enfant : 200 à 300 mg/kg/jour

La posologie est ajustée chez l’insuffisant rénal

Asso

ciat

ion

avec

inhi

bite

urs

de b

êtal

acta

mas Acide clavulanique +

amoxicilline

Augmentin®,

Ciblor® (+ G)

Cp pell. 62,5 mg/500 mg,

pdre pour susp. buv.

12,5 mg/100 mg/mL,

31, 25 mg/250 mg/mL,

62,5 mg/500 mg et

125 mg/1 g en sachets, pdre

pour sol. inj. 50 mg/500 mg,

200 mg/1 g, 200 mg/2 g

Formes orales : adulte normorénal : 2 à 3 g/jour d’amoxicilline en 2 à 3 prises

enfant et nourrisson normorénaux : 80 mg/kg/jour en 3 prises

IV : adulte normorénal : 1 g, 2 à 4 fois par jour en IV directe très lente ou en perfusion rapide

enfant et nourrisson > 3 mois : 100 à 200 mg/kg/jour, en 4 administrations par jour en IV directe

très lente ou en perfusion

nouveau-né > 8 jours et nourrisson < 3 mois : 100 à 150 mg/kg/jour, en 3 perfusions/jour

prématuré et nouveau-né < 8 jours : 100 mg/kg/jour, en 2 perfusions/jour

Acide clavulanique +

ticarcilline

Claventin® Pdre pour sol. inj.

100 mg/1,5 g, 200 mg/3 g,

200 mg/5 g

Adulte : 12 à 15 g/jour de ticarcilline, toutes les 4, 6 ou 8 heures

Enfant de 30 mois à 14 ans : 15 mg/225 mg/kg/jour à 20 mg/300 mg/kg/jour, en 3 à 4 injections

Nourrisson < 30 mois : 15 mg/225 mg/kg/jour, en 3 à 4 injections

Sulbactam + ampicilline

estérifiée

Unacim® Pdre pour us. parent.

500 mg/1g

IM : 1 flacon 2 fois par jour

IV : 1 à 2 flacons 2 à 4 fois par jour

Tazobactam + pipéracilline Tazocolline® Pdre pour sol. pour perf. IV

250 mg/2 g, 500 mg/4 g

Adulte : 500 mg/4 g toutes les 6 à 8 heures

Enfant > 12 ans : 30 mg/240 mg à 40 mg/320 mg/kg/jour, répartis en 3 à 4 perfusions

G : génériques. MUI : millions d’unités internationales. RSH : réservé au secteur hospitalier.

Les inhibiteurs de bêtalactamasesLes inhibiteurs de bêtalactamases (un cycle bêtalactame associé à un cycle

oxazolidine) sont des bêtalactamines présentant une activité antibiotique

faible. Ils se fixent de façon irréversible aux bêtalactamases bactériennes,

ce qui protège les bêtalactamines de l’inactivation et les rend efficaces

sur des bactéries productrices de bêtalactamases de type pénicillinase

(acide clavulanique, tazobactam, sulbactam). L’acide clavulanique est associé

à l’amoxicilline (Augmentin®) ou à la ticarcilline (Claventin®). Le tazobactam,

réservé à l’usage hospitalier, est associé à la pipéracilline (Tazocilline®).

45 fiche


Pén

icilli

nes


déjà constituée ou en cours de constitution. En revanche, dans les bactéries Gram négatif, elles n’atteignent ces enzymes qu’après pénétration à travers les canaux porines de la membrane externe.

sont les suivants :– modification de la cible de la pénicilline (PLP) ;– défaut de pénétration de la pénicilline dans la bacté-rie par diminution du nombre des canaux porines situés dans la membrane externe des bacilles Gram négatif qui permettent le passage des bêtalactamines dans l’espace périplasmique et leur fixation aux PLP. La disparition de deux protéines de la membrane externe (Omps pour Outer membran proteins) explique la résistance de P. aeruginosa à certaines molécules ;– production de bêtalactamases, enzymes qui hydro-lysent le noyau bêtalactame, pouvant avoir une origine chromosomique ou plasmidique ; leur mode de synthèse peut être constitutif ou inductible à la suite de l’acquisi-tion de gènes permettant leur synthèse ;– excrétion de l’antibiotique (efflux), notamment par des transporteurs ABC.

Indicationsa de nombreuses indications :

– angine aiguë streptococcique du groupe A (la pénicilline reste le traitement de choix des angines aiguës à streptoco-ques, le traitement devant être poursuivi pendant dix jours) ;– érysipèle, streptococcie cutanée ;– pneumonie et otite à pneumocoque, même si, depuis les années 1980, de nombreux pneumocoques sont devenus résistants à la pénicilline. Pour l’instant, cette résistance semble surtout concerner l’Europe et les États-Unis, et peu le continent africain ;– méningite à méningocoque ;– endocardite streptococcique des groupes A, C et G (en association avec un aminoside) ;– infections néonatales (Streptocoque B et agalactiae) ;– gonococcie ;– anaérobies (clostridie, angine de Vincent, actinomycoses) ;– listériose ;

– pasteurellose, rouget de porc, sodoku, charbon, leptospirose ;– syphilis (tréponèmes pâles) contre laquelle la pénicilline a d’emblée été l’arme absolue (elle demeure le traitement de référence sous forme retard puisqu’une injection de benzathine pénicilline G, 2,4 millions d’unités suffit à guérir une syphilis primaire), gangrène gazeuse.

pénicilline V (orale) n’est utilisée que pour traiter les angines à streptocoque A (durée du traitement de 10 jours) et dans la prophylaxie des infections strep-tococciques après un rhumatisme articulaire aigu ou pneumo cocciques chez les splénectomisés.

pénicillines M (oxaciline) sont réservées au traite-ment des infections à staphylocoques méti-S. Elles sont indiquées en première intention si l’infection est suppo-sée être staphylococcique.

pénicillines A (ampicilline ou amoxicilline) sont indiquées en cas de :– bronchite aiguë ;– pneumopathie communautaire ;– méningite purulente (méningocoque, listéria) ;– listériose, pasteurellose ;– infection urinaire, prostatite ;– bactériurie de la femme enceinte ;– maladie de Lyme ;– endocardite bactérienne (en association).

-

lactamase sont indiquées dans les infections ORL, respi-ratoires hautes et basses, urinaires, à germes anaérobies et polymicrobiennes.

ont un usage exclusivement hospitalier pour les germes résistants à la pénicilline A. Elles sont utilisées dans les infections à P. aeruginosa sur pyoTicar-S, chez les patients neutropéniques, dans les infections mixtes bacilles à Gram négatif, entérocoques et anaérobies, et en antibioprophy-laxie en chirurgie digestive et gynéco-obstétricale.

Contre-indicationsAntécédents d’allergie aux pénicillines ou aux céphalosporines.Nouveau-né et femme enceinte en période prénatale en rai-son d’un risque d’ictère nucléaire avec les pénicillines M.Les pénicillines A sont contre-indiquées en cas d’infec-tions au virus de l’herpès ou de mononucléose infectieuse, de même qu’en cas d’antécédent d’atteinte hépatique liée à l’association amoxicilline-acide clavulanique.

Grossesse et allaitementExcepté les pénicillines M, les pénicillines sont, en cas de besoin, utilisables chez la femme enceinte.

46fiche


Pén

icilli

nes


L’allaitement est possible en tenant compte du passage dans le lait maternel. Toutefois, il faut interrompre l’allaite-ment (ou la pénicilline) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d’éruption cutanée chez le nourrisson.

Effets indésirablesLa toxicité de la pénicilline est faible (on peut administrer plus de 20 millions d’unités par jour chez l’adulte).

avec les pénicillines n’est cependant pas rare (1/2 000 cas graves). En effet, les pénicillines elles-mêmes et certains de leurs métabolites peu-vent former des liaisons covalentes avec diverses protéines qu’elles rendent allergisantes. Elles jouent le rôle d’haptène et l’association protéine-pénicilline entraîne alors la formation d’anticorps qui peuvent engendrer des réactions :– immédiates (< 1 heure) et précoces (1 heure à 72 heures) telles qu’urticaire généralisé, bronchospasme, œdème de Quincke, voire choc anaphylactique ;– tardives (> 72 heures) à type de rash maculopapulaire, maladie sérique, urticaire, vascularite d’hypersensibilité, néphrite interstitielle, anémie hémolytique, neurothrombo-pénie, fièvre et dermite exfoliative.Dans 10 % des cas, l’allergie est croisée avec les céphalosporines.La survenue de ces réactions impose l’arrêt immédiat du traitement, ainsi que l’administration de corticoïdes et d’antihistaminiques.

Des effets neurologiques à type de confusion, irrita-bilité et convulsions peuvent être observés, principale-ment chez des patients recevant de fortes doses en cas d’insuffisance rénale. De même, des effets gastro-intes-tinaux comme des nausées, vomissements, crampes abdominales et surtout diarrhées peuvent apparaître, en particulier avec l’acide clavulanique.Des candidoses cutanéomuqueuses sont assez fréquen-tes avec l’association amoxicilline-acide clavulanique.

Interactions médicamenteusesLes pénicillines du groupe G-V sont contre-indiquées avec les antibiotiques suivants : tétracyclines, chloram-phénicol et novobiocine.La plupart des pénicillines, et en particulier l’ampicilline, sont contre-indiquées avec l’allopurinol (et, par extrapola-tion, avec les autres inhibiteurs de l’uricosynthèse) car cette association risque d’entraîner des réactions cutanées.Les pénicillines peuvent augmenter les effets et la toxi-cité hématologique du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale.

AssociationsIl existe une synergie entre les pénicillines et les amino-sides, la rifampicine, la fosfomycine, l’acide fusidique et les fluoroquinolones.En revanche, l’action des pénicillines est antagoniste avec les bactériostatiques.

Modalités de prescription est la forme la plus

classique. Lui sont reprochées :– sa demi-vie courte (0,4 à 1 heure), qui nécessite trois injections IM par jour ou une perfusion IV conti-nue (son élimination rénale peut être réduite par la prise simultanée de probénécide, Bénémide®) ;– sa médiocre diffusion car elle atteint mal le liquide céphalorachidien et l’os.

ont une durée de vie courte (0,5 à 0,8 heure) rendant nécessaires trois prises par jour.

permettent d’effectuer une injection tous les 8, 15 ou 21 jours, facilitant les traitements curatifs ou préventifs (rhumatisme articulaire aigu). �

Sébastien Faure

Maître de conférences des Universités, Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

avec les céphalosporines. Elles sont considérées comme une des classes

d’antibiotiques les plus prescrites.

la plupart des angines bactériennes.

commercialisées sous forme injectable car elles étaient fortement dégradées

au niveau gastrique. De nouvelles molécules sont administrables par voie orale.

De même, des formes à libération prolongée ont été mises au point.

-

culier les staphylocoques, certaines molécules comme l’amoxicilline ou la ticarcil-

line sont associées avec des inhibiteurs de bêtalactamases tel l’acide clavulanique.

Ces inhibiteurs possèdent une faible activité antibactérienne intrinsèque.

Un antibiogramme doit être réalisé en cas de suspicion de résistance.

-

nées par les reins. Leur durée d’action peut être augmentée en les associant

à un anesthésique local comme la procaïne (en IM) ou au pro bénécide

(compétition pour la sécrétion tubulaire).

-

sité de respecter les doses et de poursuivre le traitement pendant 10 jours

en moyenne.

important. Des réactions de type allergique, pouvant être graves, peuvent

cependant apparaître. Elles sont le plus souvent cutanées. L’allergie est

croisée avec les céphalosporines dans environ 10 % des cas. La survenue

de manifestations allergiques impose l’arrêt immédiat du traitement.

utilisables chez la femme enceinte.

Retenir l’essentiel pour la pratique

Documents

Les pénicillines