Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein

Dr. Thomas BachelotCentre Léon Bérard, Lyon

Mythes ou réalités ?

It’s a Great Time to Be Working in Oncology (D. VonHoff, 2002)

Hanahan and Weinberg. Cell 100(1):57-70, 2000.

Membrane cellulaire

Cytoplasme

Matrice extra-cellulaire

Cibler les récepteurs membranaires Tyrosine Kinases

Exemple des récepteurs de la famille HER (1, 2, 3….)

Ras

ShcGrb2

SOS

EGF

P

RasP

SOS

ShcGrb2

Raf

MEKKC

HerceptineCetuximab

IressaTykerb

Imatinib dans les GIST : 70% de réponse !

Thérapeutiques bien cibléessur des anomalies moléculaires causales

Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi?

Thérapeutiques ciblées : Ciblées sur quoi?

• Anomalie moléculaire causale– Précoce– Constante

• Anomalie moléculaire fréquente– Plus tardive– Inconstante– Pronostique

• Une cible présente – Rôle dans la transformation?

RR: >50%

RR: 10 - 20%

RR: ~ 0%

Quelles sont les cibles moléculaire précises connues pour jouer un rôle oncogénique

majeur dans le cancer du sein ?

– Les récepteurs hormonaux– Le récepteur HER2– L’angiogenèse– ……

Les cancers du sein sont très hétérogènes !

20

40

60

80

100

5 10

Estimation actuarielle et DS

%

- Tamoxifène- Contrôle

0

0

15

RE+

Années

73,7 %

62,7 %

85,2 %

76,1 %

13,4 %

54,9 %

68,2 %

Seulement pour patientes RH+

Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée

HR IC 95.2% p

AN vs TAM 0.78 0.65–0.93 0.0054Ass. vs TAM 1.02 0.87–1.21 0.7786

Temps (mois)

Pro

bab

ilité

de

surv

ie s

ans

réci

div

e (%

)

Anastrozole

Tamoxifène

Association

0

80

85

90

95

100

0 6 12 18 24 30 36 42

Hormonothérapie dans le cancer du sein : la première thérapeutique ciblée

Hormonothérapie dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer pour les traitements ciblés ?

1) Les thérapeutiques ciblées sont efficaces2) La même cible peut être atteinte avec

différentes molécules ayant différents mécanismes d’action

3) Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées

4) La mise au point d’un test fiable pour identifier la cible chez les patientes est fondamentale

5) Le test sélectionne les non-répondeuses6) Nécessité de comprendre l’interaction de

la cible avec d’autres facteurs cellulaires

D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

Positivité ou négativité de HER2

Normal 0 Normal 1+ Anormal 2+ Anormal 3+

Normal Normal Amplificationfaible

Amplificationélevée

IHC images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

Conséquences de l’amplification de HER2sur des cellules humaines de cancer du sein

Cellules humainesde cancer du sein

Transfection

par

le gène

HER2HER2négative

HER2positive

Synthèse d’ADN

de 50-75%

Croissance cellulaire

de 30-50%

Croissance en Agar

de 225%

Tumorigénicité chez

la souris nude

220% du potentiel méta-

statique chez la souris

nude

MCF-7 MCF-7

• Anticorps monoclonal humanisé anti-HER2

• in-vitro : inhibe la prolifération des lignées HER2+.

• in-vivo : inhibe la croissance tumorale des lignées HER2+.

Trastuzumab ou Herceptin

Herceptin® : Essai "Pivot" : Chimio +/- H

Survie, p=0.04

Objectif principal : DFS

87%87%85%85%

67%

75%

N EvénementsACT 1679 261ACTH 1672 134

%

HR=0,48 (2p=3x10-12)

ACACTHTH

ACT

Years From Randomization B31/N9831

3574.10.73.0

5324.10.72.5

7194.10.42.0

9243.90.41.5

11683.50.41.0

14122.50.30.5

No. A

t Risk

Cu

m Inc A

rm2 (%

)

Cu

m Inc A

rm 1 (%

)

Yrs P

ost Day 1 C

yc5

Cohort Arm 1 Evaluable CohortArm 2 Evaluable Cohort

%

0

2

4

6

Years Post Day 1 Cyc 50.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Arm 2: AC T +HN=830, 30 CHFs,No Cardiac Deaths

Arm 1: AC T N=794, 3 CHFs, 1 Cardiac Death

B-31: Cumulative Incidence ofCardiac Events in the Evaluable Cohort

HR=7.2

4.1%

0.7%

Encore le cœur…

Certains résultats sont par contre assez imprévisibles

Association Herceptin + Iressa :

Taux de réponse moindre qu’avec l’herceptin seule !!!

Étude ECOG1100 :

36 Patientes HER2+++

1er ou 2e ligne

Réponses : 2/36 = 5 % !!!!

HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer ?

1) Les thérapeutiques ciblées sont efficaces2) La même cible peut être atteinte avec

différentes molécules ayant différents mécanismes d’action

3) Les résultats sont meilleurs pour les formes peu avancées

4) La mise au point d’un test fiable pour identifier la cible chez les patientes est fondamentale

5) Le test sélectionne les non-répondeuses6) Nécessité de comprendre l’interaction de

la cible avec d’autres facteurs cellulaires

D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer du sein : Quelles leçons en tirer ?

7) Tous les testes ne sont pas égaux

8) Les modèles pré-cliniques doivent être interprété avec suspicion

9) Soyez prudent envers une thérapeutique « non toxique »

D’après G. N. Hortobagyi, Sem Oncol 31, Février 2004

Phase III Trial of Capecitabine vs. Capecitabine + Bevacizumab

Pas de différence en SSP ni en survie

Miller. JCO. 2005; 792:23.

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50

Taux de réponse

ECOG E 2100 Burstein

Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Tousles patients

13,8

29,9

16

37,7

Paclitaxel

P<0,0001

339 341 262 236Tau

x d

e r

ép

on

se

P<0,0001

Pac + Bev

Maladiemesurable

CM

10

29

CM + Bev

Survie sans progression

Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

ECOG E 2100 Burstein

0

0,2

0,4

0,8

1

PFS

0,6

0 6 12 18 24 30

Mois

HR = 0,51 (0,43-0,62)

p<0,0001

Px + Bev11,4 mois

Px6,11 mois

0

0,25

0,75

1

Ctx Mtx

0,5

0 3 6 9 12

Mois

Ctx Mtx + Bevacizumab

0

0,2

0,4

0,8

1

0,6

0 6 12 18 24 30 Mois

HR = 0,84 (0,64-1,05)

Log Rank test p=0,12

28,4 mois

Paclitaxel

Pac + Bev

25,2 mois

36

Survie

ECOG E 2100 Burstein

Survie globale

275 événements rapportés

Pas de cross-over autorisé

8 pts

1 RP

5 SD

2 PD

Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Après cross-over

ECOG E 2100 Burstein

Toxicité

Miller KD et al, SABCS 2005, abstract n° 3 Burstein HJ et al, SABCS 2005, abstract n° 4

Paclitaxel(n=332)

Pacli + Bev.(n=350)

CM seule(n=21)

CM + Bev(n=34)

Gr 3 Gr 4 Gr 3 Gr 4 Gr 3 Gr 4 Gr 3 Gr 4

Hypertension 2 0 15 < 1 0 0 0 0

Thromboses 2 2 2 0 0 0 0 0

Saignements 0 0 2 <1 0 0 0 0

Neuropathies 17 1 22 1 0 0 0 0

Fatigues 4 < 1 8 < 1 0 0 0 0

Leuco/neutropénie NR 3 NR 4 0 0 0 0

VEGF comme thérapeutique ciblée : Quelles leçons en tirer ?

Le Bevacizumab à été développé comme une drogue « classique » de chimiothérapie

• Les patientes n’ont pas été sélectionnées : ce n’est pas ciblé !

• On ne peut pas développer une molécule de manière satisfaisante si il n’existe pas de test de sensibilité (ou de non sensibilité) facilement utilisable en pratique clinique

Autres thérapeutiques dites « ciblées » essayées sans ciblage dans le cancer du sein :

Iressa : HER1 KI : RP = 7%

CCI-779 : mTOR inhibiteur : RP = 12%

Glivec : PDGF KI : RP = 0%

Ro 31-7453 : PKC KI : RP = 6%

Bevacizumab : VEGF mAB : RP = 7 %

Émergence d’une nouvelle cible : PARP

La Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) à un rôle majeur dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN

BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue

BRCA1 ou BRCA2 mutés entraînent une instabilité génétique prédisposant au cancer

L’association d’une anomalie de la recombinaison homologue (BRCA) et de la réparation des cassures

simple brin (PARP) est létale pour la cellule

Émergence d’une nouvelle cible : PARP

Phase 1 PARP inhibiteurKU-0059436 (AstraZeneca)

• 44 patients traités (17M; 27F)• 11 BRCA+ et 2 probables• Traitement jusqu’à 600mg bid• Neurotox grade 3 résolutif chez 1 patient• Plusieurs réponses partielles chez des patientes

porteuses de mutation BRCA (ASCO 07)• Phase II proposée

De Bono J. et al. TAT 2007 Abs O704

Les thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein

Ciblées sur quoi ?Sur une anomalie importante

Ciblées pour qui ?Pour les patientes dont la

tumeur en dépend