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astroentérologie Clinique et Biologique (2008) 32, 296—303

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

ISE AU POINT

es tumeurs hépatocytaires bénignes — desonnaissances récentes : de la biologieoléculaire au diagnostic

enign liver cell tumors: Recent results,rom molecular biology to diagnosis

. Bioulac-Sagea,c,∗, C. Balabaudb,c, J. Zucman-Rossid

Service d’anatomie pathologique, CHU de Bordeaux, hôpital Pellegrin, 33076 Bordeaux, FranceService d’hépatologie, CHU de Bordeaux, hôpital Saint-André, Bordeaux, FranceInserm U889, université Victor-Segalen—Bordeaux-2, IFR 66, Bordeaux, FranceInserm U674, génomique fonctionnelle des tumeurs solides et université de Paris-7,

aris, France

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isponible sur Internet le 25 mars 2008

ntroduction

es tumeurs hépatocellulaires bénignes, représentées pares hyperplasies nodulaires focales (HNF) et les adénomesépatocellulaires, surviennent le plus souvent dans le mêmeontexte de femmes jeunes, sous contraception orale1]. Elles se développent sur foie normal, parfois stéato-ique. Leur diagnostic a beaucoup bénéficié des progrèse l’imagerie qui permet de les différencier en faisante diagnostic d’HNF avec certitude dans plus de 70 % desas. Cependant, même pour cette dernière, l’imagerie’est pas toujours formelle et de plus, le diagnostic his-ologique peut rester difficile, notamment sur biopsie et

ême sur pièce de résection, entre HNF et adénome

2].L’adénome est une tumeur très hétérogène, souvent

emaniée par des phénomènes hémorragiques et/ou nécro-

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : paulette.bioulac-sage@gref.u-bordeaux2.fr

P. Bioulac-Sage).

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399-8320/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droitsoi:10.1016/j.gcb.2008.02.015

iques, sans étiquette formelle à ce jour en imageriet qui peut poser de difficiles problèmes diagnostiquesvec un carcinome hépatocellulaire (CHC) bien différen-ié.

La prise en charge de ces tumeurs chez une femme jeuneustifie : (1) de poser un diagnostic de certitude, la prise enharge étant différente pour une HNF (abstention chirurgi-ale le plus souvent) ou pour un adénome (dont l’exérèsest le plus souvent recommandée) ; (2) d’essayer de typern adénome dont on sait aujourd’hui qu’ils n’ont pas touse même risque évolutif, notamment au regard de leurventuelle transformation cancéreuse, même si celle-ci estare.

De grands progrès sont nés ces dernières années de laiologie moléculaire qui est à la base de la classificationctuelle des adénomes, relayée par d’étroites corrélationsénotype—phénotype avec parfois un contexte clinique par-iculier [3,4].

De plus, les connaissances nouvelles sur les voies deumorigenèse se sont affinées, ainsi que la découverte deacteurs de susceptibilité génétique au développement desdénomes [5].

réservés.

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Les tumeurs hépatocytaires bénignes

Ainsi, le diagnostic d’adénome et d’HNF s’appuieaujourd’hui sur des critères phénotypiques précis en mêmetemps que la caractérisation moléculaire de ces tumeurs abeaucoup progressé.

L’hyperplasie nodulaire focale : unepseudotumeur ; une pathogénie malformativevasculaire ; un diagnostic habituellement maispas toujours facile ; des données moléculairesencore fragmentaires

L’HNF est, après l’hémangiome, la tumeur bénigne du foiela plus fréquente (0,6 à 3 % de la population générale),survenant le plus souvent chez la femme entre 20 et 50ans, beaucoup plus rarement chez l’homme (un pour huitfemmes). Depuis les travaux de Wanless et al. [6], il est bienadmis que l’HNF correspond à un processus réactionnel pseu-dotumoral en réponse à une augmentation du flux sanguinartériel, secondaire à une malformation vasculaire primitiveou secondaire. Elle peut être associée à d’autres mala-dies vasculaires malformatives (maladie de Rendu-Osler,agénésie de la veine porte. . .) ou tumorales (hémangioen-dothéliome épithélioïde. . .).

L’HNF est solitaire dans deux tiers des cas et le plussouvent de découverte fortuite ; elle est plus rarementsymptomatique du fait de sa taille ou de sa localisation. Lesformes multiples doivent faire rechercher une pathologievasculaire sous-jacente.

Dans plus de 70 % des cas (et proche de 90 à 100 % dansles centres spécialisés combinant plusieurs techniques),l’imagerie en fait le diagnostic avec certitude [7], ce quipermet le plus souvent de rassurer la patiente et déci-der de l’abstention thérapeutique, l’exérèse n’étant alorsconseillée que si la tumeur est symptomatique.

Dans les cas où l’imagerie reste en défaut, une biopsieà visée diagnostique peut être justifiée pour décider de laprise en charge de la patiente [8,9].

Au plan morphologiqueL’HNF dans sa forme typique est une lésion circonscrite biendélimitée, non encapsulée, correspondant à une proliféra-tion hépatocytaire multinodulaire découpée par des bandesfibreuses plus ou moins épaisses, avec dans les cas typiquesune fibrose stellaire centrale caractéristique [10]. Au seinde la fibrose, il existe de nombreux vaisseaux malformatifsà paroi épaisse, souvent artériels voisinant avec une réac-tion inflammatoire mononucléée modérée et une réactionductulaire plus ou moins marquée. Les hépatocytes ne pré-sentent pas habituellement d’atypies cytonucléaires ; il peutexister une stéatose le plus souvent limitée, mais qui peutêtre trompeuse, plus rarement une cholestase.

Au plan moléculaireL’HNF correspond à une prolifération le plus souvent polyclo-nale (analyse par test HUMARA), bien que d’autres méthodes

(hybridation génomique comparative, allélotypage, caryo-type) aient montré des altérations chromosomiques (gainsou pertes) dans certains nodules d’HNF [11—16] ; cepen-dant, aucune mutation génétique somatique n’est connue àce jour. En revanche, il a été montré qu’il existait un désé-

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297

uilibre au niveau des gènes angiopoïétines impliqués dansa maturation vasculaire avec une augmentation du rapportNGPT1—ANGPT2 [15,17], venant à l’appui de l’hypothèseathogénique vasculaire de l’HNF [18].

Nous avons montré récemment qu’il existait une activa-ion de la voie ˇ-caténine dans les HNF, mais sans mutationu gène ˇ-caténine ou axine1 [5]. La glutamine synthétaseGS), gène cible de ˇ-caténine, est surexprimé, ce qui peutacilement être mis en évidence en immunohistochimie [19].n effet, l’immunomarquage de GS dans l’HNF réalise unspect caractéristique avec de larges plages hépatocytairesortement positives, anastomosées entre elles, « en cartee géographie », le plus souvent centrées par des veines,lors que ces zones GS-positives restent habituellement àistance des bandes fibreuses (Fig. 1). Cet aspect, quasionstant dans toutes les HNF, typiques ou non, peut aider’une part, au diagnostic des formes difficiles d’HNF (notam-ent celles où manquent un ou plusieurs des critères formels

abituels d’HNF), d’autre part, à différencier les tumeursépatocytaires bénignes entre elles (notamment dans lesas de tumeurs multiples ou en cas d’association HNF-dénome [20]. Cet aspect particulier de l’immunomarquageS dans l’HNF contraste avec l’immunomarquage du foieormal adjacent où la positivité est zonale, très régulière,imitée à une ou deux travées hépatocytaires autour deseines centrolobulaires. La reproductibilité, la pertinencet l’utilité de cet immunomarquage sur PBF sont en cours’étude. En revanche, il n’existe pas de marquage aberrantytoplasmique ou nucléaire de ˇ-caténine. Les mécanismesoléculaires de cette activation de la voie ˇ-caténine ne

ont pas connus. On sait que la voie ˇ-caténine joue un rôleans la zonation du foie ; l’augmentation du flux artérielans l’HNF pourrait être la cause de cette activation de laoie ˇ-caténine.

es adénomes hépatocellulaires : une entitéétérogène récemment démembrée par laiologie moléculaire ; une nouvellelassification basée sur les corrélationsénotype—phénotype

eaucoup plus rare que l’HNF, l’adénome survient le plusouvent dans le même contexte, chez des femmes sousontraceptifs oraux, dans 85 % des cas observés en Occident.ls peuvent en outre survenir dans un contexte de maladiesétaboliques : glycogénose de type 1 ou 3 surtout, tyrosiné-ie ou chez des patients prenant des stéroïdes anabolisants

androgènes) ou encore de pathologie vasculaire.L’adénome correspond à une prolifération tumorale

’hépatocytes bien différenciés, richement vascularisée,ans espace porte, ni canal biliaire interlobulaire [21], aveces critères particuliers [4] en fonction du type d’adénomevoir ci-dessous).

De taille très variable, il peut être unique, multiple ountrer dans le cadre d’une adénomatose [22—24] : plus deix nodules, de diverse taille et souvent très petits, visibles

la surface du foie. Les adénomes, surtout lorsque leur

aille est supérieure à 5 cm, présentent un risque de nécroset d’hémorragie pouvant aller jusqu’à grever le pronosticital ; leur transformation maligne en CHC est rare, maisien documentée, notamment pour les adénomes induits

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P. Bioulac-Sage et al.

ar les androgènes ou survenant dans le contexte d’unelycogénose. Leur potentiel évolutif est variable : stabilité,ugmentation ou au contraire régression, possible après sup-ression des prises hormonales.

u plan moléculairees adénomes sont des tumeurs monoclonales dans les-uelles différents types de mutations récurrentes ont étéécemment identifiées, permettant de définir différentsypes avec pour chacun des caractéristiques cliniques,athologiques et évolutives particulières [3—5].

Cette classification pathomoléculaire a été initialementtablie, dans le cadre du réseau Inserm « génétique desumeurs hépatocellulaires développées sur foie sain », grâceune étude multicentrique portant sur 96 adénomes pro-

enant de la plupart des centres hospitaliers francais [4].lle a été ensuite complétée par une étude moléculairet phénotypique en immunohistochimie, sur près de 100as émanant du recrutement chirurgical de Bordeaux [25]t appliquée aujourd’hui sur près de 130 observationsordelaises.

es adénomes mutés pour le gèneCF1/HNF1-�

es mutations bialléliques inactivatrices de ce gène identi-é comme un gène suppresseur de tumeur, ont été misesn évidence dans 35—40 % des adénomes [26]. Situé sure chromosome 12q24.2, le gène TCF1 code pour un fac-eur de transcription : l’hepatocyte nuclear factor 1-˛HNF1-�) impliqué dans la différenciation hépatocytairet contrôlant également l’expression de nombreux gènesépatiques, comme le ˇ-fibrinogène, l’˛-1 antitrypsine et’albumine.

Les mutations HNF1-� sont le plus souvent des mutationsomatiques bialléliques inactivatrices ; dans 10 % des cas,l s’agit d’une mutation constitutionnelle identique à celleetrouvée dans le diabète MODY3, parfois dans le contexte’une adénomatose familiale [27—29]. On pense aujourd’huiue la mutation monoallélique d’HNF1-� confère une pré-isposition à l’adénomatose hépatique avec une pénétrancencomplète.

Par ailleurs, il existe d’autres gènes de prédispositionu développement d’adénomes comme les mutations inac-ivatrices constitutionnelles hétérozygotes du gène CYP1B1etrouvées chez 15 % des femmes ayant des adénomes

utés HNF1-� [30]. De plus, cette mutation modifie laénétrance dans l’adénomatose, retrouvée chez tous lesatients présentant les deux types de mutation germinaleNF1-� et CYP1B1 [30]. De même, les patients présentant

igure 1. Exérèse d’une hyperplasie nodulaire focale symptoma-ique du segment V. a et b : aspects macrocopique et histologiqueypiques ; c et d : immunomarquage positif de GS en plages larges,nastomosées, souvent centrées par des veines (flèche), restant àistance des bandes fibreuses (asterix).xcision of a symptomatic focal nodular hyperplasia from segment. a and b: typical macroscopic and histological appearance; c and d:ositive immunostaining of GS in large areas, anastomoses, oftenentered on the veins (arrow), further away from fibrotic stripsasterux).

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Figure 2. Adénomatose mutée HNF1� chez une femme de 42 ans.a : exérèse d’un adénome de 55 mm, d’aspect jaunâtre sur la piècefraîche ; b : adénome très stéatosique avec un petit foyer débordantdans le foie adjacent (asterix) — HES ; c : absence d’expression deLFABP dans l’adénome, contrastant avec le foie non tumoral adja-cent (NT) (immunomarquage avec l’Ac anti-LFABP).Mutated FNH1˛ adenomatosis in a 42-year-old woman. a: excisionof a 55 mm adenoma, with a yellow appearance on fresh tissue; b:adenoma with marked steatosis with a small area spreading intott(

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Les tumeurs hépatocytaires bénignes

une polypose colique familiale avec mutation constitution-nelle du gène APC développent souvent des adénomes[31,32].

L’étude des corrélations génotype—phénotype a permisde mettre en évidence un aspect souvent très particulier desadénomes mutés HNF1-� avec une stéatose marquée, alorsqu’il n’y a pas d’atypie cytonucléaire, ni réaction inflam-matoire [4]. Dans ce type d’adénome, il a été montré unediminution de la glucogenèse avec activation de la glycolyseet de la synthèse des acides gras, conduisant à une augmen-tation de la lipogenèse, alors que SREBP-1 et ChREBP sontréprimés [33]. Il est intéressant de noter que, chez la souris,la perte d’activité d’HNF1-� s’accompagne d’une stéatosehépatique avec hépatomégalie, dysplasie et proliférationhépatocytaire [34].

De plus la mutation inactivatrice d’HNF1-� est res-ponsable d’une répression du gène LFABP codant pour laprotéine liver fatty acid binding protein 1 suggérant que laperturbation du trafic des acides gras intracellulaires contri-bue à la stéatose caractéristique de ce type d’adénome[3,33].

Ces données moléculaires ont été mises à profit parl’étude en immunohistochimie avec l’anticorps anti-LFABPoù l’on observe une absence d’expression de la protéineLFABP par les hépatocytes tumoraux [25] contrastant avecl’expression normale des hépatocytes du parenchyme hépa-tique non tumoral adjacent (Fig. 2).

Les adénomes mutés pour le gène ˇ-caténine

Des mutations activatrices du gène ˇ-caténine sont retrou-vées dans environ 15 % des adénomes [35,36] ; les hommesprésentent plus souvent ce type d’adénome [4].

On sait, par ailleurs, que les CHC sont mutés dans 20à 35 % des cas pour le gène ˇ-caténine qui apparaît ainsicomme l’oncogène le plus souvent activé dans les CHC[37,38].

Au plan morphologiqueLes adénomes mutés ˇ-caténine sont rarement stéato-siques ; ils présentent souvent quelques atypies cytolo-giques, des formations glandulaires rendant leur diagnosticdifficile avec un CHC bien différencié. De fait, il a étémontré que ce type d’adénome présente un risque net-tement plus élevé de transformation en CHC [4,39]. Lesdeux tumeurs peuvent être découvertes simultanément ouaprès un intervalle de temps plus ou moins long [4]. Il estpar ailleurs possible qu’un certain nombre de CHC mutésˇ-caténine découverts sur foie « sain » (non fibreux) se soientdéveloppés sur un adénome antérieur.

On sait que la voie Wnt/ˇ-caténine joue un rôle essen-tiel dans les phénomènes de différenciation hépatique,renouvellement des cellules souches, adhésion cellulaire,prolifération et régénération hépatique [5,40].

L’hyperexpression de la ˇ-caténine se traduit en immu-nohistochimie par un marquage aberrant cytoplasmique et

nucléaire, mais souvent focal au sein de la tumeur, rendantparfois sa détection difficile et aléatoire, notamment surbiopsie. En revanche, la GS est le plus souvent expriméde facon forte et diffuse dans ce type d’adénome [25](Fig. 3).

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he nearby liver (asterix) — HES; c: lack of LFABP expression inhe adenoma, in contrast with the adjacent, nontumoral liver (NT)immunostaining with Ac anti-LFABP).

es adénomes inflammatoires

e troisième groupe d’adénomes récemment décrit, searactérise par une dilatation sinusoïdale plus ou moinsarquée, des infiltrats inflammatoires, des vaisseaux lelus souvent artériels à paroi épaisse, dystrophique et

300 P. Bioulac-Sage et al.

Figure 3. Femme, 30 ans, exérèse d’un adénome de 35 mm, muté ˇ-caténine. a : expression forte et diffuse de GS dans l’adénome ;distribution normale de GS dans le foie non tumoral, exprimée uniquement dans une ou deux travées hépatocytaires péricentrolobulaires(flèche) ; b : expression aberrante nucléaire et cytoplasmique focale de ˇ-caténine dans l’adénome.Thirty-year-old woman excision of a 35 mm mutated ˇ-catenin adenoma. a: strong, diffuse GS expression in the adenoma, normal distri-b perica

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ution of GS in the nontumoral liver, only expressed in one or twond cytoplasmic ˇ-catenin expression in the adenoma.

ne réaction ductulaire plus ou moins marquée. Cesaisseaux dystrophiques siègent souvent au sein d’uneatrice conjonctive allant parfois jusqu’à former desandes fibreuses plus ou moins nettes ; l’ensemble dees aspects permettant d’expliquer que ces tumeurs aientté initialement confondues avec des HNF et appeléesHNF télangiectasiques » [15,41]. Cette appellation estujourd’hui à proscrire car trompeuse ; ces tumeurs étant’authentiques adénomes réclamant une prise en chargeifférente de celle habituellement requise pour les HNF [3].

Les adénomes de ce type sont très souvent remaniés,vec de larges plages nécrotico-hémorragiques, respon-ables de plages fibreuses qui peuvent être trompeuses ;ls peuvent parfois comporter une stéatose, habituellementodérée.Il a été récemment montré que ces adénomes expriment

es protéines de la phase aiguë de l’inflammation, notam-ent la serum amyloïde A (SAA) et la C-réactive protéine

CRP) au niveau des ARN messagers et également protéique25]. Cela est mis à profit en immunohistochimie où nousvons montré qu’il existait, dans ce type d’adénome, uneurexpression de SAA et CRP par les hépatocytes tumo-aux, sans relation avec la proximité ou non des élémentsnflammatoires au sein de la tumeur [25] (Fig. 4), laissantenser qu’il s’agit d’une dérégulation hépatocytaire primi-ive justifiant l’appellation « adénome inflammatoire » etue l’infiltrat inflammatoire pourrait être un effet secon-aire. De plus, ces adénomes peuvent s’accompagner d’unyndrome inflammatoire biologique, voire d’une anémienflammatoire, disparaissant après résection de la tumeur42].

La dilatation sinusoïdale habituelle, plus ou moinsarquée dans ce type d’adénomes, leur confère un

spect télangiectasique ; d’où l’alternative de l’appellationadénome inflammatoire/télangiectasique » [41].

Ces adénomes inflammatoires peuvent présenter en plusne mutation du gène ˇ-caténine avec un risque vraisem-lable de transformation en CHC [25].

Ce groupe d’adénome est sans doute aujourd’hui le plusréquent (40 à 50 %) ; ils surviennent chez l’homme comme

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entrilobular hepatocyte plates (arrow); b: aberrant focal nuclear

hez la femme, souvent dans un contexte d’obésité, abus’alcool, avec syndrome métabolique [25,43], parfois surn foie de stéatohépatite, suggérant le rôle de ces facteursans l’initiation de la tumorigenèse des adénomes inflam-atoires.

n quatrième groupe d’adénomes

n quatrième groupe d’adénomes reste sans caractéristiqueoléculaire ou phénotypique connue à ce jour, c’est-à-dire,

on mutés pour les gènes HNF1-˛ ou ˇ-caténine et sansxpression des protéines de l’inflammation ; il représenten petit groupe inférieur à 10 % [25].

Enfin, moins de 5 % des adénomes sont (presque) entiè-ement nécrosés et/ou hémorragiques et ne peuvent doncas être typés de facon fiable.

n pratique

es progrès de la biologie moléculaire dans le domaine desumeurs hépatocytaires bénignes et notamment l’étude desorrélations génotype—phénotype à la base de la nouvellelassification des adénomes, a modifié la connaissance et laompréhension de ces tumeurs [4] :

identification du groupe très homogène des adénomesmutés HNF1-�, qui doit conduire, dans les rares obser-vations de mutations germinales, à une enquête familialeet une recherche d’un diabète MODY 3 ; la découvertede celui-ci doit, de la même facon, faire rechercher adé-nomes ou adénomatose ;identification du groupe probablement le plus fréquentdes adénomes inflammatoires ; en corollaire, cette entitédoit sortir du cadre des HNF (le terme d’HNF télangiec-tasique, trompeur, ne devant plus être utilisé) ; ce qui a

une incidence sur la prise en charge des patients qui doitêtre celle d’un adénome ;identification du groupe des adénomes mutés ˇ-caténine,dont le diagnostic et le suivi sont de première importancedu fait de leur risque plus élevé de transformation en

Les tumeurs hépatocytaires bénignes

Figure 4. Femme, 39 ans, exérèse d’un adénome de 50 mm. a :pièce fraîche d’aspect marbré avec zone hémorragique centrale(flèche) ; b : larges plages de dilatation sinusoïdale, infiltrats inflam-matoires souvent autour de nombreuses sections d’artères à paroiépaisse (encart) ; c : positivité des hépatocytes tumoraux avec l’Acanti-SAA (encart).Thirty-nine-year-old woman, excision of a 50 mm adenoma. a: freshtissue sample with marbled appearance with a central hemorrhagicarea (arrow); b: large areas of sinusoidal dilatation, inflammatoryinfiltrates around numerous parts of the thick artery walls (inset);c: tumoral hepatocytes positive to anti-SAA Ac (inset).

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CHC ; ce qui fait de l’immunomarquage ˇ-caténine et GS,une étape essentielle dans la caractérisation en routine,d’un adénome.

L’intérêt de l’étude immunohistochimique pour classeres adénomes et aider à les différencier des HNF, bienémontré sur pièces de résection [25] est en cours d’étudeur biopsie à l’aiguille et doit être validé dans un travailulticentrique.La meilleure connaissance du devenir de ces différents

roupes de tumeurs devrait permettre de répondre à plu-ieurs questions :

le risque hémorragique est-il le même dans tous lesgroupes d’adénomes ; existe t-il pour les adénomes detaille inférieure à 3—5 cm?les adénomes mutés ˇ-caténine doivent ils être considéréscomme des lésions précancéreuses sur foie non cirrho-tique au même titre que les nodules dysplasiques surcirrhose ? et quel est leur risque exact de transformationen CHC ?les adénomes multiples et adénomatose sont-ils plus fré-quemment retrouvés dans un sous-groupe d’adénomes etdans ce cadre, toutes les tumeurs présentent-elles lemême profil moléculaire, phénotypique et évolutif ?l’involution des adénomes à l’arrêt des contraceptifsoraux est-elle la même quel que soit le sous-groupe ?

n conclusion

l serait souhaitable que, dans un avenir proche, desègles précise soient édictées pour le suivi et la prise enharge des patients atteints d’adénomes et adénomatose,fin d’évaluer au mieux leur risque évolutif (notammenthez la femme enceinte) et de transformation maligne,otamment pour les adénomes mutés ˇ-caténine et chez’homme.

Un site web est en cours d’élaboration pour facilitera communication entre les centres prenant en charge cesumeurs rares et mieux répondre à l’ensemble des questionsosées.

emerciements

es auteurs remercient l’ensemble des participants duroupe d’étude « génétique des tumeurs hépatiques déve-oppées sur foie sain » (GENTHEP). Ces travaux ont bénéficiéu soutien de l’Inserm (réseau de recherche clinique et enanté des populations), l’ARC, la Ligue nationale contre leancer et la SNFGE.

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