Les prodrogues : Les prodrogues : Nature, Intérêts, LimitesNature, Intérêts, Limites

Diane Rouet

Pauline Lafforgue

PlanPlan• DéfinitionDéfinition

• Prodrogues : utilisation d’un transporteurProdrogues : utilisation d’un transporteur

• Prodrogues : bioprécurseursProdrogues : bioprécurseurs- Prodrogues activées par une estérase- Prodrogues activées par une estérase

- Prodrogues activées par le cytochrome P450- Prodrogues activées par le cytochrome P450- Prodrogues activées par les protéines de Prodrogues activées par les protéines de

vectorisationvectorisation

• Les intérêts et avantages des prodroguesLes intérêts et avantages des prodrogues• Les limites des prodroguesLes limites des prodrogues

Qu’est-ce qu’une Qu’est-ce qu’une prodrogue?prodrogue?

• Molécule inactive au départ destinée à Molécule inactive au départ destinée à usage thérapeutiqueusage thérapeutique

• Doit subir une biotransformation après Doit subir une biotransformation après son administration pour l’activerson administration pour l’activer- Soit métabolique (enzymatique) - Soit métabolique (enzymatique) - Soit par un clivage chimique spontané - Soit par un clivage chimique spontané

(hydrolyse) (hydrolyse)

• En une espèce pharmacologiquement En une espèce pharmacologiquement activeactive

1 .1. Prodrogues : 1 .1. Prodrogues : utilisation d’un utilisation d’un

transporteurtransporteur• Liaison covalenteLiaison covalente entre le principe actif et entre le principe actif et

un transporteurun transporteur

• Molécule moins active que le médicament Molécule moins active que le médicament d’origine ou même inactived’origine ou même inactive

• Clivage de la liaison covalente très rapideClivage de la liaison covalente très rapide

• Caractéristiques du transporteur : Caractéristiques du transporteur : - Aucune action pharmacologique- Aucune action pharmacologique- Aucune toxicité- Aucune toxicité

Liaison covalenteLiaison covalente

SynthèseSynthèse

chimiquechimique GROUPEMENTGROUPEMENT

GROUPEMENTGROUPEMENT

DROGUE + TRANSPORTEURDROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE DROGUE TRANSPORTEUR TRANSPORTEUR

TEMPORAIRETEMPORAIRE TEMPORAIRETEMPORAIRE

régénérationrégénération

in vivoin vivo

PRODROGUEPRODROGUE

1.1. Principe de l’utilisation d’un transporteur

1.2. Utilisation de ce type de 1.2. Utilisation de ce type de prodroguesprodrogues

• Augmentation de l’AbsorptionAugmentation de l’Absorption

• Passer des barrièresPasser des barrières (hématoencéphalique, (hématoencéphalique, intestinale…)intestinale…)

1.3. Exemple de 1.3. Exemple de l’Ampicillinel’Ampicilline

1.3. Exemple de 1.3. Exemple de l’Ampicillinel’Ampicilline

• Comparaison entre l’Ampicilline et ses prodrogues : Bacampicilline et Pivampicilline

Biodisponiblité 100% 40%

2. Prodrogues : les 2. Prodrogues : les bioprécurseursbioprécurseurs

• Modification chimiqueModification chimique de la prodrogue de la prodrogue sans ajout de transporteursans ajout de transporteur

• Réaction enzymatique : des enzymes du Réaction enzymatique : des enzymes du métabolismemétabolisme

• Métabolite principal : le principe actifMétabolite principal : le principe actif

• Réactions métaboliques : exclusivement de Réactions métaboliques : exclusivement de phase Iphase I

2.1. Prodrogues activées par 2.1. Prodrogues activées par une estéraseune estérase

• Exemple de l’Erythromycine :Exemple de l’Erythromycine : • Hydrolyse par une estéraseHydrolyse par une estérase

2.1. 2.1. Prodrogues activées par Prodrogues activées par une estéraseune estérase

• Limites de l’erythromycineLimites de l’erythromycine : : - Instabilité gastrique : intolérance- Instabilité gastrique : intolérance

- Faible biodisponibilité- Faible biodisponibilité

- Demi-vie courte : administration répétée- Demi-vie courte : administration répétée

- Problème d’interaction médicamenteuse- Problème d’interaction médicamenteuse

• Avantages de l’adipate Avantages de l’adipate d’erythromycined’erythromycine : : - Hydrosoluble- Hydrosoluble- Stable par voie orale (car encombrement Stable par voie orale (car encombrement

stérique)stérique)

• Exemple de la prednisone : Exemple de la prednisone : - Prodrogue de la prednisolone- Prodrogue de la prednisolone

- - RéductionRéduction de la fonction cétone en fonction de la fonction cétone en fonction alcool par le cytochrome P450 dans le foiealcool par le cytochrome P450 dans le foie

2.2. Prodrogues activées 2.2. Prodrogues activées par le cytochrome P450par le cytochrome P450

2.2. Prodrogues activées 2.2. Prodrogues activées par le cytochrome P450par le cytochrome P450

• Inconvénients de la Prednisolone :Inconvénients de la Prednisolone : - Anti-inflammatoire chez le cheval (maladie - Anti-inflammatoire chez le cheval (maladie

pulmonaire obstructive) : ulcère gastrique pulmonaire obstructive) : ulcère gastrique et duodénal, hypertension artérielleet duodénal, hypertension artérielle

• Avantages de la Prednisone :Avantages de la Prednisone : - N’est pas un anti-inflammatoire : diminue N’est pas un anti-inflammatoire : diminue

les effets secondairesles effets secondaires

2.3. Prodrogues activées par 2.3. Prodrogues activées par des protéines de des protéines de

vectorisationvectorisation• Les limites des anti-cancéreux :Les limites des anti-cancéreux :

- grande toxicité- grande toxicité- Mode d’administration entraînant de graves - Mode d’administration entraînant de graves

effets secondaireseffets secondaires- Phénomènes de résistance- Phénomènes de résistance

• Les avantages des prodrogues Les avantages des prodrogues glucuronylées :glucuronylées : - Moins cytotoxiques- Moins cytotoxiques- Plus hydrosolubles- Plus hydrosolubles- Plus spécifiques des tumeurs- Plus spécifiques des tumeurs

2.3. Prodrogues activées 2.3. Prodrogues activées par des protéines de par des protéines de

vectorisationvectorisation• Principe de l’ADEPT :Principe de l’ADEPT :

- - Première étapePremière étape : : Enzyme sous forme conjuguée à un anticorps Enzyme sous forme conjuguée à un anticorps

monoclonal ou une protéines de fusion recombinantemonoclonal ou une protéines de fusion recombinante Vectorisée à la surface des cellules tumoralesVectorisée à la surface des cellules tumorales Liaison aux antigènes de surfaceLiaison aux antigènes de surface

- - Deuxième étapeDeuxième étape : : Prodrogue d’agent anti-cancéreux administrée de Prodrogue d’agent anti-cancéreux administrée de

manière systémiquemanière systémique Clivage par l’enzymeClivage par l’enzyme Principe actif internalisé dans les cellules exprimant Principe actif internalisé dans les cellules exprimant

l’antigène de surface et les cellules voisines antigène-l’antigène de surface et les cellules voisines antigène-négative par diffusion passivenégative par diffusion passive

2.3. Prodrogues activées 2.3. Prodrogues activées par des protéines de par des protéines de

vectorisationvectorisation

2.3. Prodrogues activées 2.3. Prodrogues activées par des protéines de par des protéines de

vectorisationvectorisation• Caractéristiques des prodroguesCaractéristiques des prodrogues : :

- Détoxification d’un facteur 100 par - Détoxification d’un facteur 100 par rapport à l’agent antitumoralrapport à l’agent antitumoral

- Stable dans les conditions physiologiques- Stable dans les conditions physiologiques

- Espèce engendrée : - Espèce engendrée : Durée de vie courteDurée de vie courte Fort pouvoir d’internalisation cellulaireFort pouvoir d’internalisation cellulaire Etre très cytotoxiqueEtre très cytotoxique

2.3. Prodrogues activées 2.3. Prodrogues activées par des protéines de par des protéines de

vectorisationvectorisation• Inconvénients :Inconvénients :

- Protocole thérapeutique lourd en deux phases - Protocole thérapeutique lourd en deux phases

- Substance active peut de disperser vers d’autres - Substance active peut de disperser vers d’autres cellules sainescellules saines

3.1. Avantages et intérêts3.1. Avantages et intérêts

3.1.1. 3.1.1. Amélioration de Amélioration de l’absorption :l’absorption :- Augmentation de la biodisponibilité - Augmentation de la biodisponibilité (Ampicilline)(Ampicilline)

- Passage des barrières- Passage des barrières

- Augmentation de la lipophilie : application - Augmentation de la lipophilie : application oculaireoculaire

=> plus de PA disponible, diminution de la dose => plus de PA disponible, diminution de la dose administrée et de la fréquence d’administrationadministrée et de la fréquence d’administration

3.1. Avantages et intérêts3.1. Avantages et intérêts

3.1.2. Prolonger l’activité 3.1.2. Prolonger l’activité pharmocologique du médicamentpharmocologique du médicament- Augmentation de la demi-vie- Augmentation de la demi-vie- éviter un pic de concentration- éviter un pic de concentration- provoquer un « effet retard »- provoquer un « effet retard »

3.1.3. La vectorisation3.1.3. La vectorisation- Les anticancéreux- Les anticancéreux- Meilleure concentration de PA sur les cellules - Meilleure concentration de PA sur les cellules cibles, diminution des dosescibles, diminution des doses

3.1. Avantages et intérêts3.1. Avantages et intérêts

3.1.4. Masquer la toxicité du médicament.3.1.4. Masquer la toxicité du médicament.

Ribavirine Ribavirine : : prodrogue non prodrogue non toxique toxiqueViramidineViramidine : fonction : fonction amide amide primaire primaire => induit toxicité => induit toxicité hématologique hématologique

3.1. Avantages et intérêts3.1. Avantages et intérêts

3.1.5. Améliorer la stabilité 3.1.5. Améliorer la stabilité chimique du médicamentchimique du médicament

Ex : Vasotop: ramipril ramiprilateEx : Vasotop: ramipril ramiprilate

Ramipril : ester résistant à l’acidité Ramipril : ester résistant à l’acidité gastriquegastrique

3.2. Les limites des 3.2. Les limites des prodroguesprodrogues

Les inconvénients des prodrogues: Les inconvénients des prodrogues:

- métabolites secondaires toxiques- métabolites secondaires toxiques

- Dépendance de la capacité - Dépendance de la capacité enzymatique de l’individu (si malade) enzymatique de l’individu (si malade)

- Différences inter- individuelles- Différences inter- individuelles

- Excrétion avant l’activation de la - Excrétion avant l’activation de la prodrogueprodrogue

ConclusionConclusion

• En plein essor en médecine humaine et En plein essor en médecine humaine et vétérinairevétérinaire

• De nombreux types et de nature De nombreux types et de nature différentesdifférentes

• De nombreux intérêts très avantageuxDe nombreux intérêts très avantageux• Des limites peu nombreuses mais non Des limites peu nombreuses mais non

négligeablesnégligeables• Un produit d’avenir à développer et à Un produit d’avenir à développer et à

amélioreraméliorer

Merci de votre attentionMerci de votre attention