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Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : [email protected]
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THESEPRÉ SENTÉE
A L'UNIVERSITE DE tVI E T Z
U, E. R, SCIENCES EXACTES ET NATURELLES
PouR L 'og tE l t t to t t DU GRADE DE
DOCTEUR D'ETATES SCIENCES PHYSIOUES
PAR
GrLernr KIRSCH
Synthese, structure et réactivité de
systèmes hétérocycliques à noyau
thiophénique, sélénophénique et
tellurophénique
Soureruue LE 28 | Ïn r
[Yl . A. LATTES
|vlrure D, CAGN I ANT
lvllvl, B, GR0ss
IVI. RTNSOND. PASUER
1985 DEVANT
: PROTESSEUR,
: PnorESsEUR,
: PnoTESSEUR,
: PnorEssEUR,
: PnoTESSEUR,
LA COMMI SS ION
Uru rvens r rÉ DE
Uru rvens r rÉ DE
UrurvrnsrrÉ DE
Un rvrns r rÉ DE
Uru rvrns r rÉ DE
D,EXAMEN :
TOULOUSE, PnÉs r DENr
lvlE T Z'ardiîorr,eour unrvensÉÂnE
NA
LIEG Xfl{o,to 5I'IETZ s h43 BslT :
président
U . E . R . ' I S C I E N C E S
Directeur
: ttl. DAVID Jean
EXACTES ET NATURELLES II
: Itl. BONtf ;ichel
PROFESSEURS :
Mathématiques-
U. CHfPOT Michel
M. DAX Jean_Michel
M. RHfN Georges
Itl. ROGER Claude
M. ROUX André
Mt SCHUfTT Bruno
fnformatioue
M. COUSOT patr ick
M. GARDAN yvon
M. GOVAERT Géra rd ( rUT)
Mécanique
M. BERVEILLER Marcel
M . MOLINARI A la in
M. PLUVINAGE Guy
M. POTIER-FERRY Miche]
M. WEBER Jean-Danie l
Bernard ( IUT)
Claude
Bernard
Edmond
Denise
Pierre
Jean-François
Daniel
Edgar
Miche l
Jean -C1aud . - ,
Physi que-El ec t roni que
M. BARO
M. CARABATOS
M. CERTTER
M. CHARLIER
M. DURAND
M. HEIZMANN
M. HOCQUART
M. KLEII {
M. LEPLEY
M. LONCHAMP
Raymond ( fU f )
C o n s t a n t i n ( I U T )
M i c h e l ( I U T )
A lphonse
Domin ique
J e a n - J u I i e n ( I U T )
Roger
R o l a n d ( I U T )
Bernard
Jean -P i e r re
Physique-Electronique ( sui te )
Il|. IIUTEL
M. TAVARD
III. STEBE
M. UZAN
Ch im ie
Mme CAGNfANT
M. FALLER
M. TiULLER
III. PAQUER
M. I{ENDLING
Eco log ie
M. NOURTSSON
M. PIHAN
AVANT DE REVER, IL FAUT SAVOIR,
J, ROSTAND
A m e s p a r e n t s
A mon épouse
A mes fiLs
A tous eeu.æ qui me sotnt chens
L,z présent trauaiL a été effeetué d.ans Le Laboratoiz,e d.e Catbochimie etsynthèse ongantque d.e La FaeuLté d.es scienees d.e METZ sous Ladineetion de Mad'ame Denise ,AGNTANT, pnofesseun.
Qu,t)L me soit permisiei de La remencien pout 'Ltaid.e et L 'appui qu,eLLe m,a toujoursapporté et Le temps quteLLe a consac?é à La préparation d.e ee mémoire.Je tt'ens à associer à ces t'emeneiements Monszeu, pauL 1AGNTANT, Maîtz,ede Reeherches au 1NRS, qui m'a d.onné ma p,ent)ère formati.on d.e nechez.ehe.Je tiens à eæprt'mer ma reconnaissance au.æ pnofesseu's LA??ES, RENS^N,PA?UER et GR,ss d'auoin bien uouLu faiz.e pa,tie de mon juty de thèse.Je uoudz'at's pantieuLièrement remer.eiet, Monsieur. DanieL pAQ.JER pouz,Ltaide et Lt intéz'êt qutt)L a ponté à La pa' t ie spectroseopique de cetz.auaiL.
Je z'emencie poun Leu, aid.e et Leun sympathie tous mes coLLègwesehencheurs et enseigmants du Laboz,atoi,e et pLus paz,tieuLtènemenxRené GRUBER poun Le soutien eonstant qu,i.L m,a apporté.Je uoudrais égaLement z,eme,cien MicheL wtrERZBrcKr, Dit,eeteur. d.eRechenches ehez ,ERVTER, pour Lti.nténêt quriL a toujout,s potté à eesneehenches.
ce tz'atuat)L a été nend.u possi.bLe grâce à L,aide de Mmes wANroL{sKr,P)DDfG, TERVER et de M. GUARATO, technici.ens du Laboratoiz.e et detîme WUNSCH secnétaine ; je tzens à Les r.emer.et)en ici.ce tnauaiL n'aurait pu être aeheué sans Le soutien de ma fatniLLe eten partieuLier ceLui de mes parents. Je suis heureun d.e pouuoin Leurtémoignen toute ma ?eeonnaissanee.
Enfi,n je uoudnais m,adnesaer. auæ personnes Les pLus proehes d.e moi,eeLLes qui ont Le pLus subies mes jot)es mais suntout mes d.outes etmessautes d'humeun, je ueu.æ parLe, de mon épouse rtance NrcoLAs etde mes fi 'Ls NicoLas, JuLien et Antoine. Je Leun d.édie ce Mémoireen stgne de mon Affection.
AVANT - PROPOS
Les études présentées dans ce Mémoire concernent l -a synthèse de dér ivés hété-
rocycJ- iques. El les s ' i -n tégrent dans un programme général de recherches
développé depuis p lus ieurs années au sein du Laborato i re de Carbochimie
et de synthèse organique de l - 'un ivers i té de METZ dans l -e domaine des
substances hétérocycl iques. Synthèse, Réact iv i té et Structure sont les
object i fs poursuiv is au cours de ce t ravai l consacré p lus par t icu l - ièrement
aux systèmes à noyau th iophénique, sérénophénique et te l - lurophénique.
Dans une premi-ère partie nous présentons les travaux que nous avons
réal isé avec pour object i f la mise au point de nouvel l -es méthodes
permettant I 'accès aux systèmes fonct ionnal- isés c i -après :
t ' '
ï" -Jt- \\ * â * t
Z = O H , . N H 2
X = S , S e , T e
R1 = CooR etc " "
L ' in térêt de te l les substances comme point de départ vers des systèmes
polycycl iques p lus é l -aborés n 'échappera pas au- lecteur sensib i l - isé aux
mo lécu les à ac t i on méd icamen teuses .
Une deuxième par t ie est consacrée à Ia descr ipt ion des méthodes mises au
point pour la préparat ion de dér ivés polycycl iques hétéroaromat iques de
structure généraleJ
\Y
)
Y
/c H 2 ) n
tcnz\
( cH2 )n
X = 0 r S i Y = S X = O r S r S e ; Y = S ' S e
n = O r L r 2 r 3 , m = 3 r 4
Nous avonsen e f f e t comp lé té ces sé r i es qu i ava ien t f a i t I ' ob je t de no t re
Mémoire de thèse de 3ème cycle
SOMMAIRE
PARTIE I : SYNTHESE D'HETEROCYCLESPENTAGONAUX
SYNTHESE DE THIOPHENES ET DE SELENOPHENES A PARTIR DE
B-CHLOROACROLEINES
In t roduc t i on . .
r - obtent ion des B-chroroacroré ines par réact ion deVILSME IER-HAACK-ARNOLD .
R a p p e l H i s t o r i q u e . . . . . . . : .
r , - Appl icat ion de la réact ion de vTLSMETER-HAACK-ARNOLD auxcétones C -méthyléniques
t t_ , - Fo rma t i on du réac t i f de V ILSMEIER-HAACK. . .
r t - t - Ac t i on du réac t i f de vTLSMETER-HAACK su r res cé tones . . .
I I - Préparat ion des hétérocycles penragonaux. . .
I I " - P réoa ra t i on des th iophènes e t des sé Iénophènes . .J _ -
rr t - t - condensat ion des B-chroroacror-éines avec Na^X etz
HaICHRZ
rr t -z - Hydrolyse et décarboxylat ion des esters hétérocycr iques
CONCLUSION.
PARTIE EXPERIMENTATE.
BIBLIOGRAPHIE.
ACCES AUX THIOPHENES ET ANALOGUESSELENTES ET TELLURESFONCTIONNALISES EN POSITION -3.
AVANT-PROPOS.
PARTIE A : AMINO-3 ET TELLUROPHENES APARTIR DE B-CHLOROACRYLONITRILES
Introduct ion. . . .
I = M ise au po in t b i b l i og raph ique .
f , - Amino-3 th iophènes et sé lénophènes
fonct ionnel les
p . 3
p . 7
p . 7
p .
p .
p .
p .
p .
I
I
I
1_5
1 5
p .
p .
1 6
1 8
p . 1 9
p . 2 0
p . 3 7
p . 3 9
p . 3 9
p . 4 2
p . 4 2
par transformations
p . 4 2
p . 4 2It- t - Réduct ion des dérivés ni trés comespondants.
'a:t. :-
It-Z - Transformation en groupement aminé des fonctions COCH3'
COOH. CONH^' /
I I - Méthodes impl iquant I ' in t roduct ion de la fonct ion amine
a u c o u r s d e l , é l a b o r a t i o n d e l ' h é t é r o c y c l e : c y c l i s a t i o n
de THORPE-ZIEGLER
II I - Synthèse d 'amino-3 th iophènes, séIénophènes et
te l lurophènes à par t i r de i -ch loroacry loni t r i les
I I I l - Synthèse des B-chloroacry lani t r i les à par t i r des
B-chloroacro lé ines
I I I2 - Condensat ion des B-chloroacry lani t r i les avec les
chalcogénures a lcat ins NarX et te bromacétate
r r r^ ./ - l
r r r^ ^z-a
d 'é thy le
- Préparat ion de NarTe
- Condensat ion des B-chloroacrylonitr i les avec NarX et
l e b romoaeé ta te d ' é thY le
r V - R é a c t i v i t é d e s g r o u p e m e n t s f o n c t i o n n e l s d e s h é t é r o c y c l e s
préparés
IV- - Hydrolyse de la fonct ion ester sur les aminoI
hétérocYcIes . .
IV Z - Hydrolyse de la fonct ion ester sur les
hétérocyc les . .
IVg - Décarboxylat ion des ac ides acétamido hétérocycl iques" "
IV, - Echecs des hydrolyses des acétamido dér ivés"4
V - Etude de RMN 1H
d" t amino et acétamido-3 phényl -S
th iophènes. . . .
CONCLUSION. . . .
PARTIE EXPERIMENTALE.
BIBLIOGRAPHIE.
acétamido
p . 4 4
p . 4 4
p . 4 6
p . 4 7
p . 4 9
p . 4 9
p . 5 0
p . 5 3
p . 5 3
p . 5 3
p . 5 6
p . 5 6
p . 5 6
p . 5 9
p . 6 0
p . 7 0
PARTIE B :
I n t roduc t i on . .
LES O( -HVONOXYMETHYLENES NITRILES
DE SYNTHESE D'HETEROCYCLES AMINES.
POINT DE DEPART
p . 7 2
p . 7 5méthylénat ion des ni tr i les
I
I , - Réac t i on d ' hYd roxY
r , - Les réact ions de condensat ion des o( -hydroxyméthyrènes
ni t r i les : accès à des systèmes hétérocycl iques
I ^ . - M ise au oo in t b i b l i og raph ie .4 _ L
q y r r r ç
rz-z - Notre contr ibut ion à ra synthèse dans re domaine dramino-3th iophènes à pa r t i r des 4 _ f r yOroxyméthy lènes n i t r i l es . . . . . .
IZ -Z - | - P répa ra t i on des o ( - f r ya "o *ymé thy ]ène n i t r i l es . . . .
rz-z-z - condensat ion avec r -e th ioglycorate et cyc l isat ion enth iophène
I , - Réact iv i té des amino_3 ary l_4 carbéthoxy_2 th iophènes :accès aux amino_3 aryJ_A thiophènes, accès aux aryl_3th iophènes.
te_r . - Amino-3 ary l (hétaryI )_a tn iophènes
rg -z - Accès aux a ry l ( ou hé ta ry r ) -3 t h i ophènes . . . .
rg-g - Réact iv i té de fonct ion amine dans r - 'amino-3 carbométh oxy-2phényl -4 th iophène - comparaison avec l , isomèrephény lé -5 .
p . 8 2
p . 8 2
p . 7 9
p . 7 9
p . 8 4
8 5
85
89
p .
p .
p .
Ig_q - Etude spectroscopique des acétamido et formamidot h i o p h è n e s . . . .
Ig_a_t - Spectroscopie nl tn lH.
Ig_q_z - E tude en RMN t3C. .
fo - Ex tens ion à 1a sér ie sé lén iée .
I4_I - Accès aux B-chloroacry loni t r i les.
Iq_Z - Condensat ion avec NarSe et le bromacétate d,éthy le
rr - synthèse des th iophènes à départ d, o( -hydroxyméthylènes
esters .
t t , - rmportance des hydroxy-3 thiophènes et préparat ions deceux-c i
I I t_t - Préparat ion des hydroxy_3 thiophènes.
p . 9 0
p . 9 4
p . 9 4
p . 9 7
p . 1 O 3
p . 1 0 3
p . L O 5
p. 108
r r t - t - t
ïrr-r-z
Hydroxylat ion du thiophène.
Introduct ion de Irhydroxyle
p . 1 O B
p . 1 0 9
p . 1 0 9
p. 11-Ol o r s d e I a c y c l i s a t i o n . . . . .
I I^ - Préparat ion des 4 -hydroxyméthylène- esters et leurs2
u t i l i sa t i ons . .
I I ^ - - P r é P a r a t i o n s " . . " : 't - L
I I^ ^ - Ut i l isat ion des hydroxyméthylène- esters-
2-2
Irg - Synthèses des hydroxy-3 thiophènes au départ des
4 -nYaroxYméthYlène- esters
trg-t - Préparat ion des 6(-frydroxyméthylène6
p .
p .
11_1
t_1 L
t L 2
es te rs
p .
p .
LL2
1 1 3
, IZ-Z- Condensat ion avec le thioglycolate de méthyle et accès
aux hYdroxY-3 thioPhènes
IIa-g - Tentat ives d'hydrolyse des hydroxyesters'
I I I - Synthèses réal isées aux dépens des aldéhydes maloniques
subs t i t ués . i . .
I I I - - Accès aux aldéhydes maloniques subst i tués ' ' ' 'L
I I I l - 1 - Fo rmy la t i on d ' acé ta l s ou d ' é the rs v i ny l i ques " "
I I I . -Z - Fo rmy la t i on des ac ides a ry tacé t i ques e t d ' ac ides
ma lon iques . . . .
p . 1 1 3
p . 1 1 3
aldéhydes
p . tr_5
1r_5
1_1_6
p . L 1 7
p . l - 1 8
p . 1 2 3
p .
p .
I I I I - g - Fo rmy la t i on d ' un mé thy le réac t i f " " " "
I I - IZ - Sur quelques ut i l isat ions en synthèse des
I I I ^
I r r ,4 -
Trra-t
rrra-zaccès aux th ioPhènes
I I I . ^ - E labo ra t i on du cyc le sé lénophén ique à4 - J
m a l o n i q u e s s u b s t i t u é s ' ' ' 'p . 1 1 - 9
p . I 2 O- Etudes sPectroscoPiques des
Sur I 'ut i l isat ion des aldéhydes maloniques pour
r ,é rabora t ion du cycre th iophén ique e t sérénophén ique. . p . L2L
- Prépara t ion des a ldéhydes malon iques subs t i tués ' ' ' ' ' ' p ' I22
- C o n d e n s a t i o n . a v e c l e t h i o g l y c o l a t e d e ' m é t h y l e e t
aldéhydes maloniques subst i tués ' ' '
part i r des
p. I24
PARTIE EXPERIMENTALE.
BTBLIOGRAPHIE.
p .
p .
L26
L43
I46CONCLUSION.
PARTIE C :
p .
ETUDE SPECTROSCOPIQUE DES ATDEHYDES MALONIQUES SUBSTTTUES
ET DE SES DERIVES
f - I n t roduc t i on .
I I - Etudes en nuru 13c.
I I I - Etudes en RMN 1H.
IV - Etudes en Inf ra-rouge.
V - Remarque.
V I - Conc lus ion .
BIBLIOGRAPH]8.
PARTIE I I : SYSTEMES POLYHETEROCYCLIQUES SEMI AROMATIQUES
I - Introduct ion
II - Présentat ion chronologique des résultats
I I I - Par t ie expér imenta le .
CONCLUSION.
p. 1 -47
p. L48
p . 1 5 3
p . 1 5 6
p . 1 5 9
p . 1 6 0
p . 1 6 1
p .
p .
L62
166
181
p. 1-87
PARTIE I
SYNTHESES
D'HETIROCYCLES
PENTAGONAUX
SYNTHESE DE THIOPHENIS
ET DE SELENOPHENTS A PARTIR
DE B_CHLOROACROLIINES
INTRODUCTION
Nos premiers
aromatiques à
à synthét iser
- 3 -
{ 1 \t r avaux ' t ' consac rés à l _a réac t i v i t é de sys tèmes
deux hétéroatomes, analogues du phénanthrène
les composés de type c i_dessous :
t r icycl iques
nous ont amené
X = S , S e
Y = S
La vo ie u t i l i sée é ta i t basée sur ra condensat ion base ca ta lysée d ,un sys tèmeB ch lo roacro lé in ique, so i t avec 1 'ac ide th iog lycor ique se lon Rrccre t cor r . (2 )(équat ion 1- ) , so i t avec son es ter é thy l ique seron HAJPTMANNet cor r . (3 )( é q u a t i o n 2 ) .
YLi l \ \
A s/--',o2c2*5
Y lrrffi*g,rua'corfi fuLt r-\ +coréquation(1)4,,:F X,\;*{,/
lH+
X::La versari té de ces deux méthodes est l iée à la grande variété des substratsB-chl-oroacro]éiniques aisément accessibles à part i r des cétones d -méthyléniquespar appl icat ion du réact i f de vTLSMETER-HAACK/-poct3 dans t-e diméthyl forma-mide (DMF) 7
c !es t a ins i qu 'ayant mis au po in t la syn thèse des cé tones hé térocyc l iques
HSCH2CO2C2H5
py r i d i ne (C2H5)3N équat ion (2 )
- 4 -
X=S, Se
nous avons réal isé l ' ,annélat ion du cyc le th iophénique et accédé aux composés
tr icyc l iques recherchés
Dans Ie même ordre d ' idée toute une sér ie de composés t r icyc l iques en sér ie( 4 \
b e n z o f u r a n n i q u e i ; l = O ) a p u ê t r e o b t e n u e d e f a ç o n i d e n t i q u e l , '
S i g n a l o n s é g a l e m e n t l , e x t e n s i o n d e l a m é t h o d e à I a c o n d e n s a t i o n d u
sa rcos ina te d ' é thy le (H3C-NH-CH2-COOEt ) \ " / exp lo i t ée au se in de no t re
( 6 ' tr abo ra to i re . - , pou r 1 ' ob ten t i on des composés t r i cyc r i ques de même t ype à
noyau pyrro l ique (X=S,Se Y=N-CH3) ,
Ayant , sur ces cas par t icu l iers, constaté I ' in térêt présenté par les synthons
chloroformylés nous avons envisag é La général isat ion de cet te première étude à
fonct ionnal isés en Posi t ion -2 '
- I a syn thèse des au t res hé té rocyc les cha l cogènqs (X=O 'Se 'Te ) '
ceci nous a condui t à la mise au point de protocoles or ig inaux car aucune des
deux mé thodes c i t é " " ( ' ' 3 ) . , " pe rme t I ' i n t roduc t i on d i rec te de g roupemen ts
fonctionnels autres que les groupements carboxy ou carbethoxy'
I l e n e s t d e m ê m e d e } : . , ' . " " ' o n p l u s r é c e n t e d e l a m é t h o d e d e R I C C I d é c r i t e
pa r L ITV INOV e t co l l . ( b ) qu i r éa l i se 1a déca rboxy la t i on I ' i n s i t u ' r ma is avec
un rendemen t méd ioc re , se lon l ' équa t i on ( 3 ) ' ,
H - Y
cHo
ilnât
R = a d a m a n t Y l e
/ 7 - \ é q u a t i o n ( 3 )
nAsâoot
3 , 5 2
HSCH2CooH
, \i l f f i nÂs/
34%
En ce qu i conce rne l , ex tens ion des mé thodes " i t é . " (2 ' 3 )
aux sé r i es sé lén iée
e t t e l l u rée , I ' hand i cap rés ide dans ]a d i f f i cu l t é d ' ob ten t j - on des ana logues
correspondants du th ioglycolate d 'éthy le. s i le séIénoglycotate d 'éthy le
peut êt re généré in s i tu par réduct ion du d iséIénoglycolate d 'éthy le par Ie
borohydrure de sodium (NaBHr) , Ia présence de ce réact i f rend d i f f ic i le la
o o u r s u i t e d e l a r é a c t i o n a v e c l ' a l d é h y d e B - c h l o r é
- 5 -
A pr io r i on peut s ra t tendre au moins aux mêmsdi f f i cu l tés en sér le te l lu rée .signarons toutefois que rrune des premières synthèses réal isées en sér ieb e n z o ( b ) s é 1 é n o p h é n . i q u e c o m p o r t e ] - ' a c t i o n d " @ s u r 1 e
chloro-2 " l ; i t -5
benzaldéhyde, ce substrat permettant une attaque nucréophired u r é a c t i f " ' .
cet te par t ie de notre t ravai r est donc consacrée à r .a mise au point duprotocole généra1 c i -après et à la descr ipt ion des résul tats obtenus*.La st ratégie adoptée est La suivante :
- condensat ion dans un solvant appropr ié du ser- de sodium Na^X. avec1'aIdéhyde v iny l ique B_chloré
o r g a n o - c h a 1 c o g é n a t e ( n o n i s o 1 é ) , a V e c u n c o m p o s é
halogéné possédant un méthytène (voi r un hydrogène) "ac ide, , e t por teur dugroupement fonct ionnel- dési ré
- cyc l isat ion du composé a ins i obtenu par une base
Ltensemble de cet te méthode pouvant se résumer a ins i :
X:=[x::lX = S , S e , T e
( * ) Nous ne pa r l e rons pas i c i
de la thèse de R. CLOSE et de
HaLCH,Z---+
des dérivés tel lurés qui
pub l i ca t ion" ( tu " , b ' c ) .
\ÆHo
tlA*-rrrz
I I I
base
IVI I
3 1l
ont fa i t I ' ob je t
- 6 -
Les halogénures uti l isés HaL-CHr-Z sont des composés où Ie groupement Z est
at t racteur (corcr l ls , No2, cNrcocH3 etc" ' ) ' Le produi t de condensat ion a ins i
o b t e n u ( I I I ) p o s s è d e u n m é t h y l è n e a c t i v é p e r m e t t a n t l a c y c l i s a t i o n p a r u n e
base , cyc l i sa t i on de t ype D IECKMAN ' (R q - 10 , ' _L ,LZ ,L3 , I4 )
Ces t ravaux on t dé jà f a i t I ' ob je t de p lus ieu rs pub l i ca t i ons \ v ' v '
Les a ldéhydes B-chlorés étant les mat ières premières de base nous avons été
àmenés à étudier tout par t icu l ièrement la réact ion de chloroformylat ion et
i l nous a paru in téressant de s i tuer nos observat ions dans Ie cadre
général de la réaction de vILSMEIER-HAACK - ARNOLD' Ndtre exposé sera donc
Ie suivant :
I - Obten
ARNOLD
I I - n thèse d 'hé té rocyc les
I I I - Conc lus ion
IV - Par t ie Expér imenta le
V - Bib l iograPhie
x à par t i r des B-chloroacro lé ines
- 7 -
I - OBTENTION DES B-CHLORO-ACROLEINES PAR REACTION DE
VILSMEIER-HAACK-ARNOLD (V . H .A . )
RAPPEL HISTORIQUE
L'ut i l - isat ion d'un amide en présence de POC13 comme réact i f permettantl r introduct ion du groupement formyle sur un carbone act ivé est décr i tedès 1-902 par DTMROTH et zoEpR rrzft1) à o"ooos de t-a résorcine et duforman i l ide . Ma is ce sont VTLSMETER e t HAACK( t t ) o , r , par u t i r i sa t ion duméthyl formani l ide et surtout du N,N-diméthyl formamide (DMF) ont pu général isercette réact ion.
I Is reconnaissaient que l-e réact i f de formylat ion étai t en fai t un méIange1 : 1 a m i d e : P o C I r . w r T Z I N G r a ( t u ) , c o n s i d é r a n t I e c a r a c t è r e é l e c t r o p h i l e d ece réact i f , assimi la la réact ion de VILSMEIER-HAACK à une subst i tut ionérec t roph i re . Pendant rongtemps ce l le -c i ne serv i td ra i l leurs qurà laformylat ion de cycles aromatiques ou hétéroaromatiques. Ce n'est qu,en 195gqu 'ARNOLD env isagea l - 'ex tens ion de I 'u t i l i sa t ion de ce réac t i f fo r tementé lec t roph i le à de nombreux au t res subs t ra ts ( tg ) * .
/ 2 ô \*C ' JUTZ ' - ' ' a f a i t une exce l l - en te m ise au po in t des t ravaux d ,ARNOLD e tdes possib i l i tés of fer tes par la réact ion de chloroformylat ion. Nous ne nousintéresserons donc ic i qu 'à son ut i l isat ion à la synthèse des B-harogénoacrolé ines nécessai res à notre étude
- 8 -
REACTION VILSMEIER-HAACK_ARNOLD AUX CETONEST- 1 _ APPLICATION DE LA
_ I V I E T H Y L E N I Q U E S : S Y N T H E S E D E S B - C H L O R O A C R O L E I N E S
1 . a ) r "l - r
Le réact i f préparé de manière
fo rmamide peu t s ' éc r i r e a ins i
Hgc \ rJ +
{ \ ,
généra le pa r ac t i on d ' un
H a I - X
r
| . '*il.=!io---"
Ld "L
C H " \ * g - - - X - H a I" \ . , - - . t7
t\ -,(
/ \R , H
cHs\--+, \ t# / ' *
/R
Hal
1
':)<:l'. H^C, \ "
/R
Hal
ch lo ru re d ' ac ide su r l - e
- Hal
_/o*a,a
ùl
T\
H
t
R=CH3- , C6H5 ' X=OPCI2 , OSCI , A rCO - e t c " '
Des études spectroscopiques ont permis de montrer que suivant la nature de X
Ie réac t i f ex i s te sous l r une ou I ' au t re des fo rmes c i -dessus . A ins i } o r sque
X - - OpC l^ ( cas de POCI^ ) c ' es t I a f o rme 3 ! -qu i ex i s te a lo rs qu 'avec X=OSCIZ J
( c a s d e S O C I 2 ) c r e s t  q , r i s e r a l a p l u s s t a b l e .
L ' u t i l i sa t i on d rau t res ch lo ru res d ' ac ides , pâ r exemp le l e phosgène ou Ie
chlorure d 'oxaly1e, donne des réact i fs de st ructure 5.
- 9 -
(cH3) , N = cH-o-c -c t , c l - I
o l
(cHr), f i = cn-o-;-;-.rr cr-J- /-rcH3)z
oo
f i=+ CO,
cHcr_7cr-
5 + C O r + C O
r " ^ b ) Act ion du réact i f de VfLSMEfER_HAACK sur .l-es cétones
Les premières réact ions entre l_es sels d, imin ium et l_esétudiées par ARNOLD dès 1g5g, ont montré ra possib i l i té
d -méthylènes cétones,
drob ten t ion deschloro-3 acroléines avec les étapes suivantes :- introduct ion d'un groupement formyle en o( du- subst i tut ion de 1'oxygène par un chlore
carbonyle
"1 :X:
4 o u 5
Rz
1 ) 4 o u S-+
2) H^O-AcONaz
Bien que la "chl-oroformylat ion, soi t largement ut i l isée jamais une concept ionb ien c la i re du mécan isme de ce t te réac t ion n ,a é té é raborée.D iverses poss ib i l i tés on t tou te fo is é té p ropo"é . " (zo ,z r ) . , . , accord avec lemécanisme pressent i par PULST
(2L) , tout au moins dans res premiers stades(éno l isa t ion de la cé tone e tc " . ) nous proposons 'e p rocessus su ivant :
R1COCH2R2 ---+'R2 -t
[(,cHe ) z
I
4
Ce mécanisme Permet de rendre
e f fe t I ' i n te rméd ia i re 7 éc r i t
1 'obtent ion des formes Z et ' E
- t_o -
cr -^zo
,4c H 3 ) 2 , J J
H
R
?
L , _ . _- t t (cHa) ,
R
.otpa" de Ia stéréochimie de la réact ion' En
en project ion de NEWMAN permet d'expl iquer
pour les dérivés chloroformYlés :
\ 7XtcH3)2
l1 'ctc l Rz
Z
c1
- N lcHr ) ,
- ,zo - tzo
(cH3),ft='i)@<,i'
Le mécanisme c i -dessus permet mieux UTr l î t t " " en év idence le phénomène
stéréochimique, gue ceru i proposé p""(zu ' q t ' " nous rappelons c i -après :
le réact i f 4 , aprèS une première addi t ion sur Ia forme énol ique de Ia
cétone, condui t au composé 9 ' Celu i -c i par nouvel le act ion du réact i f 4
donne f intermédiaire l-o dont le chauffage conduit au chlorure de chloro-
i m i n i u m s . L ' h y d r o l y s e d e c e d e r n i e r d o n n e l e B - c h l o r o a c r o l é i n e '
La just i f icat ion de ce mécanisme repose sur I ' iso lat ion ) basse température
du composé 9.
o-H
- 1 1 -
R . - C ? oa \
,f\(cH3)2 [n::: ; ]
E* l (22)
C 1
Le mécanisme que nous proposons permet de prévoir ce même composé enadmettant, sel_on les condit ions, une réact ion de deshydrohalogénat ion auxdépe4s de T et non une deshydratat ion. Nous en vourons pour preuve resnombreux exemples relevés dans ra bibr iographie où la structure du substratcétonique de départ permet une chér-ation du groupement hydroxyre dansf intermédiaire 7 et favorise la réact ion de deshydrohalogénat ion (Tabreau r) .
Tableau f : Exempl_es bibl iographiques
ry;'- e{Y*
:D#*E*3 e4)
E*o (25 )
,u,'Û'u"
- L 2 -
Le mécanisme Proposé Pourra être a lors envlsagé c o m m e s u i t ( c f E x r ) .
C I +
ocH3| --car-ctr=n(c% )z
-+
1ère formYlat ionI
. H
-HCI
F 1
X=F ou OH
2ème formYlat ion
cH-cH=N ( cH3) 2
cH=N(cH) 2. / rcH-cH1 *-, . . ,\ 6s=N(cH3) 2
c1
) 2 C I
HydroIYse
O CHOHn ^//c- t '-cHo
+_+
or lc-c
CHO
CHO
H
X
l'i
- i _ 3 _
Dans Le cas où i l y a une stabi r isat ion possibre pour le groupement hydroxyrede l r in termédia i re 7 l - 'évotut ion se fera vers une doubre formyrat ion suiv ied ' u n e c y c l i s a t i o n l - e c a s é c h é a n t . L r e x e m p l e 4 ( U x . 4 ) s , e x p l i q u e p a r c r é a t i o nde r ia ison hydrogène entre |hydrogène de l ,hydroxyle et un noyau benzénique ;ce t t e poss ib i r i t é a dé jà é té mon t rée dans r , e cas du phény1é th " r , o t (26 ) .
'
Le mécanisme envisagé sera i t Le suivant :
-.>
s e c o n d e f o r m y l a t i o n
H y d r o l y s e
c i
\ ., - ; - l t t - cH=1 ' l ( r t r ) ,
{lAo-V )"I
Il .?
I
+
c H = i t ( c H 3Iz
oo
^ o
z + =I t l
(J (J
) c l
, c l
l 2 C r
cH0 cH0
cH=t { (c r r )z
- t 4 -
| ! r l l r , , ( l r>t )v( ) (É) apr)or ter une preuve expér imenta le de I ' importance de Ia forme
i1v1 t1 l i t q t l t : i l ans I e mécan i sme de 1a réac t i on de V 'H 'A '
0 n p o u r r a i t i m a g i n e r e n e f f e t q u e l , a c t i o n d u r é a c t i f 4 s u r l e s a c é t o x y - 3
benzohétérocYcIes 11
X = 0 , S , S e
permett ra i t également
1l-
l r a c c è s a u x chloro-3 formYl-1-
C I
benzohétérocYcles 12
L 2
La réac t ion é tud iée dans les 3 cas (X=O'S 'Se)
à 60o ) donne les résultats suivants :
(act ion de 4 sur 1l- , t heure
L l o b t e n t i o n d u c o m p o s é 1 - 3 d a n s l e s e u l c a s d u b e n z o f u r a n n e s ' e x p l i q u e p a r l e
caractère éthylénique plus marqué de la double l iaison cz-cg donnant un
caractère réerrement énol ique à I 'acétoxy-3 benzofuranne r r (x=0) '
Dans le même ordre d ' idée une étude récente QZ) s 'est in téressée à Ia
régioséIect iv i té de Ia réact ion de vILSMEIER-HAACK-ARNOLD comparée à cel le
de la format ion d,acétate d 'énols dans des cyc loalcanones subst i tuées '
1l
(r
X 0 q Se
L 2 gæ/, o% o%
I I
I T ,
- 1 5 _
- SYNTHESE DES HETEROCYCLES PENTAGONAUX
schéma général de synthèse est Ie suivant :
SCHEMA I
.X'^I I ]
avec ou sansbase I--"-'dfl'::"tl\.
IV
a ) R = H
1 ) NarX
c ) RIH ,Z=COrCrH,
- 1 6 -
Le tab leau I I résume les dér ivés 'Ha l -CH(n )Z u t i l i sés :
lab leau I I : HaI-CHR -Z ut i l isés dans les condensat ions décri tes
Les produits obtenus dépendent des condit ions de condensat ion ut i l isées
à un mélange du dérivéa )
b )
c )
sans addi t ion
hétérocycl ique
de base, Ia réact ion condui t
et de son Prédécesseur '
avec addi t ion de base, Ia réact ion condui t uniquement au dér ivé
hétérocYcl ique voulu
d a n s l e c a s d e s c o n d e n s a t i o n s d ' 4 - a l k y l o u - a r y l b r o m o a c é t a t e s d ' é t h y ] e '
l a p r é s e n c e o u l | a b s e n c e d l u n e b a s e d a n s l e p r e m i e r s t a d e d e l a r é a c t i o n
conduira au chalcogénure-aldéhyde précurseur des hétérocycles
t r i a I coY Iés .
t t r= t- Condensat ion des B-chloroacro lé ines avec NarX et Hal CH(R )Z
/ ô \ f " \
Contra i rement aux techniques de RICCI(z/ et HAUPTMAI\N\" 'se lon lesquel les
I ' in t roduct ion de 1 'hétéroatome et du groupement Z se fa i t à l 'a ide du même
réact i f (HX-CH2I*) , ce l le que nous avons mise au point permet l r in t roduct ion
xistants Pour X=Se)
d,autant que certains ne peuvent exister sàus forme de thior, par exemple
Z
-CO^C^H- , -NOo , COC^H" , COCH" 'o -NOTCUHO- - 2 2 5 ' z ' b 5 r
-cHo,-cN,-coNH2
r r ^ n H- " "2"2"5
Halp
Br H
C I H
Br cHe
Br N H
o c
HSCH2COCH3 Qui ex is te sous forme dimère '
- 1 7 -
séparément de 1 'hétéroatome X suiv ie de ra condensat ion avec les halogénures
Ha1 - ?^
- r , cec i ne nous l i an t pas à l r ex i s tence de HX - CHR - Z .
R
Les sels de sodium NarX étant d isponib les commercia lement ou a isémentpréparables , / -X=Se (28)
_7, Ia méthode mise au point permet donc la synthèsedrun grand nombre de dér ivés th iophéniques et sé lénophéniques.
r r t_ t_ t - condensat ions e t cyc l i sa t ions avec Naox, HarcHnz (vo ies a e t b ,z z
S c h é m a I ) .
Les condensat ions sont réal isées au sein d'un sol-vant polaire aprot i -queou prot ique (oMr ou éthanol) . Après addit ion à NarX du dérivé B-chroro-acroléÏniquepuis du dérivé halogéné HaLCHTZ, La réact ion est achevée paradd i t i on au m i l i eu réac t i onne l_ d ' une base (CaHUOiVadans CTHUOHT KOH aqueux ) ,cec i a f i n d ' év i t e r | ob ten t i on de mé langes ( vo ie a , Schéma r ) .
La mé thode pe rme t donc , en une opé ra t i on , r , accès à r , hé té rocyc le
fonct ionnal isé par Ie groupement Z.
I t t _ t_Z - Condensa t i on avec Na , ,X e t Ha l - CH _ Z (Z = CO^C^H_) ( vo1e as c h é m a r )
t !
2 2 5 'R
Dans ces cas l a condensa t i on condu i t à I ' i n te rméd ia i re IV . ce lu i - c i ne secycl ise pas dans les condi t ions de ra synthèse et conf i rme re passage par uneétape u l tér ieure. En ef fet , Ia cycr isat ion en l rhétérocycle ne pouga sefa i re que par décarboxylat ion, ce l le-c i permettant a lors l - ,aromat isat ion dusys tème .
- 1 8 -
\a'no "::::ôi?t
A.- L..cH-co2c2H.rff) \
+co '
, Â . t , / \Â - n
K
X = S , S e
IV
ONa
VI
\ [ ,
)!.Yoo'"
, r< _^ -L^ . . . , . r â r r (z = co^c^H- )TT _ Hvdrol .yse et décarboxylat ion des esters -- ' z z 5- - L - 2
Lorsque les composés I I (Z = co2crHu) sont obtenus ' ces derniers peuvent êt re
h y d r o l y s é s e n l e s a c i d e s c o r r e s p o n d a n t s . C e s a c i d e s i s o l é s e t p u r i f i é s , S o n t
a l o r s d é c a r b o x y l é s p a r c h a u f f a g e e n p r é s e n c e d e b r o n z e d e c u i v r e d a n s l a
quinolé ine pour accéder aux hétérocycles 2 '3-a lcoylés '
l- )NaOH--1
-t-
2 ) H ^ 0' 5
"or."r^s[=S , Se
I I
I I . ^ - Essais infructueux rencontrés dans laI - J
thèse hétérocycl ique
contra i rement à notre at tente i l nous a étê impossib le de réal iser des
condensat ions aux dépens des dér ivés haloformylés suivants :
le d iméth1L-Z,5 formyl-3 iodo-4 th iophène:
cHg
- l _ 9 -
le chloro-3 formyl-2 naphto/-Z,Z-b Tfuranne:C1
13 chloro-4 formyl-3 coumar ine:
Cette dernière condensat ion nous aurai t permis notamment I 'accès à Ia
classe importante des sélénolo/-3,2-c Tcoumarines, dont 1 'étude reste encore
à réa l - i ser .
Les techniques opératoires ainsi que les tableaux de produits préparés avec
leurs caractér ist iques physiques sont donnés dans la part ie expérimentale
c i -après .
CONCLUSION
La méthode présentée ic i nous permet d 'accéder par un choix judic ieux des
réact i fs , à Ia préparat ion de th iophènes et de séIénophènes fonct ionnal isés
voi r a lky lés ou ary lés.
EI Ie est une extension des méthodes de RICCI et HAUPTMANN, non seulement
pour la fonct ion in t rodui te mais aussi pour la nature de I 'hétéroatome.
_ 2 0 _
PARTIE EXPERIMENTALE
f-PrÉpafglic! des B-chloroacroléines I réact ion de VILSMEIER-HAACK- ARNOLD
Le réact i f "chroroformyrant" a été généralement préparé à part i rdroxychlorure de phosphore pocr3 et de diméthyrformamide (DMF).
A 11- mI de PoCl r ,ag i tés e t re f ro id is (O-5o) ,on a jou te gout te à gout te 11 mlde DMF. Lorsque tout le DMF est ajouté on laisse encore 15 rninuteg puis Ieréac t i f a ins i fo rmé (ce lu i -c i c r i s ta l - l i se par fo is ) es t d issous dans rech lo ro fo rme. La cé tone (o ,1 mole) rd issoute dans un min imum de ch l -o ro fo rme,est alors addit ionnée goutte à goutte à température ambiante. AprèsI 'add i t ion , l rensembl -e es t por té à re f lux pendant t heure , 1e ch lo ro fo rmechassé sous vide et l -e résidu est versé sur de l -reau glacée. La solut ionaqueuse es t neut ra l i sée ( jusqu 'à pH 6-7) par add i t ion d 'acé ta te de sod ium.Lorsque la neutral isat ion est réal isée, le dérivé chloroformyté est extrai t
f . * ' là l ' é t h e r ' ' p l u s i e u r s
f o i s , l a p h a s e o r g a n i q u e r a v é e à r r e a u , à|hydrogénocarbonate de sodium à ro %, à l ,eau, puis séchée sur surfate desod ium.
Après f i r t rat ion, l -a sol-ut ion est concentrée sous vide et sans chauffagee x c e s s i f , e n p r é s e n c e d ' a c é t a t e d e s o d i u m p u r . e t s e c .Ce produ i t es t a lo rs pur i f j .é par d is t i l l a t ion tou jours en présence d 'acé ta tede sodium. Les dérivés obtenus par dist i l lat ion sont conservés au froid suracétate de sodium' Les caractér ist iques physiques des dérivés préparés sontreportées au Tableau I .*Dans certains cas l -es B-chloro-acroléines précipi tent et peuvent êtreséparés par f i l t rat ion suivie de plusieurs lavagesà I ,eau. Les produitsainsi obtenus sont généralement stables et peuvent être conservés soi t àte4pérature ambiante soi t au froid (Rendements 40 - gd D.
N.B. : Les composés chroroformylés, l iquides notamment, sont fortementracrymogènes et t rès col-orants, colorat ion orangée tenace sur la peau.De même rors de 1a d is t i r ra t ion des composés, i r peut a* iver qurunerésini f icat ion très violente se fasse avec dégagement drHcr, lorsque rechauffage a été trop fort.
- 2 L -
l I - Condensat ions des B-chloroacro lé ines
I I . - Préparat ion du sé
o n d i s s o u L 2 2 , 5 9 d e s o u d e e t 2 s , 5 g d e r o n g a l i t e d a n s l o o m f d ' e a u . D è s q u e
l a c l i s s o l u t i o n ' e s t a c h e v é e , o n a j o u t e e n u n e f o i ' s S g d e S e r r o i r t o u t e n
ag i t an t . . l , e sé lén i r rm d i spa ra i t < i ans Ia so lu t j on e t t r ès rap idemen t u r t
pnéc ip i t é de sé lén iu rc t l e sod ium appa ra î t . On l a i sse ag i t e r . j usqu 'au re tou r à
température ambiante, Puis on ref ro id i t (g lace) pour achever Ia préc ip i ta t ion
Le sélénium est a lors f i l t ré sur f r i t té et lavé avec un min lmum d'eau f ro ide
et enf in avec un peu d 'a lcool . Ces opérat ions de f i l t ra t ion ont in térêt à
être réal isées sous atmosphère iner te.Le séIéniure de sodium, essoré au
maximum, est a lors t ransféré rapidement dans le solvant pour Ia réact ion
su i van te .
I I^ - Condensat ion des B-chloro acro lé ines I avec les sels de sod
( t r la^x, X=S , Se ) etz
Ies halogénures Hal - _ R
l , r : r ; c l dc r ;O r l i um N ; r rX (O ,1 mo le ) es t m is e t t s r t spcns ; j on c l an t ; 1O0 m l c l e DMF
r :L I , cnsemb le es t po r té à env i ron 4O-50oC. Le dé r ' i vé ch lo ro t ' o rmy lé ' d i sso t r s
dans Ie min imum de DMF,est a lors a iouté gout te à gout te ( Ie chauf fage nrest
pas poursuiv i pendant l 'addi t ion) . Après addi t ion on la isse agi ter pendant
t heure envi ron. Au bout de ce temps, I 'ha logénure (y - cH - z) est '
R
addi t ionné rapidement au mi l leu et I 'ag i tat ion la issée pendant
A c e s t a d e , l a r é a c t i o n s e r a t r a i t é e d i f f é r e m m e n t s u i v a n t q u e
* S i R I H ( R = C H ^ , C ^ H - e t c . . . , Z = C O . C H . )
1 U
ITJ
une heure.
R = H o u R l H
Le'mélange réact ionnel est a lors versé dans un grand volume dreau et
à l , é t h e r . L a p h a s e o r g a n i q u e e s t l a v é e à l l e a u , s é c h é e s u r s u l f a t e '
concen t rêsous v ide . Le p rodu i t es t pu r i f i é pa r d i s t i l l a t i on ou peu t
ut i l isé te l que1. (Rendements : 60-80 %) '
*S i R=H ( Z=CO^C^H- , NO^ e t c . . . )2 1 5 z
Af in de compléter Ia réact ion (cyc l isat ion) , le méIange réact ionnel est
traité par i
extrai t
pu is
être
- 2 2 -
- soi t o,1- mole de potasse dans l-e minimum dreau (dérivés non sensibles à
la p résence dreau, ,
- so i t 0 ,1 more d 'é thyra te de sod ium préparé dans l 'é thanor absoru .
Au bout de 30 minutes, le mélange est versé dans une grande quant i té dreau,acidi f ié par Hrso, 20 % et extrai t à l 'éther. Après lavage à rreau, séchagesur sul fate et concentrat ion du solvant, les dérivés obtenus sont pur i f iéspar dist i l ]at ion ou recr istal l isat ion Tableau I Ia (Rendements : 70-85 %).
Cyc l i sa t i ons des composés IT I (Z=CO^C^H_ R '=CH3rCOHS)
La cycl isat ion de ces composés se fai t conjointement à 1'hydrolyse de 1afonct ion ester.
0 ,1 mole d 'es te r -a ldéhyde es t por tée au re f rux pendant t heure avec or25mole de soude en mil ieu hydroalcool ique. L 'alcool est a, lors évaporé sousv ide e t le rés idu repr is par I reau es t ac id i f ié par HC1 con<:en t ré . Le dér ivéobtenu es t a lo rs ex t ra i t à l ' é ther . La phase organ ique es t lavée à l ,eau,puis séchée et après évaporat ion du solvant le produit est pur i f ié pard is t i l l a t ion (Rendements : 50 - 70 %) .
Hydrolyse des esters I f (Z=CO^a^tU,
Les esters sont hydrolysés de manière classique par chauffage à reflux pendantt h en présence de soude (t ,e équivalent) en mi l ieu hydroalcool ique. Aprèsd is t i l l a t ion de I 'a lcoo l , le méIange es t repr is dans I reau e t I 'ac ide es tprécipi té Par HrSOo 20 %, les acides sont punif iés par recr istal l isat ion( R e n d e m e n t s : N 9 5 % ) .
Dé"r"bo*yl" t ion de" dé"i . ré" hété"o.y" l iq,res I I (Z=COOH)
Les acides obtenus précédemment, bien séchés, sont chauffés à ref lux dans laquinoréine en présence de bronze de cuivre, pendant t heureta solut ion basique est versée, après refroidissement, sur une sorut ion d'Hcl50 % et l - rensemble est agi té pendant 30 minutes en présence de chloroforme.La solut ion est arors f i r t rée sous vide, après addit ion de cér i te.
- 2 3 -
L,extract ion est ef fectuée par le chloroforme. La phase organique est lavée
à HCf 10 % plusieurs fois puis à l 'eau. Après séchage et dist i l lat ion du
so lvant le p rodu i t es t pur i f ié so i t par d is t i l l a t ion , so i t par recr is ta l l i sa -
t ion (Rendements 55 - 75 %) .
Les tableaux I ib et I I I donnent les caractér ist iques physiques des dérivés
thiophéniques et sélénophéniques préparés'
-24
-
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R . A c a d . S c . , s é r i e C ,
ACCES AUX THIOPHENES ET
ANALOGUES SELENIES ET
TELLURES., FONCT I ONNAL I SES
EN POSITION -3
- 3 9 -
ACCES AUX THIOPHENES ET ANALOGUES SELENIES ET TELLURES FONCTIONNALISES EN
POSITION -3.
AVANT-PROPOS
La première par t ie de notre étude a étê consacrée à I 'obtent ion à par t i r de
B-chloroacro léïnes de th iophènes (ou des analogues séléniés) d iversement
fonct ionnal isés en posi t ion -2 et por teurs de radicaux a lcoyles ou ary les en
p o s i t i o n s - 5 o u ( e t ) - 4 .
Nous abordons ici la synthèse de ces mêmes noyaux hétérocycliques mais
fonct ionnal isés en posi t ion -3. Si notre t ravai l concerne pr inc ipalement les
dér ivés aminés en -3 et Les d ivens ' composés auxquels i ls pourront donner
accès, Ies méthodes mises au point à cet ef fet nous ont également condui t
à des hydroxy-3 th iophènes et à des arcoyl (ou ary l ) -3 th iophènes.
Drune façon générale, les synthèses ont été menées à par t i r de composés
acry l iques de st ructure générale :
R O , R U = H , R , A r
Y-=CN,CO2EI, CHO
Z=CI TOH
Les di f férents composés acryl iques peuvent exister sous forme E et Z. I l en
est de même de certains intermédiaires. Compte tenu de f importance de l-a
conf igurat ion pour les réact ions de cycr isat ion, ceci nous a conduit à
développer part icul ièrement Ir ident i f icat ion spectroscopique des formes Z et
Z de certairs intermédiaires. Cette méthode est présentée en part ie C.
Le pran adopté pour la présentat ion de nos résultats est re suivant.
':X;
- 4 0 -
PARTIE A : *Synthèses réal isées aux dépens de B-chloroacry loni t r i les :
(vo ie A , tab leau I )
Accès aux amino-3 thiophènes (et analogues séIéniés et
te l lu rés) subs t i tués en -5 e t (ou) en -a .
PARTIE B : *Synthèses réal isées au dépens d' { -ary1 B-hydroxy (ou chloro)
acryloni tr i les.
Accès aux amino-3 thiophènes subst i tués en -4 et (ou) en -2
( v o i e B , t a b l e a u I ) e t a n a l o g u e s s é I é n i é s ( v o i e B ' ) .
*Synthèses réal isées aux dépens d'esters o(-aryl B-hydroxy
acry l iques (vo ie C) .
Accès aux hydroxy-3 thiophènes subst i tués en -4 et (ou) en -2.
*Synt.hèses réal isées aux dépens d'aldéhydes maloniques
subst i tués ou de B-chloroacroléines d -subst i tués.
Accès aux th iophènes (vo ie D) ou sé Iénophènes (vo ie D ' )
arylés ou alcoylés en -3.
PARTIE C : Etudes spectroscopiques des aldéhydes maloniques subst i tués
et de leurs dér ivés .
- 4 L -
Tableau 1
Roar, c*
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PARTIE A
At'lINO -3 THIOPHENES SELENOPHINES
ET TELLUROPHENES A PARTIR DI
B-CHLOROACRYLON I TR I LTS
- 4 2 -
Amino-3 thiophènes et analogues séléniés et tef lurés
à part i r de B-chloroacrylonitr i les
INTRODUCTION
L' intérêt présenté par les amino-3 th iophènes, point de départ de
L'éIaborat ion de d i f férents systèmes polycycl iques et polyhétérocycl iques
à ac t i v i t é pha rmaco log lque po ten t i e l t e ( c f ana logues de benzod iazép inne" ( t ) ) ,
just i f ie les t ravaux consacrés à la mise au point de leur synthèse.
Ce l l e - c i s ' es t l ong temps heu r tée à I ' i ns tab i l i t é de l a f onc t i on am ine l i b re
sur cet te posi t ion du cyc le th iophénique.
Deux modes d 'approches sont à considérer :
I - In t roduct ion sur le cyc le th iophénique d.rune fonct ion "aminée potent ie1le" ,
c ' es t -à -d i re t r ans fo rmab le en g roupemen t am iné . I I s ' ag i t essen t i e l l e -
ment des fonct ions NO2, COCH, ou COOH
II - Créat ion de Ia fonct ion aminée au cours de fa synthèse du cyc le
th iophénique par cyc l isat ion d 'un in termédia i re adéquat , por teur d 'une
fonct ion n i t r i le . C 'est cet te dern ière approche que nous avons adoptée.
I - MISE AU POINT BIBLIOGRAPHIQUE
I t - Amino-3 thiophènes et Amino-3 séIénophènes par transformation
fonct ionnel Ie.
I " "
- Réduct ion des dér ivés n i t rés correspondants
I l - s rag i t 1à de l a mé thode déc r i t e dès 1933 pa r STEINKOPFF(1 ) , pa r réduc t i on
au moyen de f 'é ta in en mi l ieu chlorhydr ique : grâce à Ia s tabi l i té du sel
d ' é ta in e t à sa réac t i v i t é v i s -à -v i s de 1 ' anhyd r i de acé t i que , ce f u t
Iongtemps Ia seule voie connue pour I 'obtent ion d'amino-3 thiophènes
stabi l isés soi t sous forme du sel dtétain I I , soi t sous forme du dérivé
N-acéty lé I I I .
6
- 4 3 -
toe
Sn--+
HCl
HC^H-o 3
et mise en év idence par spectroscopie
L r i n s t a b i l i t é d e I r a m i n e l i b r e n ' e s t
l - r accès aux dé r i vés n i t r és en -3 I
2-SnCfU
Rr=cH,
r R e t R M N ( 4 ) .
pas Ia seule d i f f icu l té de la méthode,
n 'é tan t pas imméd ia t .
NHCOCH3
( cHrco ) ro--ù
- ( 2 \La même voie a été dévetoppée u l tér ieurement par PAULMfER' ' ' en sér ie séléniée.
L ' ex i s tence de I ' am ine l i b re sous Ia f o rme am inêe t non sous l a f o rme1 r " \
tautomère imine a été établ ie par spectroscopie de RMN 'H
par GRONOWITZ\J/ .
L ' ex i s tence de l a f o rme im inoJV a é té s i gna lée dans l es s t ruc tu res p lus
complexes c i -après :
oNR1R1 R1 ,R l { cH2 )E
1 U"6"5R=CH',
dI I I
X
- 4 4 -
I r_Z- Transformat ion en groupement aminé des fonct iorsC0CH3,COOH, CONH2
respect ivement par t ransposi t ions de BECKMAN, de SCHMIDT, de CURTIUS
et dégradat ion dTHOFFMAN.
L rune ou I rau t re de ces mé thodes c lass iques a é té app l i quée en sé r i e
th iophénique. Nous c i terons les exemples suivants :
- t r anspos i t i on de I ' ox ime de I racé ty l -3 d imé thy l -2 ,5 t h i ophène pa r HCI/ q \ ( 6 )
gazeux dans l - ' anhyd r i de acé t i que ' " ' ou Pa r PCIU dans I ' é the r anhyd re ' " ' .
- accès aux acétamido-3 th iophènes par act ion de N.H sur les dér ivés
acéty lés corespono.r , t " (2) .
- appl icat ion de la t ransposi t ion de CURTIIJS d 'un ac ide carboxy-3 th iophénique1 . 7 \
à la synthèse de 3H th iêno/-2,3-d-Timidurol" \ ' ) .
- dégradat ion d 'HOFFMAN d'amido-3 th iophènes par I rhypobromite ; I 'amine
est iso lée sous forme d 'acétamide par décomposi t ion du mé1ange réact ionnel
en p résence d ranhyd r i de acé t i que (2 '7 ) .J+
I I - Méthodes impl iquant
de 1 'é labo ra t i on de
l - ' i n t roduc t i on
I ' hé té rocyc le :
de la fonct ion
Cyc l i sa t i on de
amine au cours/ o )
T H O R P E - Z I E G L E R . '
La première ut i l isat ion de la cyc l isat ion THORPE-ZIEGLER dans la synthèse
dramino-3 th iophène a êté brevetée par FTESSELMAN(10) aè" 1958, se lon le
schéma réact ionnel c i-après, partent d ' 4, B-dichloronitr i les V :
:l:l "tr'z clt
HSCH2CO2R' | - -
I base-+l -+R S- CHTCOTR '
VI
*Une méthode d i recte d ' in t roduct ion du groupement.NïZ par act ion de KNH,
sur 1e bromo-3 th iophène a été décr i te eg. t " t " r , t (8) l
La variété des aspects que peut
des synthons ut i l isés pour créer
cyc l i sa t ion de THORPE-ZIEGLER.
- 4 5 -
prendre cet te méthode apparaî t dans cel le
l - ' i n te rméd ia i re IX soumis ensu i t e à l a
( 1 1 )Prus récemment ' t - ' une synthèse analogue a êté réal isée à par t i r de
1t o( -ch loroacry loni t r i le , conduisant aux mêmes composés VI avec R=H.
Ces exemples rentrent dans Ie cadre général des synthèses des dér ivés
aminés des hétérocycles pentagonaux dont une mise au point a été récemment
publ iée par GEl , r /ALo( f Z;
HaI-CH, -A
R -- ' q
" V I I
Z = S , l t n , O
groupement attracteur-cooR, coR, cN, N0^
z
r -
De nombreux systèmes hétérocycl iques à noyau th iophénique ont
syn thé t i sés no tammen t pa r GEWALD(12 ) . La mé thode s ' es t r évé rée
adaptée à Ia synthèse d 'amino-3 th iénopyr id ines à par t i r de la
cyano -3 py r i d i ne X a i sémen t access ib te (13 - l - 7 ) .
HSCH2CO2R
4 YcN *'
-"^ ^4vN
,'A ,)^x. Anu ,^ A *u
urrrtcr , scH3
OCH3, OTos
été a ins i
part icul ièrement
chloro-2
N
- 4 6 -
x r H (CH3)X I I
Par contre les sér ies isostères, sé1éniée et
été envisagées, à notre connaissance.
D'autres systèmes sont signalés bien qu'ayant été moins étudiés : sér ies
pyr ro r iqu" d18 '19) , b " r , ro fu rann ique x r r (2o t 'b ) " t
de la fu r .opyr id i r , . x r r r (21) .
.Iil,'Pour notre part , nous avons développé la synthèse des hétérocycles aminés
de formule générale XIV à part i r de B-chloroacrylonitr i les.
X I I I
tel lurée ne semblent pas avoir
RU,R.=a l coy le , a r y l e
Z = COOEt , COOH, H
X = S r S e r T e
HXIV
I I I - Synthèse drAmino-3 th iophènes, sé lénophènes et te l lurophènes
à par t i r de B-chloroacry loni t r i les.
La méthode que nous proposons a poun point de départ les B-chloroacrylonitr i les.
Pour ê t re app l i cab le dans les t ro is sér ies (X=S,Se,T 'e ) , compte tenu de
I ' i rnposs ib i l i té de d isposer des ana logues sé lén iés e t te l lu rés de l rac ide
(ou ester) t f r iogtycol ique HS-CH2-Z (7 = COOR, COOH), nous avons ut i l isé Ie
couple NarX, HaI-CH.-Z (Z=COrCrtt ) et Ie schéma général est le suivant I
il
Ï:lNarX/DMF
--€
BTCHTCOTCTHU
- 4 7 -
Schéma l-
[- :.-t*
lÀxÂco,c,HuL _l*,
\__.r*n,trnuo*' , A
'
*Ô" ^"orrrru
X = S r S e r T e
I f I . - Synthèse des B-chloroacyloni t r i les à par t i r des B-chloroacro lé inesI
La préparat ion se fa i t par la voie c lass ique de deshydratat ion des ox imes
corespondanl ,es 2 obtenues à par t i r des B-chloroacro lé ines 1 (c f Schéma 2) .
En ce qui concerne Ia synthèse des ox imes, le schéma 2 ne susci te aucun
commentai re s i ce n 'est que Ia proport ion 1 : 1 base chlorhydrate
drhydroxylamine doi t ê t re respectée de façon à év i ter la cyc l isat ion en
i soxazo le sous l r i n f l uence d 'un excès de base .
AcO---D
N
IOH
- 4 4 -
Schéma 2
1
1. NH20H, HCI , ACONa ' EtOH-
ref lux
2 . P 0 C t 3 , C H C l 3 , O o p u i s r e f l u x
3 .Ac rO re f l ux
3
*5 ,44 : a : - l c t l r )o - , o t *u=auns R .4=H
Rq
e: cr,)-,Quant au passage des oximes ? aux ni tr i les 3, i1 peut être r 'éal isé de
plusieurs façons :
- par deshydratat ion par chauffage au ref lux (12 à 24l l , ) dans l 'anhydride
acét ique (rendements 90 - 95 %)
- par deshydrohalogénat ion des N-chloro imines(-CH=N-C1) obtenues à part i r
de I 'oxime par act ion de POCIa en mil ieu chloroformique, soi t par act ion du
complexe tr iphénylphosphine-tétrachlorure de carbonezz). Lrune et I 'autre
de ces méthodes présentent des di f f icul tés expérimentales : dans le premier
cas , ' r i sques de rés in i f i ca t ion du mi l ieu POCI3-CHCI , sous 1 'ac t ion drune
durée de chauffage trop longue ; di f f icul tés d'él iminat ion du tr iphényl
phosphine oxyde formé dans 1e second cas.
^ .
REMARQUE :
- 4 9 -
une autre voie d 'accès aux ox imes et éventuetr lement d i rectement
aux B-chloroacry loni t r i læ a été proposée par HARTMANN et co l l .(zsa,u)
à pa r t i r des se l s d ' im in ium, i n te rméd ia i res de l a réac t i on
de VILSMEIER-HAACK isolables sous forme de perchlorate.
POC]3 - DMF
nrO - NaCIOO
Ar-COCH,
1,,t''
;>r = cH - cH = f i (cH3) 2, cro.
:;>=.' ;>.=cH-Nous avons essayé sans succès I ' ex tens ion de ce t te vo ie à l a p répa ra t i on de
B-chloroacry loni t r i les avec drautres subst i tuants qu 'un groupement ary le
(cyc lohexanone pa r exemp le ) .
I I IZ - Condensat j -on des B-chloroacry loni t r i les 3 avec les chalcogénures
a l ca l i ns Na rX e t l e b romacé ta te d ' é thy1e .
ttIZ_, - Préparation de NarTe
Si NarS, 9H2O est commercial- , nous avons déjà mentionné 1a préparat ion de
N a r S e ( P a r t i e I p . 2 7 ) .
En ce qui concerne le tel lurure de sodium plusieurs méthodes sont décr i tes
dans la b ib l iograph ie . Se lon 1es prépara t ions i l n 'es t pas exc lu qu tune
certaine quant i té de Na,,Te,, v ienne soui l ler Ie tel lurure obtenu.
- 5 0 -
Selon Ie réducteur on aura le choix entre les di f férentes possibi l i tés
êi-après :
1 ) ronga l i te - NaoH - n^g(24a)
z ) N a / N H s . r , h . ( 2 4 b ) é
3) NaBHo, E tOH "b"o1r (24" )
a,) KBHq, NaOH, HzO(2Ad)
5 ) L i B ( a " g ) o - c l r r e r - r n ( 2 a e )
6 ) N a , D M F ( 2 4 f )
NarTe
La méthode à la rongal i te, t rès aisée en sér ie séléniée, est inut i l isable en
sér ie te l lu rée (c f . Thèse R. c losE) (p résence de d i e t po ly te l ru rures ,
impossibi l i té d' isoler re sel par f i r t rat ion, compte tenu de sa grande
sens ib i l i té à I 'eau) . La seconde méthode nécess i te I 'u t i l i sa t ion de NH,
I iquide à -4OoC et son él iminat ion sous azote. Par contre la trois ième
méthode est faci le à mettre en oeuvre de même que cel le préconisée par
GYSLTNG(24d) La dernière méthode, parue au cours de notre rédact ion
permettrai t dlobtenir les chalcogénures de sodium (X=Te,Se) par simple
réact ion de Na avec Te (ou Se) dans un solvant aprot ique (nur, HMPT, NMp) QAf) .
Pour notre part nous avons ut i l isé la seconde méthode.
Drune manière générale les solvants utilisés auront intérêt à être d.êgazês :
toute présence d'air ou droxygène provoquant immédiatement la formation
de NarTer.
ï I1. o - Condensat ion des 3-chloroacrylonitr i les 3 avec NazX_.et le b.
d'éthyle et les chalcogénures alcal ins NazX (Schéma 3)
Seuls ont été condensés les ni tr i les 3a, 3b et 3c.
Au sel de sodium en suspension dans un solvant (généralement DtlF) on ajoutegoutte à goutte le nitrile dissous dans un minimum du même solvant.
Dans le cas du surfure et du séléniure. I 'addit ion peut sreffectuer
rapidement même avec un mélange réactionnel de départ légèrement chauffé( r u 4 o o - s o o ) .
- 5 1 - -
En ce qui concerne Ie te l lurure desodium une addi t ion lente, à température
âtnbiante voir ptus basse ( 10" ) est recommandée sinon on observe une
précip i ta t ion de te l lure noi r . I l en sera de même lors de I 'addi t ion du
b ronpacé ta te d ' é thy le . su r I ' i n te rméd ia i re su l f , u ré ou sé lén ié (X=S ,Se ) ;
e l l e dev ra éga lemen t ê t re l en tesu r I ' i n te rméd ia i re t e l t u ré (X=Te) au r i sque
de vo i r ce lu i - c i dé t ru i t .
On peut se demander s i dans tous ces
in te rméd ia i res n ' ag i ssen t pas comme
cas les organote l luro lates de sodium
réducteurs comme cela a été décr i t
pour NaTeH(25) et pour /n\ " f reNa
^ - .Qo ) .par CAVA et ENGMAN
-
Tous l es essa j - s d ' i so lemen t des i n te rméd ia i res 1 (Schéma3 ) on t mon t ré
qu ' i l s é ta ien t en mé lange avec Ie p rodu i t dé ià cyc l i sé 5 . Pou r pa r fa i re l a
cycl isat ion, le mélange réact ionnel est t ra i té par un équivalent mofai re
d 'é thy la te de sod ium dans I ' é thano l
Le tableau 1 donne les rendements comparat i fs en hétérocycfes 5 a ins i
obtenus. Nous avons fa i t égal -ement apparaî t re les rendements des mêmes
syn thèses e f f ec tuées à pa r t i r des B -ch lo roac ro lé ines ( c f Pa r t i e I , p .21 )
e t m e n a n t a u x h é t é r o c y c l e s 5 ' .
Schéma 3
il ffi ,LI, .,.,F'{d . zc zHs3a
b
c
4a
b
c
5a
b
- 5 2 -
Tableau 1
Rendements (%) des s; .pf , i1èses er ' fectuées aux dépens des
B-chloroacry loni t r i les et B-chloroacro lé ines.
On notera les di f férences de rendement au sein d'une même série selon la
progression S, Se, Te
S
et d'une série à I 'autre ; les rendements à part i r des B-chloroacroléines
sont nettement supérieurs à ceux de la sér ie des B-chloroacrylonitr i les.
X
I
X =
R 5 ' R 4
a
b
c
( c f . p . a B )
b Se Te S Se Te
)a 7a)
5b 60
5c 50
5a
5b
5 c
55
60
40
5a
5b
E ^
10
2 5
5 ' a 8 0
5 ' b 7 0
5 r c O O
70
7 5
60
40
3 5
30
- 5 3 -
IV - REACTIVITE DES GROUPEMENTS FONCTIONNELS DES HETEROCYCLES 5
Par hydrolyse suivie de décarboxylat ion les hétérocycles g devaient conduire
a isément aux hé térocyc les aminés 7 (schéma 4) .
Si cette démarche apparemment sans problèmes a pu être effect ivement réal- isée
dans la sér ie des amino-3 aryl (hétaryt)-4 carbéthoxy-2 thiophènes décri ts
u l té r ieurement (p . 85 ) , e r re s 'es t heur tée ic i à des d i f f i cur tés non
surmontées quel les que soient les voies ut i l isées rassemblées au schéma 4.
IV-1- Hydrotyse de Ia fonct ion ester sur les hétérocycles 5
- Dans un premier temps nous avons tenté I 'hydrolyse des esters 5, en mi l ieu
ac ide e t en mi l ieu bas ique.
En aucun cas nous nravons obtenu l-es acides comespondants 6, et nravons pu
récupérer Ie produit de départ . Néanmoins FfESSELMAN (fOa) a décri t cette
réact ion pour 5bS sans toutefois préciser ni les condit ions expérimentales ni
les caractér ist iques physiques des produits obtenus. Nous avons donc pensé à la
nécessité d'une protect ion de Ia fonct ion amine.
IV-2-Hydrolyse de La fonct ion ester sur l -es hétérocycles N-acétylés I
- Dans un deuxième temps nous avons préparé les dér ivé N-acéty lés I des
amines 5 par chauf fage avec un excès de chl -orure d 'acéty le. On note une
di f férence de réact iv i té à ce propos entre les deux amines 5a S et 5b S,
I 'amine 5b S donnant toujours le dér ivé monoaqétyté a lors que l ramine 5a S
peut donnêr l ieu à diacétylation sur I I azote en cas de chauffage prolongé
avec un excès de chlorure dracéty le. Le composé 5b S se d i f férencie à ce propos
de son isomère phénylé en -4 dont nous verrons que Ia diacétylation sur
I ' azo te es t pa r t i cu l i è remen t a i sée (p . 9 l - ) .
La même di f férence de réact iv i té est constatée entre res deux sér ies isomèresphény têen -4 ou en -5 ,1o rs de r réchange i so top ique des dé r i vés N -acé ty lés .L 'hydrolyse en mi l ieu de potasse hydroarcoor ique des dér ivés N-acéty lés-g sefa i t uniquement sur la fonct ion esterquel quesoi t re nombre d,équivarent debase'Le comportement est à nouveau d i f férentde celu i de son isomère phénylé en -4.ces d i f férences de comportement sont rapportées dans re tabreau 2.
Ra;__*rr'rH,
lt \.6^ x ÂcooH
R 4 , R 5 = - ( C H ) A -
R5 = C6H5, R4=H
P P
N'5" ,ql i t l . I
\r^.-/
- 5 4 -
Schéma 4
' i:t&t cH3cocr-cH3cooH
\ \crHuoNa
\c2H50H *o
\-/NHCocH3
l\R x Aco^c^H-
5 z l c
NHCOCH3
to\---./NHCocH3
lt \^. ,/
R^xKOH-H2O-C2ltOH
.+ - crHuoNa/
X 'rrruon
t - HCr/c2HsoH
\.*o\--./t,r ll \'ax/
I J
*ot-tro-c2H5oH
X
9
a :
b :
c :
Cu , Qu ino lé ïneref lux
Z
- 5 5 -
Tableau 2 : Comparaison des comportements des isomères phényl subst i tués
des amino-3 carbéthoxy (carbométhoxy) thiophènes.
coHs co2c2H5
A L J
" 6 t ' 5
o2cH3
Act ion de
CHTCOCl/AcOH mono N-acétylé mono N-acéty lé
CH^COClJ
excèsmono N-acéty lé di N-acéty lé
NHC0CH3
C^H- .o c
ozcz^s
C ^ H -o 5 NHCOCH3
co2cH3
Echange
avec DrOt rès len t (24 h \ t rès rap ide ( ins tan tané)
Hydrolyse
avec f
équivalent de
KOH
NHCOCH3
c^H_o 3
C^H-o 3
o2cH3
avec 2
équivalents de
KOHidem
COOH
- 5 6 -
IV - 3 - Décarboxylat ion des acides 9 et accès aux acétamidohétérocycles 10
La décarboxylat ion des ac ides 9 pourra i t ê t re envisagée selon 2 méthodes.
a) Ia méthode classique par chauffage dans Ia quinoléÏne avec du bronze de
Cu comme cata lYseur.
b ) l a mé thode u t i t - i sée pa r SHVEDOV e t co l l . ( t 7 ) pa r chau f fage à I ' a i de du
. bain méta1l ique à 30Oo.
Nous avons ut i l isé les 2 méthodes et Ia méthode a) est prouvée comme étant
cel le donnant le mei l leur rendement. Même s i la technique de SHVEDOV peut-
êt re à la r igueur ut i l isée en sér ie th iophénique, eI Ie est to ta l -ement à
oroscr i re en sér ies séténo - et te l lurophénique'
IV - 4 - Echecs des hydrolyses des dér ivés acétamido l -0
L 'u l t ime étape pour accéder aux amines 7 est I 'hydro lyse du groupement
acétamido de LO. Nous avons tenté cet te hydrolyse par d ivers moyens :
- I ' hyd ro l yse bas ique pa r KOH aqueux ou E tONa a l coo l i que . E l I e n ra pas
condui t aux amino-3 th iophènes espérés.
- I 'hydro lyse ac ide H,SOO préconisée par PAULMIER (27) . El le a condui t à une
rés in i f i ca t i on ( I ' essa i n ' a é té e f f ec tué qu 'une seu le f o i s ) '
a
V - ETUDE RMN 'H
DES AMINO ET ACETAMIDO-3 PHENYL-s THIOPHENES
Compte tenu des intéressantes propriétés spectroscopiques présentées par les
acétamido phényI thiophènes isomères, el les sont développées
u l té r ieurement (p . 9a)
Nous verons seulement Ir inf luence des divers subst i tuants sur les déplace-
ments chimiques des protons des hétérocycles de la sér ie des chalcogènes.
Les déplacements chimiques des protons des divers hétérocycles non
subst i tués f igurent dans la l i t térature (28, 29).
- 5 7 -
X
Hz( s )
Hs(a )
S
7 , 3 O
T rLO
Se
8 , 1 0
7 , 3 3
Te
9 , 0 5
7 , 9 4
Dans Ie tableau suivant nous avons fai t f igurer pour les h,, té-
rocycl iques 5b, 8b et lOb les déplacements chimiques des l , rotons de
I 'hé térocyc le a ins i que les var ia t ions du paramèt re A 5n , , 1A5n i
5Hi- suust i tué I ,SHi non subst i tué) pour un proton donné Hi en fonct ion
de Ia nature de I 'hétéroatome X,
Tabl-eau 3 : Déplacements chimiques et var iat ions de ceux-c j :
Amino-3 carbéthoxy-2 phényl -5 hétérocycles
C^H-o 3 ozczHu
Acétamido-3 carbethoxy-2 phényl -S hétérocycles
H+HNHCOCH3
'u'ul.* \rorrrnu
X '
5b
Ir!. 43 I' I
I
4
il;lil
X 5Ha ^
ù 6 , 7 O -o
Se 6 , 9 0
Te 7 , 5 O -o
X bHa A
S 8 , 4 0 + 1
Se 8 , 7 O + 1
Te 9 , 3 0 + I8b
- 5 8 -
Acétamido-3 phényl -5 hétérocycles
X 5,, À5 5Ha
ù 7 , 4 2 + O , L 2 7 r3r
Se 8, oo - o ,10 7 rS',
Te 8 , 7 5 - o ,30 8 , 1 t
A5+ O , 2 0
+ O , 2 2
+ 0 , 1 6
..,:Ïd::"'10b
Le tableau 3 on peut t i rer l -es conclus ions suivantes :
*Quel le que soi t Ia nature de X les protons HO sont b l indés 1 A5 f - O,4O)
dans le cas des dér ivés aminés 5b. Ceci t radui t pr inc ipalernent I 'e f fe t
e lect rodonneur du groupement aminé.
x les p ro tons H , son t f o r t emen t déb l i ndés (45 : + 1 ,3O) dans l e cas des
dér ivés acétamido 8b. Ce débl indage est cer ta inement dû à une conf igurat ion
du g roupemen t acé tam ido soumet tan t l e p ro ton H , à I ' an i so lnop ie du
groupement carbonyle.
*Dans les dér ivés acétamido l -Ob :
- f , e f f e t déb l i ndan t su r l es p ro tons HO es t p lus f a i b le , 1 ' e f f e t
d 'anisotropie du groupement carbonyle ayant d isparu.
- t ,e f fet du groupement acétamido sur le proton Ho var ie avec I rhétéroatome.
L r i n f l uence de ce de rn ie r semb le p réva lo i r .
- 5 9 -
CONCLUSION
Les B-chloroacrylonitr i les se sont révéIés de bons précurseuns d'amino.-3
hétérocycles. f ls semblent toutefois moins réact i fs que leur, ; précurseurs
chl-oroacroléîniques. Les systèmes hétérocycl iques auxquels i ls donnent
accès peuvent être des matières premières intéressantes vers Ia créact ion
dtautres systèmes potyhétérocycl iques comportant notamment u,r atome d,tazote.
Des études qui permettraient I 'accès à des pyrroles et des f-rannes à
part i r des B-chloroacrylonitr i l_es sont également envisagées.
- 6 0 -
PARTIE EXPERIMENTALE
Les synthèses décri tes concernent les composés des schémas 2,3,4'
La synthèse des B-chloroacroléTnes I a été décri te par ai l leurs (p' 20) '
I - SYNTHESE DES B-CHLOROACRYLONITRILEÊ(Schéma 2)
I- ) Préparation des B-chlqregeroléÏne oximes 2' r ' ' ' - ' - - - ' -
Un mé lange d ,a ldéhyde (O ,1 mo le ) , de ch lo rhyd ra te d ' hyd roxy lam ine (O '1 mo le
6 ,9g ) e t d racé ta te de sod ium pu r c r i s ta l l i sé (O ,1 mo le , L2 ,Bg ) dans 1OO mI
d,éthanol est chauf fé au ref lux pendant 2 heures. Le solvant est a10rs éI iminé
sous v ide e t l e rés idu rep r i s à I ' eau . L rox ime fo rmée es t so i t sépa rée pa r
f i l t ra t ion suiv ie d,un lavage à I 'eau, so i t par ext ract ion au chlorure de
méthy lène su i v i e d rune d i s t i l l a t i on '
I^) Déshydratat ion des ox im 3
a) Par POCI^ dans le chloroforme. J
A o ,1 mole d ,ox ime b ien séchée d issoute dans 15o ml de ch foro forme ' on
addit ionne goutte à goutte o,1 mole d'oxychlorure de phosphore' Lorsque
I 'addit ion est terminée, on porte le méIange doucement au ref lux et Ie
maintient généralement pendant t h ( le contr:ôle du temps de reflux est important
car une r.ésini f icat ion a tendance à se faire en fonct ion de ce temps.
o n é v a p o r e a l o r s s o u s v i d e e t ' r e p r e n d l e r é s i d u p a r l | e a u e t d u c a r b o n a t e
de sodium
Lorsque la neutral isat ion est terminée, on extrai t au chlorure de méthylène'
Après séchage et dist i l lat ion du solvant, le ni tr i le est dist i l lé sous
pression réduite ou recr istal l isé'
b) Par ref lux dans I 'anhydride acét ique
0,1- mole d,oxime est chauffé au ref lux pendant l -5 heures dans 1OO ml d'anhydride
. acét ique. Au bout de ce temps, le mélange refroidi , est versé dans un grand
volume d,eau et I 'ensemble est agi té pendant L heure. Le ni tr i le formé est
soi t f i l t ré sous vide, soi t extrai t au chlorure de méthylène.
Les caractéristiques des composés préparés sont données au Tableau I '
- 6 1 -
I I _ SYNTHESE DES AMINO CARBETHOXY HETEROCYCLES S (SChéMA 3)
Pour Les condensat ions conduisant
sul fure, sé léniure et te l lurure de
ayant été donnée par a i l leurs ( p.
du te l - Iurure de sodium.
1) Préparat ion de NarTe
aux dérivés, 5 sont nécessaires les
sodium. La préparat ion du séIéniure de
?L ), nous ne décrivons ic i que cel l_e
A envi ron 2OO ml d 'ammoniac anhydre ( rv - 5OoC) sous azote, on d issout par
pe t i t es po r t i ons o ,2 a t . g ramme de sod ium (4 ,6g ) pu i s on a jou te o ,1 a t . g de
te l - ru re (L2 , l g1 pa r pe t i t es quan t i t és . Lo rsque J_ 'add i t i on es t achevée ,
l f ammon iac es t évapo ré sous cou ran t d tazo te ( tZ heu res ) .
Le te l l u ru re de sod ium (O ,1 mo le ) a ins i ob tenu es t u t i l i sé d i rec temen t dans
Les condensat ions u l tér ieures.
2) condehsat ions et cycr isat ions en les ar ino carbéthoxy dérLvê g
a) Thiophènes et sé lénophènes
A une suspension de 0,1 mole de sul fure ou de séléniurede so, l ium dans 1OO ml
de DMF porte à - O)o,on a joute rapidement O,1 mole du r :h loro-n i t r i le
3 . Après t heure d 'agi tat ion, on a joute t rès rapidement l -e bromoacétate
d 'éthy le dans un min imum de DMF. on la isse agi ter pendant 1 l reure puls on
ajoute en une fo is 0,1 mole d 'éthy late de sodium f raîchement préparé dans
l r é t h a n o l .
Au bou t de 30 m inu tes on ve rse dans un g rand vo lume d reau pu i s on ex t ra i t à l ' é the r .
Ap rès ex t rac t i on , séchage e t d i s t i l l a t i on du so l van t , l es dé r ' i vés son t d i s t i l l és
ou rec r i s ta l l i sés .
b ) Te I l u rophènes
Les condensat ions avec NarTe sont p lus déI icates. I I faut opérer lentement lors
des addi t ions des dér ivés halogénés au r isque de voi r du te l l ure noi r
préc ip i ter . Les sorvants ut i l isés auront in térêt à êt re dégazés.
- 6 2 -
A ra suspension de o,1 more de NarTe dans 1oo ml de DMF, on ajoute, entre0-100, o,1 mol-e du dérivé halogéné 3 dissous dans 50 ml de DMF. Lemélange réact ionnel est alors agité à to ambiante pendant 2 h. Le bromacétated'éthyte (0,1 mole dans 20 mI de DMF) est alors ajouté lentement au mélangere f ro id i par un ba in d 'eau g lacé . Après 2 h d rag i ta t ion à tempéra ture ambian te , ,on ajoute goutte à goutte O,1 mole d'éthytate de sodium dans 1OO ml d'éthanol
abso lu .
Au bout drune demie-heure, le mélange réact ionnel est versé dans une grandequant i té d reau.
La solut ion est f i l t rée sous vide avec de la cel l i te, pour éI iminer lete r ru re p réc ip i té . ce lu i -c i es t lavé p lus ieurs fo is à l - 'é ther . Après
extract ion, séchage et dist i l lat ion de Iréther, les produits sont pur i f iés
par recr is ta l l i sa t ion .
Les caractér ist iques des dérivés préparés sont données au tableau I I .
I I I - SYNTI]ESII DES ACETAMIDO DERIVES B (SChéMA A)
0 , 1 m o l e d ' a m i n o h é t é r o c y c l e 5 e t o , 1 m o r e d e c h r o r u r e d r a c é t y r e ( 7 , 9 g )
sont portée au ref lux pendant l -5 min. dans 50 ml d'acide acét ique glacial .
Après retour à ta température ambiante, le méIange est versé sur de l reauglacée et Ie dérivé précipi té séparé par f i l t rat ion sous vide. Après lavageà I 'eau e t séchage, Ies dér ivés sont pur i f iés par recr is ta l l i sa t ion . Lesrésultats sont donnés au tableau IV. La recr istal l isat ion conduit aux
dérivés purs. Le tableau l l ldonne 1es caractér ist iques physiques des composés.
{.8. t Des acétamido dérivés p, on peut par simple chauffage dans une
soru t ion d 'é thy la te de sod ium (mole /more de dér ivé [ ) dans l 'é thanor ,
regénérer quant i tat ivement les amines 5.
- 6 3 -
]V - SYNTHESE DES ACETAM]DO HETEROCYCLES 9 (Schéma +)
1 ) Hydrolyse des esters B en ac ides 9
Les esters 8 (O,1 mole) sont chauf fés à ref lux pendant t h i rvec de Ia
po tasse (O ,11 mo le ) en m i f i eu é thano l - eau (1OO mt ) . Au bo r r t de ce temps , on
ve rse dans l r eau g lacée e t on ac id i f i e pa r H .SO, 70 %. L ' ac jde p réc ip i t é
est f i l t ré sous v ide e t pur i f ié par recr is ta l l i sa t ion .
2) Décarboxylat ion des ac ides 9 : accès aux acétamido th iopl rènes 10
L fac ide 9 , b i en séché , es t d i ssous dans l a qu ino lé Ïne 5 n l / t : . On a jou te
du bronze de cuj -vre (O, l "A1g' ) et on por te à ref lux pendant t heure. La
so lu t i on re f ro id ie , es t a l o r s ve rsée dans 2OO m l - d 'HC l 1 : I g l acé . Le
bal lon est lavé avec du chloroforme et la solut ion chlorofo lme - HC] est
agi tée v igoureusement pendant t heure. On f i l t re puis décanl .e la phase
chloroformique. Cet te dern ière est lavée avec HCI 50 % puis à I 'eau. Après
séchage, f i l t ra t ion et évaporat ion du solvant , les composés sont pur i f iés
oa r rec r i s ta f I i sa t i on .
Les caractér ist iques physiques des dérivés 9 et 10 sont donrrés aux tableaux
I V e t V .
- 6 4 -
Tableau I : Oximes et ni t r i les à part i r B-chloroacroléînes
Composé Formule PFo/Ebmn % c H N
Ra
Rsx.'=""R5Rat- rcH) 4-
c7H1ONOCl
( 1 5 9 , 6 )
c7H18NCr
( 1 4 1 _ , 6 )
r_o3(EtOH aq. )
r28/20
th
tr
th
tr
52,67
52,74
5 9 , 3 7
58,44
6 , 3 1
6 , 3 0
5 , 6 9
5 , 7 L
8 , 7 3
g , 3 0
9 , 8 9
9 , 6 3
R U=CUHU,
R _H
caHSNOCr
( L 7 9 , 5 )
c9H6NC1
( 1 6 3 , 5 )
L40/5
L30/5
th
tr
th
tr
5 9 , 5 1
5 9 , 2 0
6 6 r r 4
60, 54
4 r 4 4
4 r1'5
3 , 6 7
3 146
7 r 7 L
7 , 4 6
8 , 3 6
g , 3 0
c11H1ONocr
(2o7 , 6 )
c11H8Ncl-
( 189 ,6 )
130( E t o H a q . )
52
( e )
th
tr
th
tr
6 3 , 6 2
63, 57
6 9 , 6 6
7 0 , 1 7
4r85
4 r94
4 , 2 5
4 , 3 8
6 , 7 4
6 r 7 I
7 , 3 8
7 , 3 5
R" 5
/R+Se CnHUNOCISe
( 2 5 8 , 5 )
CnHONCISe
( 2 4 O , 5 )
149
(MeOH aq. )
r42
(ueoH)
th
tr
th
tr
4 1 , 8 0
4 1 , 9 3
44,93
44,67
2 , 3 3
2 , 8 O
L 1 6 7
l _ , 0 6
5 , 4 L
tr, ^'7
5 , 8 2
5 , 6 8
5
ofo
caH6NO2Cl
( 1 9 5 , 6 )
.caH4NOCl
( L 7 7 , 6 )
I40
(EtoH aq. )
L20
(EtoH)
th
tr
th
tr
5 5 , 2 5
5 4 , 9 5
6 0 , 8 6
6 1 , 2 0
3 , 0 9
3 , L 7
2 r 2 7
2 r 4 o
7 rt6
7 , O v
7 , 8 8
7 , 9 5
- 6 5 -
Tableau I I : Amino-Carbethoxyhétérocycles 5
Formule brute
6 r 7 l
7 r O 7
5 , 5 5
5 , 6 8
4 1 7 I
4 , 0 3
6 , 2 t
6 , 4 6
5 , 1 4
5 , 0 9
4 , 3 9
4 r 4 7
th
tr
th
tr
th
tr
5 8 , 6 3
5 9 , 7 9
4 8 , 5 3
48,72
4 L , r 7
3 9 , 7 8
crtHtsNozS( 2 2 5 , 3 )
crtHrsNorsu( 2 7 2 , 2 )
cttttsNozT"( 3 2 0 , 8 )
70
( e )
72
( e )
86( e )
F-(NH2
c6H5A*\.or'
9 , 3 0
9 , 3 7
4 r 4 5
4 , 3 8
3 r28
3 , 4 L
5 , 6 6
5 , 6 6
4 176
4 , 6 5
4 , OB
4 , O 7
6 3 , 1 3
6 3 , 3 6
5 3 , 0 7
5 3 , 2 1
45,54
46, l_0
)+
r_04-r-05
( e )
9 5( e )
1t-o( e )
th
tr
th
tr
th
tr
ctgtrgoz*S
(247 , 3 )
c t3HtgozNS"
(294 ,2 )
ctgtr-30, Tu
(342 ,8 )
5 r t z
5r24
4 , 4 O
4136
3 , 7 9
3 , 5 0
6 5 , 9 0
6 5 , 9 4
56,6 l -
5 6 , 8 0
4 8 , 8 3
48,4O
5 , 5 3
4 1 7 2
4 r 6 8
4 , 6 6
4 , 0 9
3 , 9 8
r20
( e )
L26
( e )
r.30
( e )
th
tr
th
tr
th
tr
ctstr-sNozs( 2 7 3 , 3 )
ctsHtsNozs'( 3 2 0 )
cr-5Hrs*orT'( 3 6 8 , 8 )
* r-o4-r-osloa . 102-1Oa1od ; tot-toalo"
- 6 6 -
Tab leau I I (su i te )
Composé Formule brute P F O % H N
- -2-
NHz
orc
NHz
ctg" t tog*s
(275 ,3 )
ctgnrr.oeNSS"
(324 ,2 )
9 0 0
(E tOH aq. )
1 5 3(EtoH aq. )
th
tr
th
tr
6r ,o7
60,87
4 8 , 1 5
4 8 , 6 0
4 176
4 , 3 8
3 r 4 2
3 , 3 0
5, 08
5 , 0 6
4 r 3 I
4 , 2 8
- 6 7 -
Tableau I I I Acétamido- carbethoxy hétérocycles I
Composé Formule PFO % c H N
,NHCOCH3
*}o,.,,X=S
X=Se
X=Te
ctgHtzogNS
(267 ,3 )
ctgHtzogNS"
(3L4 ,234 )
ctgHtzo3NT"
( 362 ,88 )
L 3 2 , 5
( e )
L54OC( e )
th
tr
th
tr
th
tr
5 8 , 4 6
5 8 , 6 0
4 9 , 6 8
4 9 , 8 8
43,O2
43,'3L
6 , 4 0
6 r 2 4
5 , 4 5
5 , 6 5
4 , 7 2
4 , 6 8
5 , 2 4
5 , 3 1
4r45
4 r 3 O
3 , 8 6
3 , 8 7
c^H
JIHCOCH^-
lt \ôx /-orcrnu
X=S
X=Se
X=Te
crsHtsogNS
( 289 ,3 )
ctsttsogNS'
( 336 ,2 )
ctsHtsogNT"
( 3 8 4 , 8 5 )
1 1 3
( MeOH )
106
( MeOH )
L L 7
(MeoH)
th
tr
th
tr
th
tr
62,26
62,2O
53, 58
5 3 , 7 8
4 6 , 8 1
4 7 , 5 2
5 , 2 3
5 , 5 4
4 , 8 O
4 , 8 0
3 , 9 3
3 , 2 3
4 , 8 4
4 r94
4 r L 7
4 164
3 1 6 4
3 , 8 2
or,
NHC
X=S
X=Se
X=Te
Hs
cHa
ctzHtzogNS
( 31 -5 ,4 )
ctzHtzo3NS"
( 362 ,3 )
ctzHtzo3NT'
( 41o , 95 )
165
( MeoH )
L70
( ueoH;
t75
( meoH
th
tr
th
tr
th
tr
64 , 93
6 4 , 0 5
5 6 , 3 5
56, 50
4 9 , 6 6
4 9 , 3 1
5r43
5 , 4 I
4 r 7 3
4 1 7 6
4 , L 6
4 r O 2
4 r44
4 r 3 7
3 , 8 6
3 r 7 7
3 , 4 0
3 , 5 3
- 6 8 -
Tableau iV : Acétamido carboxy hétérocycles 9
55 ,20
46 , l _6
4 6 , 8 6
39 ,49
39 ,57
5 , 4 7
4 , 5 8
4 , O 2
3 , 9 1
4 roz
5 , 8 5
4 , 9 O
5 , 0 5
4 r I8
4 r 3 o
crrHrgNogs( 239, 288 )
crr-ttg*ogs"
Qa6 ,2 )
cttHt3*ogt"
( 334 ,85 )
2LO
(MeoH)
198
( tleOH )
r_90
(EtoH)
th
tr
th
tr
th
ET
4 r 2 4
4 , 0 8
3 , 6 0
3 , 3 5
3 , 1 0
3 , O 7
5 , 3 5
5 , 3 0
4 r54
4 ,51 ,
9 r92
3 , 8 4
,_/NHC0CH3
,u,/"\.o,,,
X=S crgHtrNogS
( zor , s ;
ctaHt tNoaS"
( 3o8 ,2 )
cteHttNogT"
( 356 ,85 )
222(EtoH)
205( EtoH )
2L4( EtoH )
59,75
50,66
5 0 , 7 1
4 , 5 6
4 , 8 7
3 , 9 2
3 , 8 9
3 , 4 2
3 , 1 0
4 , 8 7
5 , O 2
4 , t 9
4 , 0 9
3 , 6 5
3 , 5 1
6 2 , 6 9
5 3 , 9 0
5 3 , 7 5
4 7 , O 5
7 , 4 5
crsHtgNogs
(2a7 32a)
ctsHtgNogs"
(gga , z )
ctsHtg*o3T"
(3Bz,a72)
240
( AcOEt )
234(AcoEt )
234
( AcoEt)
- 6 9 -
Tableau V Acétamido-3 hétérocycles 10
Composé Formule P F O % c H N
NHCOCH3
X=Se
X=Te
ctoHrgoNS(195 ,2 )
croHrroNSe(za l , z )
croHtroNTe( 2 9 0 , 8 )
t_10( MeOH )
r.o1( MeoH )
non obtenu
pur
th
th
tr
th
6 l_ , 50
4 9 , 5 9
45,44
41,,29
8 , 7 2
5 , 4 I
4 , 5 0
4 , 5 0
7 r L 7
5 , 7 8
5 , 7 4
4 r B I
X=Se
X=Te
ctz t t tNos
(2 r7 , 3 )
cr rHt tNose
(zoa,z1
crzHttNOT"
( 312 ,8 )
I4L(MeOH )
1 6 5(MeoH)
L78(ueon)
th
tr
th
tr
th
tr
6 6 , 3 3
6 6 , 8 0
54, 55
54,45
46,O7
4 6 , 0 5
t r 1 n
4 , L 6
4 , 1 9
4 r29
3 , 5 4
3 r 5 4
6 , 4 5
6 , 3 9
5 , 3 0
5 , 2 6
4 , 4 8
4 r45
X=S
X=Se
X=Te
"3
II crsHrsNos
|
( 2 4 3 , 3 )
I crstreNos"
|
(2so ,2 )
I croHrrnore
L87( MeOH )
L82( MeOH )
non obtenupu r .
th
tr
th
tr
6 9 , 1 0
6 9 , 9 5
5 3 , 9 0
5 3 , 7 5
5 , 3 8
5 , 4 7
3 , 3 2
3 , 8 7
5 1 7 6
5 r79
4 r I9
4 , 0 9
- 7 0 -
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- 7 L -
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PARTIE B
ACCES AUX HETEROCYCLES PENTAGONAUX
A PARTIR
DE DER IVES HYDROXYI'IETHYLEN I OUES
- 7 2 -
INTRODUCTION
Les dér ivés hydroxyméthyléniques, de même que les B d icétones, sont souvent
ut i l - isés comme point de départ pour 1a synthèse de systèmes hétérocycl iques
var iés, notamment en sér ie azotêe / -pyrazoLes (1,2)oxazoLLnes et
isoxazol ines 3) 7. En sér ie sut fu iée leur appl icat ion à la synthèse du
noyau th iophéniq, - r " t é té développée par FIESSELMANN (q) et au sein de notre
laborato i re, notamment dans un t ravai l de Doctorab (S) .
La méthode de FIESSELMANN peut se résumer selon le schéma 1 que I 'on par te
de B-dicétones lb (R5=R) ou de dér ivés hydroxyméthyléniques 1s (q=H1
obtenus quant à eux par condensat ion de CLAISEN duformiate d 'éthy le avec des
substrats cétoniques convenablement chois is .
+
HOH
Schéma 1
HSCH2COOR'
scH2cooR I
2c00R'
l-a : R-=fl3
1b ' R- lU3
HSCH2COOR'2 a z R - = H
c
2 b : R - l Hc
t U
\H1a
I
- 7 3 -
z
3
R ' O N a4
^n (^ t
^ / " \ .oo* ,
4
En mi l ieu ac ide (cata ly t ique) les systèmes B-dioxo ! réagissent avec les
th iogtycolatesd 'a lcoyle pour donner les d i th ioacéta ls (Za) ou céta ls (2b)
vo i re l es t h i oé the rs v i ny l i ques 3 . La cyc l i sa t i on en m i l i eu a l ca l i n -
géné ra lemen t sous I ' ac t i on de I ' acoo la te de sod ium co r respondan t à l r es te r
th ioglycol ique- des in termédia i res 2 ou 3 condui t , après t ra i tements usuels,
aux esters th iophéniques subst i tués 4.
A ins i , su i van t I e cho i x des cé tones f , F IESSELMANN (4 ) a pu accéde r à des
th iophènes d i subs t i t ués en -3 ,5 / RO=H, R3 , RS I H -7 " ou en -3 ,4 / -R5=H, R3 ,
R4 I H_7 ou t r i subs t i t uêen -3 ,4 ,5 / -R3 , R4 , R5 l H_7 . on no te ra que dans l - es
t ravaux c i t és c i - dessus F IESSELMANN n 'a pas env i sagé l es composêdans
Iesque l s Ru r R5=H avec Ro I H , c ' es t -à -d i re l es syn thèses é : l abo rées
aux dépens des dér ivés de I 'a ldéhyde malonique. I l en est de même pour les
synthèses envisageables à par t i r de dér ivés hydroxyméthyléniques dans lesquels
Ie groupement méth.y lène réact i f sera i t en d d 'une fonct ion autre que la
fonc t ion carbony le (R5 I H , aU I ( rad icaux a lcoy les) .
L rune ou I 'au t re de ces vo ies aura i t I ' i n té rê t de condu i re à des composés
thiophéniques alcoytJs en -3 ou fonct ionnal isés en pqsit ion -3 soi t par un
groupement hydroxyle soi t par une fonct ion aminée (cf Tableau 1- p. 47).
Not re in té rê t s res t donc por té sur 1 ré tude des po ten t ia l i tés de dér ivés
hydroxyméthyléniques en d d'un groupement ni tr i le ou d'un groupemént ester
drune par t , d 'a ldéhydes malon iques subs t r lqés d 'au t re par t pour I 'accès , non
seulement aux th iophènes corespondants mais également dans le but drétendre
Ia méthode à drautres systèmes hétérocycles.
*L ' ind ice a f fec téà un subs t i tuant ind ique sa pos i t ion sur le th iophène ob tenu.
- 7 4 -
Tableau A : Accès aux esters thiophéniques
Produits de départ
à partir de composés hydroxyméthyléniques
différemment substitués R - C = CHOH
Lb
(z = cHo, cooR1, cN)
Esters Thiophéniques
CHO
II
nAcHou
R I H
co2R1
.<,.:., +ozRt
R" 1
c02R1
--+ R
R I H
coztt
- 7 5 -
Notre exposé suivra Ie plan ci-après :
I - Les o( -hydroxyméthylènes nitriles.
Point de départ de synthèse d'hétérocycles aminés.
I I - Les 4 -hydroxyméthylènes esters point de départ de synthèses
d'hétérocycles hydroxylés en -3.
I I I - Les aldéhydes maloniques point de départ pour 1'accès à des
hétérocycles pentagonaux subst i tués en -3.
.Chaque part ie sera précédée d'une mise au point bibl iographique des
principaux travaux existants dans Ie domaine considéré, suivie de notre propre
contr ibut ion et des potent ial i tés des synthèses réal isées.
I - Les o( -hydroxyméthylènes
d ' hé térocyc les aminés .
ni tr i les point de départ de synthèses
La réact ion de base envisagée condui t , à
o( -hydroxyméthylènes n i t r i les 5a forme
par t i r de n i t r i les 6 , au
tautomère des o( - formyl ni t r i les 5.
-€r -++_ l
cH0
5
CN* . r t t
o
YCHOH
5a
In - Réact ions d 'hydroxyméthylén
ees réact ions se feront d i f féremment selon I 'ac id i té du groupement " l -
méthylénique des n i t r i les 6 et par voie de conséquence sel -on Ia nature du
groupement R.
Ceci expl ique Ia grande fac i l i té d 'obtent ion des o(-hydroxyméthylènes 5a
i ssus d ' a r y l ou d ' hé ta ry lacé ton i t r i l es (6 ,R = A r ou Hé ta ry l )
comparat ivement à ceux obtenus à par t i r de n i t r i les a l iphat iques
( O r n = a l c o y l e ) .
- 7 6 -
a) Accès c lass ique au moyen du formiate d 'éthy le
l lans Ie premier cas, ary l ou hétary l - acétoni t r . i les, la condcrnsat ion du
formiate d 'éthy le à température ambiante, en présence d 'éth.y late de sodium
dans I ' é thano l ou à I ' a i de de tou t au t re sys tème base -so l va r r t , se f a i t
t r è s f a c i l e m e n t ( 6 a , b , c ) .
HCO^C^H- Rz 1 c -
c^H-olval 5
c2H50H
température ambiante 5b
te sel de sodium 5b est séparé par f i l t rat ion,
réac t i f s par lavage à l 'é ther , pu is le dér ivé
cat ion de la solut ion aqueuse du sel i ;b.
Par contre de grandes di f f icul tés apparaissent
méthode aux n i t r i les a l ipha t iques .
Les p rem ie rs essa i s de condensa t i on son t dus à W. BORSCHE e t co l l . (Z ) aes
1934 , à I ' a i de du fo rm ia te d ' é thy le en p résence d 'é thy la te de po tass ium dans
Ie méIange éther-a lcool absolu. Si les sels sont généralement obtenus avec
de bons rendements, les a ldéhydes sont iso lés sous forme de dér ivés
( e x . r é a c t i o n a v e c I ' a n i l i n e ) .
Les ten ta t i ves d tac id i f i ca t i on pou r i so le r I ' a l déhyde 5 ou Ie composé
hydroxyméthylénique 5a avec R =alcoyle ont le nfus souvent échoué
( d é g a g e m e n t d ' H C N ) .
Plus récemment, pâr extension de la méthode décr i te par ANDERSON et co l l . (8)
pour la préparat ion du formyl-2 phénylacétoni t r i le à par t i r du cyanure de
benzy le , KLE IN e t co l l . ( 9 ) déc la ren t avo i r r éuss i I a f o rmy la t i on du
propioni t r i le mais aucune caractér isat ion n i physique n i spectrographique
n 'a é té donné pou r 1 ' 4 - cyanop rop iona ldéhyde ob tenu sous fo rme d rhu i l e .
Les tentat ives réal isées par nous mêmes sur le butynoni t r i le n 'ont donné
aucun résul tat .
F
\./5a
débamassé de l r excès des
5a est obtenu par ac id i f i -
l o r s de l t app l i ca t i on de l a
CN
- 7 7 -
b) obtent ion de ni tr i les o( hydroxyméthyléniques potent iels
sl dans les cas précédents le dérivé hydroxyméthylénique l ibre étai t
directement préparé, d 'autres méthodes permettent l robtent ion de ces dérivés
sous une fo rme poten t ie l le : é ther v iny l ique 7 ( I )a ,b ,c ) , énamine g (11) .
* - '
t t 7 Y - - ocH3
rll l I Y = . - N { c H ^ ) ^
uÂv
Les éthers vinyl iques (Y = ocHr) ont été ut i l isés pour la synthèse
d 'hé térocyc les (1Oa,b ,c ) . C i tons en par t i cu l ie rs I 'accès aux cyano-3
méthoxy-2 chromanes par subst i tut ion éIectrophi le du phénol (ercr^) par Ie
ca t ion a l l y l ique in te rméd ia j - re i ssu de 7 (10c) '
Le groupe deR.s .KLEIN (1-1) a récemment décr i t la syn thèse d tun 4-hydroxy-
méthylène acétonitr i le via I 'énamine 8. Cette dernière est obtenue par
act ion sur un ni tr i le non aromatique. du bis-diméthylamino tert iobutyloxy
méthane (tZ) dans le DMF.
R\ / ' cN + tB.r* o. CHIN( cr) rJ, D
- -..- 'cH/-N(cHl2_72
CN
R H Rv /cN--\J.€ll
/ \ i lN i N ( c H r ) z H Â v
Y=OH, CSO2CH3
Le dér ivé hydroxyméthylénique obtenu par hydrolyse ac ide (CFTCOOH) a
été t ransformé sans pur i f icat ion en dér ivé mésy1é '
a
- 7 8 -
Remarque - Dans Ie cas des ni tr i les 6 à méthylène part icul ièrement réact i f '
te l te ni tr i le malonique (R=CN) la réact ion d'hydroxyméthylénat ion ne conduit
qu 'à Ia condensat ion du n i t r i le sur lu i -même (13) .
Stéréochimie des composés 5a
Les ni tr i les O(-hyd"o*yméthyléniques 5a peuvent exister sous les deux formes
isomères E e t Z .
Ar CN\ - /
\ . / - C
lll lI
. / \
z
et sous deux formes tautomères céto-énol iques.
o" \
, / ' *
^ . / t \
oH
- |
, / ' \ o
CNAr
\ . ' /
ll
HO
ll
Ceci nous a conduit à développer leur étude par RMN 13C, 1H
"t spectrographie
IR. Les résultats sont présentés en part ie C de façon comparat ive avec ceux
obtenus dans la sér ie des aldéhydes maloniques' .
- 7 9 -
T -- 2 Les réact ions de condensat ion des o( - trydroxyméthylène ni tr i les:
accès à des systèmes hétérocycl iques.
La bifonctionnalité des nitriles d -hydroxyméthyléniques en fait des composés
de choix comme bases d'accès à des systèmes hétérocycl iques var iés'
La mise au point c i-après i l lustre quelques aspects de cette potent ial i té '
I - . - Mise au point b ib l iographique/ - L
- Condensat ion avec des ani l ines - arat ion d I amino- quinoléînes
Les condensat ions d'ani l ines avec les 4 -hydroxyméthylènenitr i lesont été
néa l isées par LAMANT e t co l l . (14) , la cyc l i sa t ion des énamines in te rméd ia i res
par le chlorure d'aluminium permet d'accéder aux amino quinoléines :
HOH+
A 1 C 1 ^" ; R
= Condensation avec l.ès drazines et les urées : accès aux azoles
ov r im id ines e t t h i az ines
E. 1964, des t ravaux parus s imul tanément (8, ] -Oa) décr ivent I 'act ion de systèmes
,rdoubles nucléophi les ' r (hydrazines, urée, th iourée) sur leso( - f rydroxyméthylènes
n i t r i l es pa r condensa t i on su r I ' a l déhyde , ' su i v i e de l a c r i sLa l l i sa t i on . A ins i
ANDERSON eT col l - . (8) ont préparé des pyrazci les à act iv i té pharmacologique
po ten t i e l l e .
o"{t*\,,o.
NHz
PhNHNH2- -Ph
alors que TAKAMIZAWA et co l l . l fOa) réal isa ient Ia synthèse de pyr imidohes
- 8 0 -
/'* ( trtH, ) rco
H-- n,Âv,cr,rH3cocH2-\HOCH3 -D
,J--- ,J,|I
H
- Condensat ion avec les g lyc inate et th ioglycolate d 'éthy le HXCH'-CO2C2H5 t
âicès aux hétérocycles pyrrol iques et thiophéniques
Les nucléophi les choisis sont ic i du type HXCH2-CO2R avec X=S, NH
Le second groupement nucléophi le, Ie carbanion potent iel lement présent sous
forme d'un méthylène réact i f devra être créé via 1'act ion d'une base forte
(alcoxyde de sodium) et permettra 1a cycl isat ion sur Ie groupement ni tr i le.
Ces dernières années, c 'est surtout le groupe de R.S. KLEIN de Sl-oan
Ketter ing fnst i tute for Cancer Research qui srest intéressé aux hydroxy-
méthytènes ni tr i les comme intermédiairespour accéder à des hétérocycles
pentagonaux (pyrroles - thiophènes) fonct ionnal isés.
- En série pyrrol ique :
La condensat ion d'hydroxyméthylène-ni tr i le avec la glycine a étê effectuée
pu is Ie composé ob tenu cyc l i sé par I 'é thoxyde de sod ium dans I 'é thano l .
R r
I
R C N(* /cozczïs,H.
R NH^
trI faut noter que Ia condensat ion - cycl isat ion avec Ia glycine (R'=H) n'a
réussi que pour R=CH3 alors que pour obtenir la cycl isat ion avec R=C6H5-
i l a fal tu bloquer l ramine par le groupement benzyle (R'=CUHU-CH).
Les amino-3 carbéthoxy-2 pyrroles ainsi obtenus avec des rendements
convenables constituent des bases de départ pour Ia synthèse en deux étapes
de pyrrolo/_-g,2-d_Tpyrimidines ou deaza-9 purines.
,4'no'l lrrr.or.*'Jil 'rcozcz"s.rnuo*,\ ,/\
- En sér ie thiophénique :
P l u s r é c e m m e n t ( 1 1 ) ' I ' é l a b o r a t i o n
d -fryAroxyméthytène ni tr i le, a êté
par condensat ion :
- 8 1 -
du noyau thiophénique
réal isê à part i r du
à par t i r d 'un
composé ci-dessous
R = OC,HU
- NHz
Tr = tr i ty l , Ms = MethanesulfonYl
- soi t avec Ie thioglycolate dréthyle dans le chloroforme à I 'a ide du DBN
(d iaza- l ,5 b icyc lo / - -4 .3 .O-7non 5ène ( l ]=oEt )
- so i t avec I 'amide th iog lyco l ique, en présence de carbonate dans I 'é thano l
( R=NH2 ) .
D a n s l e c a s d e l ' e s t e r ( R = O E t ) , l e s a u t e u r s o n t i d e n t i f i é s a n s f e s i s o l e r
Ies es te rs t h i ovyn i l i ques e t l es d i t h i oacé ta l s i n te rméd ia i res ( c f 7 e t 7 '
page 83) , Ies cyc l isat ions étant ef fectuées sur les méIanges bruts de
condensat ion. A par t i r de ces composés th iophéniques ' Ies auteurs ont
synthét isé les th iénopyr id ines correspondantes '
Ces t ravaux de KLEIN et co l l . (11) ont paru s imul tanément à ceux que nous
al lons décr i re c i -après ( fS) et que nous av ions présentés la première fo is
dès l -978 au XI I Ie Congrès Internat ional de Chimie Hétérocyct ique à
PORTOROZ (Yougoslav ie) .
- 8 2 -
iZ_Z- Notre contr ibut ion dans
th iophènes à pa r t i r d '
l -e domaine de l_a synthèse d 'amino-3
-hydroxyméthylènes n j_t r i les
L 'exp lo i ta t ion de la réac t iv i té des d -hydroxyméthy lène n i t r i lepour1 'é labora t ion d 'amino-3 th iophènes nous a condr i i t à concevo i r le p lan desynthèse du schéma 1.
l r- . r_, : Préparat ion des d -hydroxy méthylènes ni tr i les. - L _ I
t es c( -rryjlroxyméthyrènes nitrires ont été préparés à partlr des d -ary1
ou leétary l acétoni t r i les (c f Tableau I ) par act ion de l réthy late de sodium'en p résence de fo rm ia te d ré thy le dans l ' é thano l : abso lu ou l e benzène .
Rappelons que les réact ions ef fectuées en sér ie a l iphat ique se sont so ldéespar des échecs
Tableau I : { -hydroxyméthylènes
nitr i les de départ 5a
*Yt*CHOH
R Ar Het. Ar- Autres
S
ô
- 8 3 -
SCHEMA ]-
^\./t*
I
IHsoH IR:pcntlCHOH
Tg
IIIII
*-_l ln,
( , \ ,
1 ) N a O H , H 2 O ' C H
2) CH3COOH
ï:.,,.;.,,,,tcH 2co 2c H 3
!* !
1) NaNOr ,HZSOA 50 %
t, H3Po3
\,lr(,\o,*f
a
zcHg
^OHJ
L) HCO 2C 2H U/ C rHuONa/
C,
z) H*
t- ) HSCH2CO2CH}/H
2) CHTONa/CH3OH
s) Hzo
I
VYe ll \-
Ir,\I
t)
10 t 2
r_3
- 8 4 -
I . - . . : Condensat ion avec le th ioglycolate et cyc l isat j -on en th iophènes 8
La condensat ion des composés ( Sa ) est ef fectuée, sans solvant , à chaud (8OoC-
90oC) en présence d 'une t race d 'ac ide chlorhydr ique concentré, avec le double
de la quant i té s toechiométr ique dtester th ioglycol ique.
La réact ion s 'accompagne normalement d 'appar i t ion dreau qui surnage dans Ie
m i l i eu réac t i onne l . Le p rodu i t b ru t de Ia réac t i on s ' i l peu t ê t re i so lé ne
peut êt re pur i f ié par d is t i l la t ion sans décomposi t ion.
Signalons que dtautres chercheurs ayant ef fectué la condensat ion sur le
més; . r la te du composé hydroxyméthylénique ( l -1 ) et sous l ract ion du DBN
ont obtenu Ie mélange des in termédia i res 7 et 7t soumis d i rectement à ta
cyc l i sa t i on .
Nous avons donc ef fectué 1a cyc l isat ion sur Ie mélange brut par addi t ion
très rapide de ce dernier à une solut ion de méthylate de sodium dans Ie
méthanol . Après ref lux de 15 minutes et t ra i tements usuels (c f par t ie
expér imenta le) les composés th iophéniques 8 sont obtenus avec des
renclements c ie 5C i t 50 %. Les caractér is t iques Rl4N des composés synthét isés
f igur :ent au ta\ Ieau I I ( les analyses sont données en par t ie expér imenta le) .
Tableau tr f ; Spectres de RMN lH ( 5 ppt)
Amino-3 carbométhoxy-2 thiophènes substitués
en -4 par un groupement aryle ou hétaryle q
Ar c^H_o 5 RoCHr-CUHO- naphtyl-1- phény1-S
l+
RMN
1H
s 5 H : 7
s 1 H : 6 , 7 5
d 2H , , , t l r=" ,d 2 H : 6 , 9 )
s 1 H z 7 , O 5
s 3 H : 3 r 8
m 7H
l_H
7,3-79
7 r I
m 3 H : 7
s 1 H : 7 , 4 5
Ar benzofuryl-1 thiény1-2u t_u leE t l y r - z , 3
th iény1-3
RMN
ttt
m 5 H
s 1 H
7 , L - 7 , 6
6 1 7
6 r 9 - 7 1 3 s L H : 6 , 9
s 1 H : 6 , 5
x Les déplacements chimiques de NH, se s i tuent dans tous les cas entre 5,5
e t 6 ppm, ceux de -CO,CH3 ve rs 3 ,75 ppm.
- 8 5 -
r-3 - Réact iv i té des Amino-3 aryL-A carbéthoxy-2 thiophènes
Accès aux Amino-3 aryl-4 thiophènes
Accès aux aryl-3 thiophènes
Les amino-3 aryl-4 carbométhoxy-Z thiophènes, composés bi fonct ionnelspeuvent, Fâr réact ions aux dépens de lrune ou I 'autre de leur fonct ion,cons t i tuer une vo ie d 'accès :
,g-t - aux amino-3 aryl (ou hétaryL)-4 thiophènes
ïg_Z - aux aryt (ou hétaryf)-3 thiophènes
Ces synthèses présentent I ' intérêt de conduire à des systèmes thiophéniquessubst i tués sur les posit ions non directement accessibl-es du cycrethiophénique.
I-3-1- Amino-3 aryl (hétaryl)-a t f r iophènes
Lrhydrolyse arcar ine (KoH arcoor ique) aes carbométho,x! -2 th iophènes
correspondants I (c f Tableau I I ) su iv ie de Ia décarboxylat ion par s imple
chauf fage à 2OO.C des ac ides th iophène-2 carboxyl iques 9 a ins i obtenus,
const i tue une voie d 'accès a isée aux amino-3 ary l (hétaryt ) -4 th iophènes 10.Pour c lass ique qute l le soi t cet te voie pouvai t ne pas êt re à pr ior i év idente
si on se repor te aux d i f f icu l tés rencontrées lors de I 'hydro lyse d 'autres
amino carbéthoxy th iophènes (cf . p . 56 ) .
Les amino-3 th iophènes a ins i préparés f igurent au Tableau r r r .
Les caractér is t iques RMN lH
d" t amino-3 th iophènes préparés sont donnés dansle tableau r r r ( les anaryses sont données en par t ie expér imenta le) .
- 8 6 -
Tableau I I I : d"Amino-3 aryl Jou hétaryl)-4 thiophènes
Spectres RMN -H
Ar cons ROCHaCUHO Benzo(b) fu ry t
7 , O - 7 , 5
n q6,)" ' " l J = 3 , 3 H 2
6J
m 5 H
d 1 H5
d l H2
n 2 H
' 'zol l=a,o^'6 , 7 8 '
6 ,821.1=a , sn,6 , O O J
3 1 4
3 ' 8
d 2 H
d 2 H
d ]_H
d 1 H
n 2 H
s 3 H
m 5 H
d 1 H
d ]_H
m 2 H
6 , 9 - 7 , 5
6 1 7 )
6 , L ) J = 3 ' 3 H z
3 ' 7
Ar Naphty l -1 Thiény1-2 Diméthyl-2, 5 thiényl-3
7 ,2 -8 ,8
6 r9?
o, oJJ=3, 3n"
â 1
n 7 H
d t H
d 1 H
n 2 H
m 4 H : 6 , 9 - 7 , 3
d 1 H : 6 , 0 5 J = 3 , 3 H 2
m 2 H : 3 , 5 5
1 H : 6 , 8 0 ?' I J = 3 , 3 H 2
l - H : 6 , O J
é l a r g i : 1 H 6 , 5
2 H : 3 r 5
3 H : 2 , 4
3 H : 2 , 3
d
d
S
m
S
ù
Ces amino-3 th iophènes, non subst i tués en -2, ,F, présentent des propr iétés
part icu l ièrement in téressantes, révélées de façon inat tendue lors de Ia
caractér isat ion par RMN 1H
d"" protons aminés, Pâr échange isotopique au
moven de D^O.- z
- 8 7 -
Nous présentons à t i t re d'exemple, Ie phénomène étant général pour tous 1es
ânttno-3 thiophènes ainsi étudiés, 1 'évolut ion du spectre de RMN lH
d"
I 'amino-3 phényl-4 thiophène avant et après ajouts sucessifs de DrO (Figure 1-)
On constate en fonction du temPs :
1 ) l a d i spa r i t i on p rog ress i ve du doub le t à 6 ppm (J r o = 3 ,33 ppm) co r respondan t
au proton Hr*
2 ) l a t r ans fo rma t i on concomi t t an te du doub le t à 6 ,95 ppm (J r ,5 = 3 ,33 )
correspondant au proton HU en un s ingulet centré au mi l - ieu du doublet
précédent
3) Ia d ispar i t ion progressive du massi f dû aux protons aminés à 3 '35 ppm
4) L ' appa r i t i on s imu l tanée du p i c de l r eau à 4 ' 65 ppm.
Ces modif icat ions ne peuvent s ' interpréter quren fonct ion d'un échange
isotopique des protons aminés, impl iquant également Ie proton H, du cycle
thiophénique ce qui entraîne rO r"
transformation en singulet du doublet 5 nU.
L'hypothèse que nous proposons est la suivante:
3 , 3 5 p p m
c^H_o 3 ,of5'çr,*o' cor!
2rro\ (,) -(,xNH
D
6 t 9 56 , 9 5 6 , 3 5
-doub le ts
L'échange est mal-encontreusement trop rapide pour permettre Ia mise en
év idence de 1 'une ou I rau t re fo rme imine
*L ' a t t r i bu t i on des p ro tons H , e t Ho repose su r I ' add i t i v i t é des e f f e t s debl indage et débl indage des sûUst i tùants sur Ie cyc le th iophénique (S.
G R O N O W I T Z , R . A . H O F F M A N , A r k i v f ô r K e m i , L 6 , 4 4 , 5 3 9 ) , I ' e f f e t p r é p o n d é r a n té tan t dû à I ' i n f l uence du g roupemen t NH2 (+ t lS su r J H , e t + 0 ,25 su rbHU)
- 8 8 -
F igu re 1 . Evo lu t i on des s ignaux RMN de I ' an r i no -3 phény ' l - 4 t h i ophène
lors c le I técharnge isot .ot r - r i t l t t t : i lvc<: l ) . , ( ) .
+ 20 yL DrO
30 rr DzO
IiIlI
*t*d"/
- 8 9 -
Le passage des amino-3 aryt (hétaryl)-4 carbéthoxy-2 thiophènes aux aryl
(hétaryt)-3 thiophènes se fai t en deux étapes :
a) Réact ion de désaminat ion : aryl (hétaryl-4) carbométhoxy-2 thiophène 11
( S c h é m a 1 ) .
Cet te réact ion est fac i lement réa1isée v ia la réduct ion du sel de d iazonium
au moyen de l ' ac ide hypophospho reux (16 ) .
b) Réact ion de décarboxylat ion des ac ides 12 résul tant de Ia saponi f icat ion
des es te rs .
Les ary l (hétaryt -3) th iophènes correspondants sont décr i ts tableau IV.
A noter que Ie phényt-3 th iophène avai t déjà été préparé par GRONOWITZ (L7)
par réact ion du phényl -3 l i th ium sur la cyc lohexanonerdeshydratat ion de
1'a lcool comespondantrpuis aromat isat ion du cyc le cyc lohexanique.
Tableau Spectres de RMN 1H des
th iophènes 11 , 72 , 13 ^'C\.
Ig_Z - Accès aux aryl (ou hétaryl)-3 thiophènes
p-0CHrCUHo-
d l - H : 8 , O J = L , 7 H zm 3 H : 7 , 3 - 7 , 5d 2 H : 6 , 8 5 J = 8 , 7 H 2s 3 H : 3 , 9 0s 3 H : 3 , 8 0 ( O C H 3 )
R=C0rCH, d 1 H : 7 1 9 5 J = L , 6 H z
m 6 H : 7 , 7 - 7 , 5 5
s 3 H ; 3 1 8 5
d l H : 8 , 0 5 J = 1 , 7 H z
m 3 H : 7 , 3 - 7 , 6
d 2 H : 6 , 9 J = 8 r 7 H z
s 3 H : 3 , 8 5 ( O C H 3 )
s 1 H : 1 1 , 1
d l -H : 8 ,1 J=1 , 7Hz
m 6 H : 7 , 2 - 7 1 5
'7 aÊ.- J = 8 , 7 H z
6 176
7 , 1 , - 7 , 3
3 .8 (ocH^ ). J
d 2 H :
d 2 H :
m 3 H :
s 3 H :
I . "
- 9 0 -
- Réact iv i té de la fonct ion amine dans I' am ino-3 c-qg'comé tiro:c"-2
I ' i somère phény l -Sphényl-4 thiophène - comparaison avec
Le comportement du groupement aminé vis-à-vis des réact ions d'acylat ion et
formylat ion a été i l lustré à part i r du dérivé phényIé'
l- ) N-acé la t i on de I ' am ino -3 ca rbomé r-4 thi
Une étude, réal isée au laboratoire avait at t i ré 1'at tent ion sur fe
comportement part icul ier en RMN tH
de quelques amino-2 carbéthoxy-3 thiophènes
susbt i tués en -4 et -5 (18). Bref rappel de ce comportement :
- En fai t les déplacements chimiques des protons amiés sont inf luencés par
I 'ef fet donneur ou attracteur du groupement tS'
Le déplacement ctr imique ( 5 ppm) est drautant plus important que RU passe
drun groupement donneur à un groupement attracteur (corréIat ion d'Hammett) .
par ai l leurs leur N-acétylat ion (chauffage avec 1e chlorure d'acétyle ou
lranhydride acét ique) ne présentai t aucune di f f icul té part icul ière et
conduisai t aux dérivés mono N-acétylés attendus :
cozczHs cozczHs
Hz NHC0CH3
RO=CH', RU=CO'Et ' CN
1 5
. S
I4
La part icular i té des dérivés monoacétylés 15
I 'acidi té du proton amidique. Celui-ci aura un(
groupements RU attracteurs:ù NH = 1-L-L2 ppm
8,5-9 ppm pour RU donneur.
obtenus réside dans
caractère plus acide Pourc
pour RU attracteur, ù NH =
I e s
La même
dér ivés
- 9 1 -
réact ion appl iquée au dér ivé aminé en -3 I condui t
monoacét ; , '1é et d iacéty lé 16 et 17.
/ ,R
C(:,.,,gR
1 6 R -
L 7 R =
par c r is ta l l i sa t ion
ident i f iés par leurs
- t l
R r = C O C H ^J
- c0cH3
au méIange des
A r = rT LIb 5
ArR l
H
R l
La séparat ion a
pét ro le ) e t les
( r i g . z ) .
r rgure z :
pu être réal isée
produits ont été
fract ionnée (éther
spectres nun 1H
de
Séparat ion des mono et d iacéty l th iophènes 16 et t7
mélange desdér ivés monoe t d iacéty lés
1 6 + L 7
Dér i vémonoacéSr1é
16
Dér i védiacétyJé
1 7
- 9 2 -
Ces structures sont conf irmées par synthèse univoque :
- soi t du r lér ivé monoacétylé, par ajout de la quant i té stoechiométr ique
(pour une monoacétytat ion) de chlorure dracétyle au composé aminé I (R = C6H5)
- soi t du dérivé diacétylé, obtenu par chauffage de 1'acétamido-3 carbométhoxy-2
phényl-4 thiophène 16 avec un excèsde chlorure d'acétyle dans I 'acide acét ique.
En outre si la réact ion de N-diacétylat ion apparaît part icul ièrement aisée,
l i l en est de même pour 1'échange isotopique du proton du groupement acétamido,
NH-COCH3 étudié par nMN 1H.
Ces observat ions sont à mettre en relat ion avec Ie comportement des acétamido-3
carbéthoxy-2 phényl-S thiophène (cfp. 53), obtenus par réact ion de
lramino-3 thiophène comespondant soi t avec le chlorure d'acétyle, soi t avecI 'anhydride acét ique en mil ieu acét ique, sans formation du dérivé N,N
diacétyré.Paral lèrement l 'échange isotopique du proton du groupement
NHCOCH3 n'est obtenu qu'au bout de 48 h et à /rr 3OoC.
Le tableau v résume I 'ensemble de ces observat ions ainsi que respart icular i tés relevées sur les spectres de RMN
1H "o"""spondants
:
Tableau V - Acétylat ion des aminothiophènes et RMN 1H d"" dér ivés obtenus
t t u t u t
d
^o'
o rr rn ur.u. d.'* r. r,
monoacétyLation + + +
diacétylat ion +
échange isotopique
NHCOCH^J
rapide rapide t rès lent
déplacement
chimique
( p p m )
NH
Ho
Hs
mono diacéty lé acéty lé monoacétylé
8 1 7 LO,2
8 1 4
7 1 3 7 r45
7 . 3 7 , 2 5 7 1 67 1 2
- 9 3 -
Ce tab leau fa i t r esso r t i r l es f a i t s su i van ts :
l ' obse rva t i on de l a réac t i on de d iacé ty la t i on es t , t i ée à I a f acu l t é de
1'échange isotopique. on peut considérer que cet échange t radui t ra
déIocal isat ion préférent ie l le du doublet de I 'azote vers Ie groupement
acéty lé, conformément à 1 'équi l ibre suivant :
A r - N H - ô u" ' ^3
Cet te déIocal isat ion préfêrent ie l le est assurée dans le cas du dér ivé por teur
d 'un groupement phényle en -4 : par sui te de I 'encombrement s tér ique i I y a
nécessai rement rotat ion du groupement N-acétamido autour de l -a l ia ison
th iophène-azote et aucune déIocal isat ion du dqr , rb let de I 'azote ne peut
s 'ef fectuer vers le cyc le th iophénique. Par contre ce facteur s tér ique
n ' i n te rv ien t pas dans l - ' i somére a ry lé en pos i t i on -5 .
IL en est de même dans le cas de I 'amino-2 carbéthoxy-3 phényl -S th iophène.
Par ref lux du composé aminé avec I 'ac ide formj-que nous avons obtenu le
composé N-formylé correspondant que nous avons caractér isé par1 1 ?
spectroscopie de RMN TH
"t t"c.
ceci nous " "oiorr i t
à préciser dans un
cadre plus général la conformation des groupements NH-COCH" et NHCHO dans
Ia sér ie des composés ci-dessous par confrontat ion de nos lésultats avec
ceux dé jà c i tés dans Ia b ib l iograph ie :
( , -IOH[ -
" '
o*"o*
P=H i -CHg ; Y=OCH, ; OC'HU ; -CH3
- 9 4 -
I ; , . -SPECTROSCOPIE NUN 'H
'La conformation du groupement -NH-CO-R apparaît nettement tributai
p résence de subs t i tuants en pos i t ion -2 ou (e t -4 ) .
a) Cas où i l nry a aucun subst i tuant en -2 et -4 (conf igurat ion A)
re de la
La conf igurat ion des dér ivés N-acétyté et N- formylé en -3 du
pa r PAULMIER e t co l l . ( f g ) e t l es résu l t a t s son t schémat i sés
th iophène a
ci -après :
HaI
été étudiée
HaIu'*ra*Yn
7 , 1 7 \ S / , / 7 , 5 2
Z
JHu-Hb = zùz
Ha
I7 ,O7 (N /
, , r o ( " ) t ' *
E
J H u - H b = 1 1 , 5 H z
oYte
(JN\n" -tso
6--'La conf igurat ion du groupement N-acétamido est d i teavec Ia s t ructure d i te Z du groupement N-formylé.
I3-4 ETUDE SPECTR0SCOPIQUE DES ACETAMIDO-ET FORMAMIDO.THIOPHENES
Deux dér ivés N- fo rmy lés on t é té ob tenus , à ra ison de 20 % (E) e t 80 % (Z) .
Les configurations proposées sont argumentées par 1a valeur du 6 H^ our,=z
la forme di te I '2" soumis à r 'anisotropie du groupement carbonyre. A
remarquer que Ia vareur de ôH^ excrut les conformations B ci-après :A
r r t r a n s r t p a r a n a l o g i e
- 9 5 -
b) Cas d'une subst i tut ion en -2 (-COY avec Y=OEt, OCH. ou CH-) (conf igurat ion B)
Deux séries de travaux figurent dans la littérature avec des attributions
contradictoires .
- d 'après PAUIMIER
oy"N - H b 8 , 2 5
\7 , 5 2
cHe
r" H a - H b = 5 , 3 H 2
On no te ra i c i l r e f f e t d ' an i so t rop ie du ca rboxy le de NH-CO-R sur E no
Lf int roduct ion du subst i tuant en posi t ion -2, ne permet p lus Ia conf igurat ionA
précédente par sui te drencombrement s tér ique.
- d 'après HUDDLESTON et BAKER (20)
les auteurs ont préparé une série de composé de structure générale
d::: avec X=COOEt, Ç0CH3, CN
R=Et , Me
Aucune étude de conformat ion n 'a été fa i te mais i l apparaî t cer ta in que lesq . c
at t r ibut ions proposées par les auteurs pour d H, et dH_ sont erronées :4 C
selon Ia nature de X et R
5 H o v a r i e d e 7 , 3 3 à 7 , 6 7
6 H - v a r i e d e 7 , g 2 à 8 , 3 2h '
Ces valeurs sont conformes à cel l -es des auteurs précédents (19) à condit ion
drj-nverser res attr ibut ions qui ont été données sans just i f icat ion.
oYcHs
- 9 6 -
c ) Cas d rune subs t i t u t i on en -2 (COOR, R=Et , Me) e t en -4 ou en -5 (C6H5- )
Nous avons étudié nos N-acétyl et N-formyl carbométhoxy-Z phényl-4 ou -5
thiophènes par Rl4N tH
"t Rutt
13c.
1En RMN
-H les résultats sont les suivants :
7 r 4 O8 , 4 d
-nu Lo,2dN
\b t 'centré
9ppm
JHa , Hb
r , 5Hz
7 r 4 2 co2cH3 'co2c2H5
i l c i s r l
I I est c lair que les composés phényIés en -5 adoptent la conformation B
déjà rencontrée dans les dérivés analogues non subst i tués en -5 (19).
Une seule structure a étê isolée pour Ie dérivé N-formylé avec une constante
de coup lag" JH"HU c is = I ,5 Hz .
En ce qui concerne Ie dérivé formylé et phénylé en -4 Ie signal du proton
formyb apBaraÎt sous forme drun doublet JH",Hb=9,5 Hz. Cette valeur est
compatible avec la structure de type "transrr, ' seule'observée iç i .
7 r 2 - 7 ,
o \zcHs
co2cH3
T --3-4-2 ETUDE St,l Ri,ti,l 13C
Les spect""" t3a
des acétamido
thiophènes ont été enregistrés
- 9 7 -
formamido-3 phényl -S ( - { )carbométhoxy ( éthoxy)-2
Ies valeurs sont données dans le tableau VI .
e t
e t
Remarque : Nous ut i l i -serons pour cette part ie la numérotat ion suivante des
différents carbones :
NHCOR"-L
z
Rr=CH, , H
R =CH3'C2H5c02R
Les attr ibut ions des divers carbones des composés
de Ia manière suivante :
* nous avons isolé les signaux les plus intenses du
touiours aux carbones C' et C",a ' J '
* nous avons ut i l isé 1a technique SI jFT (Spin Echo
les s ignaux des carbones aromat iques quaternai res
- ceux qui prov iennent drun carbone quaternai re :
- ceux qui prov iennent d 'un carbone subst i tué par
dans nos tableaux.
ci-dessus ont été fai tes
spectre qui comespondent
Four ier Transform) pour c l -asser
où por teur drun hydrogène
+ dans nos tableauri.
un hydrogène :
* nous avons ut i l isé les règles d'addit iv i té ( 21 ) pour les groupements connus
af in de d is t inguer les carbones d 'une même sér ie (C, e t Ca i CZ,e t Car pâr
exemple) . Ces règ les dradd i t i v i té sont peu préc ises , dans no t re cas , car les
groupements sont nombreux et les influences des uns sur les autres ne sont pas
comptat ibi l isées. Toutes fois Ia précision est suff isante pour permettre
une a t t r ibu t ion dé f in i t i ve .
- 9 8 -
Tableau VI : Déplacements chimiques des carbones des
acé tam ido e t f o rmamido -3 phény l - ( 4 ou 5 )
th ioohènes .
a) Les valeurs des déplacements calculés sont donnés entre parenthèses
b) les signes + ou - correspondent à la SEFT (voir page précédente)
c ) les va leurs on t é té dé terminées par M. BAIWIR, Un ivers i té de L iège, 9u€
je t iens à remerc ie r i c i
CarbonesPhényl-4
Rr=cH, R=cH3
PhényI-5
Rr=CH, R=CrHU
Phényl-4 c )
R1=H R=CH3
Phényl -5 c )
p -rJ p-a H"1 - " " - "2"5
Iz
r22,g a
( 1 2 6 , 5 )1 O 8 , 1 +
( Lzz ,5 )r23 ,8 1 n q q
J
bl - 3 9 , 9 +
( 1 4 3 , 5 )I 4 4 , 3 +
( 1 4 3 , 8 )
L 4 O , 6 I 4 2 , 8
co I3g,2 * u 7 r7 ,L - r4o ,2 I L 7 , 8
I r28,1-( 129 ,1 )
+1 4 8 , 8
( 1 5 2 , 5 )1 2 9 , 9 L49 ,3
" 1 t1 ? 6 2
+( 1 3 5 , 9 )
132,4 +( 1 3 3 , 5 )
1 ? 6 1 L 3 2 , 5
cz ' 1 2 6 , 2( 1 , 2 6 , 4 )
- L 2 5 , 3 -( 1 2 5 , 1 )
L 2 8 , 2 l - 2 5 , 5
C , , L 2 7 , 7( rza ,7)
- 129,3( t z z , g )
L 2 9 , 2 L28,3
c4 , 1 2 6 , 7 - 1 2 8 , 3 - L 2 8 , 7 r 28 ,4
uoc- t t 1 6 7 , 5 +
t
166,7 + 1 6 3 , 1 1 6 3 , 3
0l !
C _ O R 1 6 2 , 4 + 1 6 3 , 6 + 1 6 1 , 3 r57 , r
9 9 -
A - UTILISATION DES REGLES D'ADDITIVITE
Pour ut i l iser le plus correctement possible ces règles d'addit iv i té i I nousétai t nécessaire de connaître f inf luence des groupements -CO'R, -NHCORI
et cuHu- sur le système thiophénique (pour re thiophane 5z . t t5 = Lzs,6 i
$ e e t 4 = L 2 7 , 3 ) .
L' inf luence du groupement -CO2R est connue ( 22 ) , à savoir :
Disposant des phényl-Z et -3 thiophènes* ainsi . eUe de I 'acétamido_2
thiophènex*, nous avons enregistré res spectres 13c.
L"" résul- tats sontdonnés dans les tableaux VII et VII I .
13 / - \Tableau VI I : RMN
-"C de
i l \ \\s ,ÂrvHCocH"
A 5 = + 8 , e ( C r ) ; + 6 , 9 ( C r ) ; + 1 , 5 ( C 4 ) ; + 8 , 0 ( C u )
carbonea) ( p p m ) A6 SEFT
C=0
Iz
(1
{CH^
l _ 6 6 , 4
1 3 9 , 1
723,O
LL6,4
LLO,7
2 2 , o
+ 1 3 , 5
4 1 3
9 1 2
1 6 , 6
I
+
a) I 'a t t r ibu t ion dæcarbones
NHCoCH, où À5,\_/
c 4 = - 5 ' 6
est fEi te
q =+
par
l _ 1 , 1
comparaison avec
; C"=-9,9 ; Ce o 1 2
* la préparat ion de ces
( p . ' ) .
**Je remerc ie v ivement
un échant i l lon de ce
dér ivés est décr i te par a i l leurs dans ce mémoire
mon ami l_e Dr. Michel WIERZBICKI de m'avoi r fourn i
composé .
- 1 0 0 -
Nous avons jugé inut i le de préparer le composé isomère, acétamido-3
thiophène,pour connaître ses déplacements chimiques. En effet les récents
travaux de Ul ichel SCHNEIDER ( 23 ) permettent de prévoir I ' inf luence sur un
thiophène du groupement NHCOR en -3 connaissant cel le-ci en posit ion -2.
Nous proposons donc pour :
A64 3 -NHCOCH ^
CZJ
It \ .c3
{ . / , cocs
= +
= -
= +
8 , 5 p p m
1 0 , 4 p p m
6 , 5 p p m
1 ppm
S r, = r1.7 ,I
5 cg = La7 ,3
Scq = Lzo ,B
5cu = L26,G
ppm
ppm
ppm
Tab leauV I I I ; RMN13c d""
+ 4
phényl thiophène" -%
carbone (seËr) 5
I 2 8 , 7
L 2 6 , 4
1,26,2
L 2 6 , 2
t zo ,L
r5one ( Sfff
+ 1 5
+ 7 1 4
+ O r 2
- 1 , 5
- 2 r L
+ O r 6
- 1 , 1
- 5 ' 5
r48,'L
L 2 6 , 7
1 , 2 4 , 6
1 1 9 , 4
L 7 , 9
+ 5
- O ' 6
- 1 ' 5
- 0 ' 8
- 3 1 4
- 3 1 4
- 3 1 4
rsL,7
L 2 7 , 3
1 2 3 , O
L 2 4 , 6
Co(+ )
Cr ' (+ )
ca, ( - )
c4, ' ( - )
c2 ' ( - )
c2 ( - )
ca ( - )
c5 ( - )
Cu (+ )
C r , (+ )
C , i n t ( - )
' o ' ( - )
ca ( - )
c , i n t ( - )
c4 ( - )
c2 ( - )
1 4 3 , 5
1 3 3 , 5
L 2 7 , 9
L 2 7 , O
1,26,5
r 2 5 , L
L 2 3 , 9
L 2 2 , 2
- 1 0 1 -
Les attributions que nous venons de proposer pour1 ?
th iophènes sont conf irmées par le spectre RMN '"C
cH3o
Ies carbones des phényl-
du composé suivant :
cz, cr - '
L 2 6 , 4 1 3 5 , 9
- L 4 , 4 + 1 - , 0 - 7 , 7
Pour%
Lr in f l uence de OCH,
sur les carbones
benzéniques est
c3 '
]-28,7
3L ,4
so i t la va leur a t tendue : 158,4 I I4 ,3
' ' t ?
Le spectre *"C
du dérivé méthoxylé nous donne :
L 2 7 , 4 L 2 8 , 2
ca rbone (SEFT) co , (+ ) c r (+ ) c r , ( + ) c2 , ( - ) c2G) ca ( - ) c5 ( - ) ca ' ( - )
1 5 8 , 8 r 4 L , 9 L 2 8 , V L 2 6 , 4 L 2 5 , 9 1 1 8 , 9 7 L 4 , L
( i n t )
L 2 7 , 4
( i n t )
Cet ensemble de
I ' amb igu i t é qu i
résultats conf irme nos attr ibut ions précédentes et lève
pouvaient subsister entre 1æ carbon- C4, et C1, .
- APPLICATIONS DES REGLES D'ADDITIVITE
Connaissant les inf luences des divers groupements sur les déplacements des
carbones des cycles thiophéniques nous pouvons déterminer ceux-ci pour les
cas part icul iers des acétamido-carbométhoxy (étnoxy) phényl thiophènes.
Pour les déplacements chimiques des carbones du groupement phényle, nous
avons considéré simplement I ' inf luence drun noyau thiophénique non subst i tué
(cec i é tan t cer ta inement une source d ' impréc is ion) .
- 1-O2 -
Tableau IX : Déplacements chimiques des carbones th iophéniques de :
ocH3
2n
br,5cz6cq5cs
5 t r . ,
b cz,
6ry
3cq,
1-2 5; 6+8 , B-8 , 5-3 ,4
7 2 7 , 3 + 6 , 9 + 1 O , 4 - 0 , 8
L 2 7 , 3 + 7 , 5 - 6 , 5 - 3 , 4
1 2 5 , 6 + 8 , O + I + L 7 , 9
1 2 5 , 6 + 8 , 8 - 8 , 5 + 0 , 6
I 2 7 , 3 + 6 , 9 + 1 0 , 4 - 7 , I
L 2 7 , 3 + L , 5 - 6 , 5 + 1 5
1 2 5 , 6 + 8 , O + 1 - 5 , 5
L 2 8 , 5 + 7 , 4
L28,5-2 , r
L 2 8 , 5 + O , 2
128, 5 -1 , 5
: 1 2 8 1 5 + 5
:728 ,5 -3 ,4
1 3 3 , 5
],25,L
r 2 7 , 9
r 2 7 , O: I 2 8 , 5 - 1 , 5
CONCLUSION
Les résultats des tabl-eaux permettent de constater les fai ts suivants :1) selon Ia posit ion du groupe phényle, Ies déplacements des carbones deI 'hé térocycre se s i tuent sur une p lage de L7 (phényr -4) à ao ppm (phényr -5) .
Ceci indique une plus grande cohérence électronique de Ia molécu1e pourres dérivés phénylés en-4 et des répart i t ions prus rocarisées pour ledérivé phénylé en -5.
2 ) que
et' que
C, (Rhénvr-4) < C, (nhénvl -S)
c, (nhénvl-4) >) c, (Rhénvl-S)
Ainsi la l - ia ison cr-c, dans fe composé phényl-S semble plus fortement
polar isée que dans le dérivé phényl-4.
Les é Iec t rons de I ra tome d 'azo te dans le dér ivé
att i rê dans unê résonance avec Ie cycle et ainsi
pour une seconde subs t i tu t ion . Cec i n 'es t pas }e
Ces observat ions de RMN 13C
corrf i rment bien ceux
de ta RUtt lH.
phénylé-S seront plus
beaucoup moins disponible
cas pour le dérivé phényl-4.
L 2 2 , 5
l _ 4 3 , 8
l_ 18, 9
L 5 2 , 5
1 2 6 , 5
L 4 3 , 5
L 3 7 , 3
L z g , L
1 3 5 , 9
L 2 6 , 4
r 2 8 , 7
L 2 7 , O
- 1 0 3 -
- Fv tens ion à I a sé r i e sé Ién iée
Lrextension de la méthode décr i te précédemment à 1a synthèse des
analogues séléniés et te l - l -urés se heurte à Ia d i f f icu l té dr iso lement des
esters séréno et te l luroacét iques HX-CH,-cooR (avec X=se ou Te) , t ropzaisément oxydables en les d isé léniures ou d i te l lurures correspondants.
Ceci nous à condui t à envisager Ia s t ratégie développée dans le schéma 2
et qui est analogue à cel l -e décr i te à propos drautres hétérocycles aminés
SCHEMA 2
Ar' n*
cN
il'Utot5a
DMF-POC13
tlcHcl
18
1 ) N a r X ( X = S e , T e )
2) BTCH"COZCZHS
Ar
| | crHuoNa
, â* c'2cozcz's
Or_ 1*n ,
lt \\ * Âozcz ls
20
I -n . . , - Accès aux 3-chloroacry loni t r i les
Pour ef fectuer le Passage de I 'hydroxyméthylène n i t r i le au dér ivé chforé 1g
correspondant nous avons essayé p lus ieurs agents de chlorat ion : SOCI, (2t1,
PC1 . e t 1e comp lexe POCIâ - DMF (22 ) . Seu l ce de rn ie r réac t i f a pe rm is I a5 - 3préparat ion des ary l - l ch loro-2 acry loni t r i les.
- L O 4 -
La préparat ion du chl-orure par cette voie
l réno l de dépar t . En e f fe t l ré tude fa i te
donné les résultats suivants :
(oo :
a )
b )
conserve la
en RMN 13c
d.,
conformation Z-E de
chlorure 18 a
Z _ E )
nun 13c du chlorure 18a)
Les déptacements sont attr ibués en appl iquant les règles d'addit iv i té
( 2 1 )
Lrétalement du spectre permet de dist inguer les signaux des 2 formes
Z e t E respec t ivement à 55 ,54 e t 55 ,49 .
40
9
(oo :ao z-u )1 8
ocH^J
5 5 , 5 b
co(
z 92,3
E 9 2 , 5
cg
1.'J,4,5
1l_5, O
CN c t
L 2 6 , 6
co
L 3 1 , 6
L3r,7
CB
1 5 4 , 6
t56,4L2O,3
- r_o5 -
, -A_Z - Condensat ion avec NarSe et l_e bromoacétate d'éthyle
Dans les condi t ions décr i tes (c f page?L) à propos de la condensat iondesB-chroroacro léTnesnous avons réal isé l -a condensat ion du chlorure selon reschéma 2 , avec i so l_emen t de I ' i n te rméd ia i re 19 .
Le spec t re de RMN lH
é t ru t i - su r l e mérange u " r t t f i g .6a ) r -a i sse p résage r raprésence de deux st ructures isomères dans res proport ions respect ives de 30e t 7Q %.
Par chromatographie l iquide haute pression (HPLC) analytique sur col_onne
f 'Porasi l (wernRs),nous avons ef fect ivement iso l -é les deux isomères en
quant i té suf f isante pour une déterminat ion de spectre RMN 1H (r ig . 6b et
f i g . 6 c ) .
Le pr inc ipal cr i tère d ' ident i f icat ion est le déplacement chimique du protonv iny l i que , respec t i vemen t à 7 ,80 ppm ( i somère p résen t à To %) e t g ppm( i somère p résen t à 30 %)
ce déplacement est sous I ' in f luence respect ive des groupements phényle etn i t r i le , ce l le du groupement se-cH2cooEt é tan t ra même qu ' i l s 'ag isse de lafo rme E ou de Ia fo rme Z . L 'app l i ca t ion desSTERNHELL ( 26) conOuit à attr ibuer ta forme(H vinyl ique à champ Ie plus faibt_e 5 H = eprépondérante b (H vinyl ique à champ le plus
I
+ O , 3 7 + O r 5 B + Z Y-gem
H = 6 . 2 3 * 7 Ya -gem-
Quel le que soi t fa valeur a. Z j " , i I
C = C
z (30 %)
d ' a p r è s ( 2 G )
Y=SeCHTCO ZCZHS
H. Sppr sHo
/ ' o
7 ,8oppm
Y
E ( 7 o % )
C = C
sHo
19a
H calcul_é
19b
a
H a = 5 1 2 8
règJ-es drac t iv i té de JACKMAN et
Z à Ia structure minori taire appm) et la forme E à la structure
f o r t 5 H = 7 , 8 0 p p m ) :
H b c a l c u l é d ' a p r è s ( 2 6 )
H b = 5 , 2 8 + O , 7 B - O , 1 O * Z Y g . ^
H O = 5 , 9 6 * 2 r . ,
es t c l a i r que , d ' ap rès f es va l_eu rs
- r_06 -
l r i g r t r c : 1 : l l M N l l l
. 1 . r , ' ; i r ; o r n i , r . r ' r ; s ( . p a r . i l r ; p r r r . l l l , l , ( )
ÇH5-cru i
",4:..u.ttf.Htb ru t
- L O 7 -
expé r imen ta les o r l au ra
c l -dessus . Cec i pe rme t
S H u ) 5 n o , c e q u i c o n < l u i t
également une est imation de
à I 'a t t r ibu t ion Proposêe
Ia valeur moyenne de Y =
On constate donc la dominance de la forme E u favorable à Ia c l i sa t i on
L 'exp l i ca t ion mécanÈt iquede la fo rmat ion des 2 i somères ne nous para i t pas
évidente pour l r instant. Les proport ions de dérivés obtenus après condensat ion
avec Ie nucléophi le sont inversés par rapport aux dérivés de départ :
4 0 : 6 O , Z : E p o u r l e p r o d u i t d e c o n d e n s a t i o n ( 6 0 : 4 0 , Z : E p o u r I e
chlorure ) .
L,obtent ion en major i té du produit peu favorisé pour la cycl isat ion (E)
permet d rexp l iquer 1 'échec de ce t te dern iè re .
Un étude systématique sera entreprise portant sur les isomères isolés et
permettra ainsi une mei l leure compréhension du mécanisme de la condensat ion.
CONCLUSION
L'appl icat ion de Ia méthode de FIESSELMAN aux d - frydroxyméthylènes ni tr i les
const i tue une bonne voie d'accès aux amino-3 thiophènes arylés en posit ion -4.
par contre Ia synthèse des amino-3 sélénophènes via les B-chloroacrylonitr i les
nra pour I ' instant pas été réal isable. Nous envisageons de poursuivre cette
étude par ut i l isat ion des séIénoesters si ly lés(cH3)' Si-se-cH2cooEt pour la
condensat ion en mil ieu acide avec les { -nyaroxyméthylènes ni tr i les : Ia
générat ion in si tu du sélénoglycolate HSe-CH,-COOEt devrai t alors permettre
la condensation sur le dérivé o( -fryaroxyméthylénique'
Yzgem
= 1 , 8 2 p p m
- 1 0 8 -
L'accès à des thiophènes hydroxylés en posit ion -3 et subst i tués en posit ion-4 êtait possible par la méthode de FIESSELMAN en choisissant comme
substrats de départ des d -hydroxyméthylène esters selon le schéma réactionnel
suivant : ( la synthèse globale pouvant se résumer ainsi)
^i :racoz*, HS^., ^^ -
^ilts<on oil;,t
^ r_! ''^"o',v /! \ -- -) l! \ci{oH \r.âcorn, --s ,
La synthèse d'hydroxy thiophènes est intéressante car el le peut donner accèsà des dérivés à act iv i té pharmaceut ique potent iel le.
Le plan de notre exposé sera Ie suivant :
t t t - rmportance des hydroxy-3 thiophènes et préparat ion de ceux-ci .
Ï T- - 2
T T- - 3 synthèse des hydroxy-3 thiophènes substitués par la méthode de
FIESSELMANN
rr ' rmportancg des hydroxy-3 thiophènes et préparat iorsde ceux:ci .
Ces dernières années divers produits dérivés dthydroxythiophènes ont trouvé
des appricat ions. Ainsi à part i r de I 'hydroxy-3 carbéthoxy-2 thiophène,f isologue de Ia saccharine a été préparé (27).
OH
d;-d;EIheÉ
II - SYNTHESE DE THTOPHENES AU DEPART D'd HYDROXYMETHYLENE ESTERS
Préparat ion d 'c( méthylène esters et l -eur ut i l isat ion
On
de
- l_o9 -
Cette " thiénosaccharine" a un pouvoir sucrant double de la saccharine,
ëorrespondant à I-OOO fois celui du sucre.
Drautres composés; possédant le moti f hydroxy-3 thiophénique, ont été
également testés pour leur act iv i té ant iconvulsivante (28).
H2-CHOH-CHeN*tRz
R
trouve des hydroxy-3 thiophènes comme intermédiaire dans la préparation
dér ivés de Ia T ic lop id ine (Zg) .
lunu-C=N -C6HaR2 lotunu
at
II" "
- Prépqrqtions des hydroxy-I _ T
Les préparat ions drhydroxy-3 thiophènes peuvent srenvisager de deux façons :
- Hydroxylation du noyau thiophénique
- fntroduction du groupement hydroxyle lors de la cyclisation créant le
noyau
r t t - t - t - H.ydroxyl-ation du thiophène
Les méthodes d' introduct ion du groupement OH sur l -e
surtout réal isées via les dérivés organométal l iques
1ère méthode : Lract ion du perbenzoate de t .buty le
métal l ique suivi de la pyrolyse de l 'éther obtenu conduit
th iophène (sO1.
noyau
sur Ie
-coHaRz
thiophénique sont
dérivé organo-
à l rhydroxy-
0-'- ffh-ry""-'uo-'eîrytBu
\
- L L o -
2ème méthode : Les ac ides boroniques,
âëtion du n-butyl borate, sont oxydés
obtenus à part i r des l i th io-thiophènes
p a r H r O , ( e r ) .
par
ry'ff! ryatonb'zoz;.'ry'
I I . ,_. ,_" - ïntroduct ion de lrhydroxyl-e lors de Ia cycl isat ionL - L _ Z
La création du cycle thiophénique hydroxylé se fera généralement par une
réaction de type DIECKMANN
baseë
\-./oH
/ . , \ , , *
Deux méthodes permettent l raccès à I 'hydroxy-3 carbo(m)éthoxy-2 th iophène :
-Ce l l e de F IESSELMANN(32 )de condensa t i on d ' 0 ( , 8 d i ch lo rop rop iona te d ré thy le
sur Ie th ioglycolate d 'éthy le suiv ie de Ia cyc l isat ion :
CICH'-CHC1-CO2C2H' + HSCHTCOZCZHSt""*-
f(c2Hs-oH \, ÆozczHs
- CdIIe de HUDDLESTON(33) qui ut i l ise la même condensat ion aux dépens
dr o( chloroacrylate de méthy1e.
CHaONa
-cH3oH d,,,cHg
CH'=C1191-C02CH3 + HSCHTCOTCH,
- 1 1 1 -
Drautres hydroxy-3 th iophènes fonct ionnal isés ont été préparés par une voie
ar la logue (34, 35) .
Les proport ions re l -at ives drhydroxy-3 ou d 'amino-3 th iophènes dépendent
de la base ut i l isée et de la s téréochimie des dér ivés de départ .
II^ - préparations des d-hydroxyméthyJènes esters et leur uti l isation
I I - . - Préparat ions
Les c( -hydroxyméthylènes esters sont préparés de manière c lass ique par
réact ion de CLAISEN sur des esters d, -méthyléniques
1 ) HCO2C2HqR - C H . - C O . R
2) NaH CHOH
avec R = . H, -CH3 ( 36)
R - - CHz COzCrHs ( 36) , -(CUr) r-COrC"Hq
( 37)
R = C6H5-CH2-S- (38)
D'autres condensat ions ont été ut i l iséesrpar exemple avec CO sous pression
en présence d 'un a lcoo la te e t de l res te r (36 ,
CO pressioncH3co2c2H5 ------€
cH - COrcrHR
iléther , C 'HUONa CHONa
- t rz -
Iz-z - U t i l i sa t i on des ' ' hyd roxymé thy lènes es te rs
Les dérivés préparés ont été ut i l isés soi t pour 1'étude conformationnel le
des composés de condensat ions (par exemple avec Ie benzylmercaptart (38))
ou pour ta préparat ion de dérivés hétérocycl iques azotés pré:curseur
d ' h o m o l o g u e d e l a t h i a m i n e ( 3 7 ) .
rrr-.<Ï:,,u" ror r -cHz-c^z cozczHs
t \ (cH2) zcof zF.s
IIS - SYNTHESES DES HYDROXY-3 THIOPHENES AU DEPART DIHYDROXYMETHYLENES ESTERS
Le schéma 3 i l lustre les synthèses réal isées au départ des d -hydroxyméthylènes-
esters :
-c -tlCHOH
"'r-l
Schéma 3
v coz*t
t{.tot
larI-l,2) CHTONa
coeRt---+
HC02C2H5
Na, E t r0
r ) NSCH,CO,CHg
T \.coz*rl+
t ,, scnrcorcH, ),2 L
- y
co2R1
n\rnr.o2cH3
2 L t l
R = C 6 H 5 ,
R0CHTCUHo HCIczH,Y , . { t , NaoH,H2o,c2H5oH
YçR O H
\--1( , \ . . ,
!-a'oczHs
lt \\\ sl co2cH3
23
S
- 1r_3 -
IIo "
- Préparation des o( hydroxyméthylène-esters 2L
La condensat ion des esters { -méthyléniques avec le formiate d'éthyte est
réal isée dans I 'éther anhydre en présence de sodium f inement pulvér isé. La
réact ion peut être ini t iée par une goutte d'éthanol absolu. Les trai tements
usuels permettent I ' isolement de f ' { - f ryaroxyméthylène ester désiré.
Seules les synthèses des dérivés phény1é et p.méthoxy phénylé 2L ont été
réal- isées
IIo n - Condensation avec fe thi
hydroxy-3 thiophènes 22
La condensat ion avec Ie th ioglycolate de méthyle suiv ie de la cyc l isat ion
des i n te rméd ia i res ?7 t e t 21 r r , non i so lés r pâ r l e mé thJ r l a te de ' sod ium condu i t
aux carbométhoxy-2 hydroxy-3 aryl-4 thiophènes 2j.
I Io o - Tentat ives d 'hydrolyse des hydroxyesters 225 - 5
Lrhydrolyse basique ( t taOH-CH3OH) des esters 22 ne nous a pas condui t aux
hydroxyacides escomptésrmême avec un grand excès de base.
L 'essa i d rhyd ro l yse en m i l i eu ac ide (HCt -CrHu oH)à re f l ux a condu i t non à
I 'hydro lyse de I 'ester mais à 1 'éthoxylat ion du groupement hydroxyle avec
format ion quant i ta t ive du dér ivé 23.
Des d i f f icu l tés de même nature ont été rencontrées par drautres chercheurs
(Sg ) l o r s de l a p répa ra t i on d rac ides th iénoxy -3 acé t i ques .
4o, H ocH2co2cH3
( , \ * , = ( , \ , " -
Lrhydrolyse de Ia fonct ion ester n 'a été possib le que lorsque la fonct ion
hydroxylée étâ i t b loquée.
- I L 4 -
Tableau X : RMN 'H
des hydroxythio
CONCLUSION
Lrappl icat ion de la méthode de FIESSELMANN aux c( hydroxyméthylène-esters
permet l raccès aux hydroxy-3 carbométhoxy-2 aryL-A thiophènes. L 'étude du
comportement part icul ier des dérivés obtenus lors de I 'hydrolyse reste à
é tud ie r .
Drautres études faisant intervenir Ia fonct ion hydroxyle sont encore
envisagées. Dans ce domaine certains auteurs ont déjà étudiés la
transposit ion de CLAISEN sur certains hydroxy-3 thiophènes (40).
co2R2
Rz
co2R2
R^J
^z
- u
- C H ^J
s 3 H 3 , 8
m 4 H 7 , 2 - 7 , 4
n 2 H 7 r 5 - 7 , 7 5
s 1 -H 1 -O ,1
s 3 H 3 , 5
s 3 H 3 , 8
m 3 H 6 , 7 - 6 , 9
m 2 H 7 , O - 7 r 2
s 1-H 1-O,0O
El"3R
z
czHscHg
t 3 H 1 , 2
s 3 H 3 , 8
q 2 H 4 , O
m 6 H 7 , 2 - 7 , 7
t 3 H 1 , 2
s 3 H 3 , 5
s 3 H 3 , 8
q 2 H 4 , O
m 3 H 6 , 6 - 6 , 8
m 2 H 6 , 9 - 7 , L
- l - 15 -
IIT - SYNTHESES REALISEES AUX DEPENS DES ALDEHYDES MALONIQUES SUBSTITUES
Le trois ième volet de notre étude consacrée à I 'extension de la méthode de
FIESSELMAN, concerne l-es réactions réalisées à partir des " of -hydroxy-
méthylènes" aldéhydes crest à dire des dérivés de I 'a ldéhyde malonique
CHO
R - t t - r ro /cHo* - t \ .no ,
I i I - 1 Accès aux a ldéhydes maloniques subst i tués
Nous .ne cons idé rons i c i que l es cas où R = a l coy le , R = a r .V le à I ' exc lus ion
des cas R=CI, Br, NOr, COCH3, CN, cas pour lesquel les on trouvera toutes les
i nd i ca t i ons dans d i ve rses m ises au po in t @L,42 ) .
De même nous exc luons Ie cas ou R=H, en ra i son de I ' i ns tab i l i t é de I ' a l déhyde ,
non subs t i t ué , I i b re .
Deux méthodes peuvent à pr ior i - conduire aux a ldéhydes maloniques subst i tuées.
lère méthode : à par t i r de 1 'a ldéhyde malonique e l le-même par a lcovlat ion
d i rec te .
Nous n 'avons re levé e! 'un seul exemple de cet te approche, dû à REICHARDT
(43 ) , m is en oeuv re à pa r t i r du d iacé ta l - ( t é tnaméthoxy - l , 1 ,3 ,3 p ropane ) .
L 'a ldéhyde malonique est obtenu à par t i r de ce dernier sous forme de son
sel de sodium et condensé avec le tét raf ruoroborate de t ropyl ium.
/ - '
tz
2ème méthode :
font appel au
- 1 1 6 -
la quasi to ta l i té des synthèses décr i tes dans la b ib l iographie
néact i f de VILMEIER-HAACK.
ttt \
un /N -q -H+Poc r3"3" O
H^CJ \
------) , n/N
= cHCl, X
. X =-gpoCl2
et passent par le s tade B N,N-diméthyl acro lé ine dont I 'hydro lyse condui t
à I ' a l déhyde ma lon ique cons idé ré .
R
or.) t = cH -
./'nt* - . r ,
^ /- v - \
CHOH
CHO
Selon le substra. t de départ nous avons à considérer les réact ions aux dépens
I I I - 1 -1 : d ' acé ta l s ou d ' é the rs v i ny l i ques
I I I - I -2 : d 'ac ides ary lacét iques ou d 'ac ides maloniques
I I I -1-3 : de composés à méthyles réact i fs par doubl-e formylat ion
ï r r 1 .rr - a
Formv la t i on d racé ta l s ou d ré the rs v i ny l i ques
./ o"t
R-CH^CHI \ oan.
R-CH =CH-OCH3
oH , HrO
(cHr), f i=cHct, x-
x=0Poct2
R-.<:::,
R_C-CHOllcH-N( cH)
2
- L L 7 -
Mise au point au départ des acétars dès 1958 par ARNOLD et soRM (44) cette
t t6 le es t la p remière réa l i sée à I 'a ide du réac t i f de V i l smeier -Haack .
ElIe fut repr ise par RETGHARDT à part i r des éthers vinyl iques (45,a,b). r l_
nrest d 'ai l - leurs pas exclu que ces derniers ne soient pas formés aux dépens
des acétals dans un premier temps.
. r : i I i : , ; : i . ,
- Formyral ion des acides aryracét iques et d 'acides maloniquesI I I .L -Z
( R )
/ 'cH=N(CHe )zA r -C ! ,X
(R) \ cH- ru ( , ng ) ,
Cn=ft1cH3)2
c H - N ( C H 3 ) 2
1) Ott- , HzOrrl rr
4 Ar-CI
2 ) H ' CHO
acides et esters m,4-oniques,
colI . (47' :
r!IJA
n / " " "" \
. CHOH
/Tctl"), ft=ggç1 , x- 7ATCHTCOOH
NaCIOO A r - C
( R )
La formylat ion des ac ides aryracét iques (Ar = phényt , naphty l , indoly l ) ,
r éa l i sée éga lemen t pa r ARNOLD ( Ga) e t . J \ JT7 , (46b ) , compor te I ' ac t i on d ' u r i '
excès de réac t i f e t passe pa r I ' i n te rméd ia i re d ' un ammon ium qua te rna i re i so lé
sous Ia forme de son perchlorate. Lthydrolyse basique condui t aux a ldéhydes
maloniques at tendus.
\
Cette synthèse a êté réal isée par les mêmes auteurs aux dépens des acidessubst i tués en d par un groupement attracteur : R-CHr-COOH avec R=F,C1,Br.
La réact ion apparaît impossible avec un groupement alcoyle donneur, fai t que
nous avons expérimenté par rréchec de ra réact ion à part i r de l ,acide
cyclohexyl acét ique.
Si R=COOH ou COOET on arr ive au cas des
étudié par ARNOLD et sur tout par JUTZ et
DMF/POCl^- -+R_R - C H - ( C O O H ) 2
- 1 1 8 -
I I I - Fo rmv la t i on d ' un mé thy le réac t i f1 -3 +
f I s 'agi ra en par t icu l ier de la double formylat ion
porté paï ' un hétérocycle I ( c léf i . r : ier tL
ô
NA.'i l |l t - . 1\r\-ÂcH,
ou par une méthyl aryl cétone :
R l = H R 2 = N ( C r - r 3 ) 2 ( 5 0 )
R'=R,=OCH3 ( 51 )
Ces syn thèses s ' exp l i quen t pa r l r ac t i on
su r l e . se l d ' im in ium in te rméd ia i re
RCH2 - cH = fi( cïl2_7 x-
R - çH - cH = f i1cHr) z_7 xIR r
d ' un su ' r sb i t uan t mé th -v1e
(48 )
Nrt
N -
\
Nt HO
CIIOH
)
/_-
/-
Rfa'cocH3 r'rvv\//cHo (as)
"\,) - R{A/'JnonR t
du sel de chlorométhylène- imin ium
,cH=f i1cH3)2(cHr) r f i=cHCl ,x - - ^ -c ( ,zx-- . . . - \
_cn=f i (cH3)2
- t_t_g -
Leur s t ruc tu re de dé r i vés d i ca rbony lés -1 ,3 f a i t de ces a ldéhydes des réac t i f s
d r : r : ho i x qu i r>n t . i ' t . ( r u t . i l i sés t r l r . l r r r ' l r r r ; y r r l . f r è : i c l , i r r r l , cn l ; é r i e r h ( - ' t 6 rocyc l i que
r l r r r r : n l ; i : r i < : ( : i l r l ) ( ) ( ) . yo I i r 1ue .
Seuls quelques exemples sont repor tés
ce t te réac t i v i t é .
- Synthèses drhétérocycles
La p lupar t des hétérocycles préparés
( 4 8 , 4 9 , 5 2 ) , d e s p y r i m i d i n e s ( 4 9 ) ,
c i - a p r è s à t i t r e d ' i l l u s t r a t i o n d e
sont des dér ivés azotés (pyrazoles,
d iazép innes ( 41 ) .
CHOH
//R-a\rro
A (18o" )......-.--_
I ] I_^- SUR QUELQUES UTILISATIONS EN SYNTHESE DES ALDEHYDES i1 lMALONIQUES SUBSTITUES I
R ' N H\ /f^ -Y^'(ctr^)_ R --< (qn^)_
/ t n
\ H : n / z t
l\ttl' . , '
- Synthèse des systèmes carbocycl iques
ces synthèses se font généralement à par t i r des précurseurr i , se ls de
N'N-diJnéthyl immonium. Ce réact i f é lect rophi le par condensat ion sur des
méthylènes réact i fs su iv ie drune cyc l isat ion donne I 'accès aux systèmes
ca rbocyc l i ques .
Le schéma c i -dessous donne un exemple de ce type de réact ion ( 53 )
R
( c H 3 ) 2
De la mêtne manière des dérivés de I ' azurène ont été préparés (qz ) .
Par le choix judic ieux du dér ivé
préparé des phénols à par t i r des
par exemple :
- L 2 0 -
à méthylène réact i f cer ta ins auteurs ont
composés issus de la condensat ion, (41,54 )
R l
' *N (cHg )z *
7:sH=fi( cnr) r_7
III-O ETUDE SPECTROSCOPIQUE DES ALDEHYDES MALONIQUES
Les a ldéhydes maloniques par équi l ibre céto-énol ique, peuvent ex is ter sous la
forme dicarbonylée ou sous ra forme d 'd -hydroxyméthyrène a ldéhyde :
ç ' -4^
I
\,o,.,,'u {+:,n,,^u
cHo/
n - ( è R" \ -\cro
L'existence de ces formes, entraîne pour les ardéhydes maloniques des
comportements spectroscopiques tout à fai t part icul iers. Une étude plus
approfondie de ces propriétés est fai te au chapitresuivant p.
] I I - - SUR L IUT IL ISAT ION DES4
I, I i ILABORATION DU CVCLE
- I 2 T _
ALDEHYDES MALONIQUES POUR
THIOPHENTQUE.
Le schéma de synthèse (schéma 4 ) est analogue à celu i développé à par t i r
des o( -hydroxyméthylène n i t r i les. schéma 4
24 .<:::,
rr^1) HSCH2CO2ar3 ,
2) CHrONa, CH3OH
R"æHo
11 ÀtscH2co2cH3)2
+R Y C H O
,, {.nrro2cH3
+H , 8 0 o
26
z /
* \
25 Go2cH3
k-
I :] Iio' ' H2o' c2H5oH
R1 ?
4\.,.,Cu, qu ino lé ine
A
Ce schéma prévoi t donc 1 'accès aux ary l (hétary l ) -3 carbométhoxy th iophènes
puis aux ary l (hétary l ) -3 tn iophènes comespondants.
Les rendements sont sous la dépendance de la réact ion de condensat ion par
cata lJrse ac ide avec Ie th ioglycolate de méthyle sur les composés 24 , les
réact ions d 'hydrolyse et de décarboxylat ion étant quasi quant i ta t ives.
I lemarque : I l est à noter que I 'appl icat ion de cet te synthèse au tét raméthoxy-
1 , 1 , 3 , 3 p r o p a n e n ' a p a s p e r m i s I ' a c c è s a u c a r b o m é t h o x y - 2 t h i o p h è n e .
- r 22 -
I I I -A-1 - Préparat ion des a ldéhydes maloniques 24
Les a ldéhydes maloniques ont été préparés par 2 méthodes suivant la nature
du subs t i t uan t R .
* R est un groupement alkyl ou aryl alk.yl
Dans ce cas nous avons fa i t réagi r le complexe DMF-POCI3 (ou DMF-COCL) (44 )
sur un acétal
- oc^H_ cHo CHO
R-cH2"(nn'u' ffi- -2 , ,s " - " 'z ' \cH-N( cH3)2 ' ) n cHoH
24
Nous avons préparé ainsi :
,A. ^,, ^/"nonVvn'v \ .no
+R est un noyau aromatique
Par réact ion de VTLSMETER-HAACK ARNOLD, sur les ac ides ary lacét iques
correspondants ( 46 ) nous accédons aux aldéhydes maloniques
se lon l e schéma ind iqué p récédemmen t (p .LL7 ) .
Les dér ivés suivants ont été a ins i obtenus :
- CHOHAr - C< Ar = C.HU, pOCHr-CoHa i o CI CUH.; o(-naRhtyl
cHo
/cHoHnCOHr-.\rr ' ;
- L 2 3 -
III n - - Condensation avec le thioglycolate de méthyl-e et accès aux
thiophènes
Lâ condensat ion s 'ef fectue toujours de manière ac ido cata lysés aux envi rons
de 1OOoC. Les esters th iophéniques sont obtenus après cyc l isat ion des
th ioacétaLs 24 ' ou v iny l th ioéthers 24" in termédia i res non iso lés.
L 'hydrolyse avec obtent ion des ac ides suiv ie de décarboxylat ion de ces
derniers condui ts aux th iophènes -3 subst i tués 27.
Tabl-eau XI : Dér ivés th iophéniques préparés. Déplacements chimiques en
nuru 1H
R Y = COTCH, Y = COOH v - H
tc+Hg 0 , 8 ( t
1 , 3 5 ( m
2 , 5 ( t
3 , 7 ( s
6 , 9 ( d
7 , 4 ( d
3 H )
4 H )
2H)
3 H )
1t )l .l=r , sr,r_H))
0 , 9 ( t
1 , 4 0 ( m
2 , 5 ( t
7 , I ( d
7 , 6 ( d
1 2 , 8 ( s
3 H )
4 H )
2H)
lH {.1=r , sH,
1H ))
1 H )
0 , 8 ( r 3 H )
1 , 4 5 ( m 4 H )
2 , 6 0 ( t 2 H )
6 , 8 5 ( m 2 H )
7 , L O ( m l - H )
cotscHz 3 , 7 5 ( s 3 H )
3 , 9 0 ( s 2 H )
7 , 1 ( m 6 H )
7 , 5 ( d l H ) J = 1 , 5 H 2
3 , 9 ( s 2 H )
7 , 2 ( m 6 H )
7 , 7 ( d l H ) J = 1 , 5 H z
7 2 , 4 ( s l H )
3 , 8 5 ( s 2 H )
6 , 7 ( n 2 H )
7 , 1 ( m 6 H )
C^H-b 5
3 , 8 8 ( s 3 H )
7 , 2 - 7 , a ( m 6 H )
7 , 9 5 ( d 1 H ) J = 1 , 5 H 2
7 , 2 5 - 7 , 5 O ( m 6 H )
8 , 1 ( d 1 H ) J = l , 5 H z
1 2 , 4 ( s l H )
7 , 1 - 7 , 6 ( m 8 H )
ROCHTCUHU 3 , 7 O ( s 3 H )
3 , 8 5 ( s 3 H )
6 ,90( d 2H)J=8,7H2
7 , 3 - 7 , 5 ( m 4 H )
8 , O ( d 1 H ) J = l , 5 H 2
3 , 8 5 ( s 3 H )
6 , 9 0 ( d 2 H ) J = 8 , 7 H 2
7 , 3 - 7 , 6 ( m 4 H )
8 , O ( d 1 H ) J = 1 , 5 H 2
1 1 ( s l H )
3 , 8 5 ( s 2 H )
6 , 8 ( d 2 H ) J = 8 , 7 H 2
7 , L - 7 , 4 ( n 4 H )
7 , 5 ( d l - H ) J = 1 , 5 H 2
- L 2 4 -
rrra-g -
Pour des raisons précisées précédemment à plusieurs reprises, les condensat ionsconduisant au thiophène ne peuvent être transposées au cas du sélénophène.L'accès à ce dernier est donc envisagé en passant par la B-chloroacroléine28 comespondante suivant Ie schéma 5
'ïïjDMF-POCla- " )
cotslr'cHo
llô . t
28
1)Na^se tu tu. ;
-____+ ll \2)BrcHrco zczHs \",)\ cozcz's3)crnuorua
zg
L 'é tude n 'a é té fa i te que sur un composé : R = C6H5. Le passage àl r in te rméd ia i re 29 se fa i t a isément à par t i r de 1 'a rdéhyde malon iquecor respondant à r 'a ide du réac t i f DMF-pocr r . cer ta ins au teurs (za1préconisent L 'emploi du chlorure de thionyle mais cette méthode nous a conduità des échecs avec isolement d'un produit de structure non déterminée.L 'accès au sé lénophène se fa i t a rors v ia ra cond,ensat ion NarSe, su iv ie de ce l ledu bromoacéta te d 'é thyre . La cycr isa t ion en l rhé térocyc le es t réar isée par1 'é thy la te de sod ium.
303 1
Elaborat ion du cyc le séLén
- L 2 5 -
Lraccès au sélénophène-3 subst i tué se fai t ensuite par hydrolyse de I 'ester
29 en acide Q q,r i est décarboxylé par la technique classique (chauffage
dans la quinoléine en présence de cuivre).
Nous nravons obtenu pour l r instant que le phényl-3 sélénophène par cette
voj-e. La synthèse d'autres sélénophènes subst i tués est prévue de même
que I 'extension à la synthèse de dérivés -3 du tel lurophène.
Tabl-eau 4II : RMtl 1H
d." dér ivés 28, 29, 30, 3l-
Dér ivés 5 H ( p p m )
28 s ( l - H ) 7 r 2 ; m ( 5 H ) 7 1 3 s ( 1 H ) 9 , 5
29 t ( 3 H ) : 1 , 3 ; q ( 2 H ) 4 , 2 5 i m ( s H ) 7 , J - o - 7 , 4 o ; m ( 2 H ) 8 , 1 5
30 m ( 5 H ) 7 , 3 o - 7 , 6 0 m ( 2 H ) ; 8 , 3 5 ( D M S o )
3 1 m (6H) 7 ,4o -8 ,o ; m ( zH) e , r o
- L 2 6 -
PARTIE EXPERIMENTALE
I - l ène n i t r i l es ( schéma 1 , page 83 ) .
r r -E lènes ni tr i les (Tableau I
Un mé lange de O ,1 mo le de n i t r i l e e t O ,11 mo le de fo rm ia te d ' é thy le ( so i t
pur , so i t d issous dans du benzène anhydre) est addi t ionné gout te à gout te
à O ,1 mo le d ' é thy la te de sod ium dans 25O m l d ' é thano l abso lu . On l a i sse 12
heures à température ambiante, on a joute 250 mt d 'éther anhydre et f i l t re le
sol ide obtenu. Celu i -c i , après lavage à 1 'éther anhydre ' est mis en suspension
dans 5OO ml d 'eau et ac id i f ié avec de I 'ac ide chlorhydr ique d i tué. Le composé
hydroxyméthylénique a ins i préc ip i té est f i l t ré , Iavê à l - 'eau, séché et
recr is ta l l isé dans le solvant appropr ié (Rendements 7O-9O %).
I^ - Synthèse des amino-carbométhoxyth iophènes (Tableau I I )
Un mé]ange de O,05 mole du composé hydroxyméthylénique et 0,1 mole de
th ioglycolate de méthyle est por té à envi ron BOo. On a joute a lors une à deux
gout tes d 'ac ide chlorhydr ique concentré. On maint ient le mélange 15 minutes
à cet te température. Au bout de ce temps, on a joute O,15 mole de méthylate
de sodium dans 20 ml de méthanol absolu. On por te 15 minutes à ref fux puis
d i s t i l l e 1e mé thano l . Le rés idu es t d i ssous dans I ' eau g lacée e t ac id i f i é
pa r de l l ac ide acé t i que . Le so l i de ob tenu es t f i l t r é e t l avé à I ' eau '
(Dans le cas drun l iqu ide, on extra i t à l 'é ther , Iave avec une solut ion de
soude à 5 %, sèche , f i l t r e e t d i s t i l l e l e so l - van t ) . On p rocède ensu i t e à l a
recr is ta l l isat ion (Rendements 50-65 %).
13 - Synthèse des aminoth iophènes (Tabteau i r t )
Les esters sont saponi f iés de manière c lass ique par Ia potasse a lcool ique
(O ; f t mo le de po tasse dans 1OO m l d ' é thano l ) . Les ac ides ob tenus son t
décarboxylés par chauf fage rapide vers 2OOo. On la isse ref ro id i r , reprend
le rés idu à l ' é the r , f i l t r e , évapo re Ie so l van t .
- L 2 7 -
L'amino thiophène obtenu est soi t recr istal l isé, soi t t ransformé en
chlorhydrate par I 'acide chlorhydrique gazeux dans l 'éther anhydre(Rendements 70 à 90 %) .
I, - Diazotation et déamination : synthèse des carbométhoxy thiophènes
(Tab leau IV)
A une so lu t ion à Oo de O,O1 moled 'aminoes ters dans 50 mI d 'ac ide su l fu r ique
à 75 %, on ajoute goutte à goutte O,O2 mole de ni tr i te de sodium dans l-O ml
d'eau. On laisse réagir à Oo pendant 30 minutes. Cette solut ion est alors
addit ionnée à 80 mI d'acide hypophosphoreux à 5A % préalablement refroidie
à Oo. 0n la isse réag i r a ins i pendant 30 minu tes . On f i l t re e t lave à l reau
le produit ainsi obtenu et Ie soumet à recr istal l isat ion dans le méthanol
aqueux. (Rendements 70-85 %).
I , - Synthèse des aryl-3 ou hétaryl-3 thiophènes (Tableau V)4
Les esters précédents sont saponi f iés par Ia soude (excès de 10 %) en
mi l ieu hydroalcool ique au ref lux pendant t heure. On évapore a lors l ra lcool ,
r ep rend pa r I ' eau e t ac id i f i e à 1 ' a i de d ' ac ide ch lo rhyd r i que d i l ué . L ' ac ide
est f i l t ré puis séché. La décarboxylat ion s 'ef fectue c lass iquement par
chauf fage au ref lux pendant 30 minutes de O,O1 mole d 'ac ide dans l -O ml de
quinolé ine en présence de O,01- g de bronze de cuivre. Après ref ro id issement ,
on décompose dans 1OO ml drac ide chlorhydr ique à 50 % et agi te pendant 30
minutes en présence de chloroforme. On f i l t re , décante la phase organique,
lave cel le-c i à I 'eau. Après séchage et évaporat ion du solvant , on obt ient
I es t h i ophènes subs t i t ués (Rendemen ts 85 -95 %) .
- LzA -
Tableau I :"(-Hydroxymethylene-nitri les
Formule Formule brute F O C H N
coHs c9H7N0
( 1 4 5 , 1 )
r_53
{ rsz, s.; ( 6
(u toH aq .
th
tr
7 4 , 4 7
7 4 , 7 9
4 , 8 6
4 , 9 5
9 , 6 5
9 , 6 1
oCHr0-CUH; croHgNoz( L 7 5 , 2 )
108
b-edp
th
tr
68 , 56
6 8 , 2 5
5 , 1 8
4 , 9 5
8 ,0o
7 , 7 O
RBr-CUHO- CnHUBTN0
( 2 2 4 , O )
]-78(utott aq.
th
tr
48,24
4 8 , 1 6
2 , 6 9
2 , 4 2
6 r25
5 , 8 0
oBr-CUHO- CTHUBTN0
( 2 2 4 , O )
r22
(E toH aq . )
th
tr
48,24
4 8 , 0
2 1 6 9
2 , 5 3
6 , 2 5
6 , 1 5
nraphtyl-1 ctzngoN( 1 8 3 , 2 )
I40
( E t o H a q . )
th
tr
78 ,67
7 9 , 2 5
/1 OR- , J !
4 r 4 O
7 165
7 , O
benzofu4yl -2 cttHrozN( t _ 8 5 , 2 )
r_56
( b )
th
tr
7 I , 3 5
7 L , 7 3
3 , 8 1
3 , 9 1
7 156
6 , 6 5
thienyl-2 cTHSNOS
( 151- ,20 )
r44
(s toH aq . )
,,or-ror)0'
th
tr
5 5 , 6 3
5 5 , 1 9
3 r34
3 , 6 0
9 , 2 7
9 , 5 0
d ime thy l -2 ,5 t h i enY l - caHgN0s( tsa ,s )
I27
(EtoH aq. )
th
tr
5 7 , 4 O
5 7 , L O
4 r82
4 r 7 O
7 , 4 4
7 r25
- L 2 9 -
' l ' a b . L e i t r r t t : A n i i r r o - i l c a r . b o m L - t . h o x . y - ; ) i l r y l ( h e t . i l n y l ) - 4 b h i o p h è n c s
a) Les produi ts ind iqués comme étant l iqu ides sont t rès d i f f ic i lement d is-
t i l l ab les . Nous donnons I ' ana l yse du p rodu i t b ru t ob tenu .
Composé Formule brute F O C C H N
o2cHAr
C^H-o 3
cr-zHrr-*ozs( 2 3 3 , 3 )
69
( meoH )
th
tr
6 1 , 8 0
6 1 , 3 5
4 , 7 5
4 , 5 9
6 , 0 1
5 , 8 6
RCHrO-CUHO ctgtrgNoes( 2 6 3 , 3 )
t_11_
(b-edp )
th
tr
5 9 , 3 1
5 9 , 5 9
4 , 9 8
4 r B L
5 , 3 2
< 1 0
naphty l -1 t i q . " )
( 2 8 3 , 3 )
a )r I q . t r
f n
67,84
6 8 , 4 0
4 1 6 3
4 , 4 9
4 , 9 5
5 , 1 O
naphtyl-2 ctoHtgozsN( 2 8 3 , 3 )
1600( MeoH )
th
tr
6 7 , 8 4
6 8 , 1 3
4163
4 r58
4 , 9 5
5 1 4 6
benzofury l -2 ctotr tNogs( 2 7 3 , 3 )
1 1 5( u e o H q ;
th
tr
6 1 , 5 4
6 l_ , 94
4 166
3 , 9 1
5 , 1 3
4 , 8 5
thienyl-2 cr-otgozszN( 2 3 9 , 3 )
90(MeOH aq)
th
tr
t r n 2
49,8
3 , 7 9
3 1 6 7
5 , 8 6
5 , 5 9
( d ime thy l - 2 , 5 t h i eny l ) 3 ct rHtgNozsz
(267 ,3 )
t i q . " ) th
tr
5 3 , 9 :
5 3 , 6 (
4 , 9 O
4 , 8 5
5 r 2 4
5 , 1 1
phénylthio-3 ctzHt tNoz5 80(MeOH aq)
th
tr
5 4 , 3 _
54,41
4 , I 8
3 , 9 1
5 r 2 7
5 , 2 7
- r_30 -
T;rb l -eau I I I : Amino-3 ary l (hetary l ) -4 th iophènes
Composé Formule brute F O C % H N
A r :
cons croHgNS
(175 ,3 )
46(MeOH aq)
th
tr
68 , 56
6 8 , 3 0
5 , 1 8
4 , 7 I
8 , O 0
8 , 0 9
oCHrO-CUHo ct-rHtr-*oS( 2 0 5 , 3 )
56
(MeoH aq)
th
{-n
6 4 , 3 8
6 4 , 0 5
5 , 4 0
5 , 4 8
6 , 8 3
6 , 6 4
naphtyl-1 ctaHt tsN
(225 ,3 )
I i q . th
tr
7 4 , 6 5
7 5 , 6 6
4 r 9 2
5. r .6
6 , 2 2
6 , 1 6
naphty l -2 ctot t tsN
(225 ,3 )
66
(MeOH aq )
th
tr
7 4 , 6 5
7 4 , 4 2
4 r 9 2
4 r93
6 , 2 2
6 , 1 0
benzofuryl-2 c12H9NOS
( zrs , s ;9 4 , 5
( M e O H a q )
th
tr
6 6 , 9 7
6 7 , 5 O
4 , 2 2
4 r o z
6 , 5 1
6 r57
th ienyl-2 catr*sz( t_81 ,3 )
1 i q .
( 1 7 5 " a ) )
th
tr
5 3 , 0 4
33,37
3 , 9 0
3 , 8 9
7 r 7 3
7 , 5 L
d ime thy l -2 ,5 t h i eny l ctotrr-NSz( 2 O 9 , 3 )
I i q .
( 1 2 3 , 5 a )
th
tr
5 7 , 4 I
5 7 , L O
 e r l
3 , 1 5
6 , 7 O
6 , 5 5
a) point de fusion du chlorhydrate correspondant.
- 1 3 1 -
Tableau IV : Carbométhoxy-3 ary l (hétary l ) -4 th iophènes et ac idescorrespondants. AryI et (hétary l ) -3 th iophènes.
Composés Formule F O C % I H N
Ar
coHu co2cH3 cr-zHr-oozs(z ta ,g)
9 4 , 5
( tv teoH aq)
bh
br
6 6 , 0 5
6 6 , 0 4
4 1 6 2
4 , 7 9
C^H- COOHo 3
cttHaozs( 2 O 4 , 9 )
t67(MeoH aq )
Fl^U I I
ET
64 ,7O
6 4 , 9 8
3 , 9 5
4 , 0 3
C ^ H - Hb 5
ctotgS
( 160 ,2 )
89
( t p )
th
cr
7 4 , 9 9
7 4 , 4 9
5 , 0 3
5 , 2 6
nCH'O-CUHq CozCHg ctaHtzogs( 2 4 8 , 3 )
L02( tvleoH aq )
th
It1
6 2 , 9 0
62,95
4 , 8 7
4r55
RCH'O-CUH4 CooH ctzHoogs( 2 3 4 , 3 )
193
(wteoH aq )
th
1 n
6r ,54
6r ,28
4 , 3 O
4 , 2 2
RCHaO-CUHO H ctt t toso( t _ 9 0 , 3 )
L27
(MeOH aq)
th
tr
6 9 , 4 6
6 8 , 8 9 5 , 3 3
- ' J .32 -
I^ - Synthèses de B-chloroacrLlg" i t" i lo{-""bst i t
La préparation de ces dérivés se fait au départ des d -hydroxyméthylènes
n i t r i l e s ( I - ) .I
Le réac t i f de V i l smeier es t p réparé par add i t ion , à f ro id , 5 -100, de O,15
moLe de DMF à 0,11 mole de POClr. Après 10 minutes à température ambiante, on
ajoute 0,1 mole de dérivé hydroxyméthylénique (soi t sous forme sol ide soi t
dissous dans un peu de DMF). L 'ensemble est agi té à température ambiante
pendant 2-3 heures.
Au bout de ce temps, Ie mélange est versé surr de I 'eau glacée. Le dérivé
ch lo ré es t so i t ex t ra i t à l ' é ther , so i t f i l t ré .
Le tableau V donne les caractér ist iques des chloroacrylonitr i les préparés.
Tableau V - B-chloroacrylonitr i lesd -subst i tués ^'I.,Ar Formule
bruteEb/mm oF c H N
coHs- caH6NCl
( toa ,a1r35/5 th
tr
6 6 , 1 4
6 6 , 5 4
3 , 6 7
3 , 6 4
8 , 5 6
8 , 0 3
RCHrO-CUHO-cIOHSNOCI
( 1 9 6 , 4 )
r_oo( éther )
th
tr
62,O2
62,6L
4 1 7 6
4 , 8 I
7 r23
T rL]-
I , - Condensat ion des chloroacrylonitr i les avec NarSe et le bromacétate
d ' é t h y l e
La condensat ion a êtê effectuée de manière analogue à cel te décri te p.6l_.
A une suspension de O,1- mole de NarSe dans 5O.ml de DMF et porté à ry40o, on
ajoute rapidement O,1 mole de B-chloro acroléine. On laisse agiter pendant
une heure après I 'addit ion. On ajoute alors O,1 mole de bromoacétate d'éthyle
et on laisse agiter pendant une heure
La cycl isat ion in si tu par 1réthylate de sodium ne permettant pas I 'accès où
I 'amino-sélénophène, le mélange est arors versé dans beaucoup dreau et
ex t ra i t à I ré ther .
- l_33 -
rr - syt{ tHnsfS R pRntIR ons o( -HvonOxytt tgt t ty leNn-ssrens (Scfréma 3 p.112).
II. - Synthèse des <d -hydroxyméthylène esters*
A O,5 a t -g (1 -1- ,59) de sod ium pu lvér isé , en suspens ion dans de I 'é ther
anhydre (sOO mt) on aioute sous agitation et goutte à goutte un mélange
de O,5 mole d 'a ry l acé ta te é thy le e t 0 ,6 mole (43 ,29) de fo rmia te d 'é thy le .
Ce mélange réact ionnel est la issé sous agitat ion pendant 12 heures (un
ref lux drune heure peut aider à compléter Ia réact ion). Au bout de ce temps
on ajoute de 1'éthanol absolu pour détruire le sodium n'ayant pas réagi.
On verse alors sur de l 'eau glacée et on décante Ia phase organique. La
phase aqueùse est acidi f iée pour donner après extract ion séchage et
d is t i l l a t ion I 'a ; ( hydroxyméthy lène dés i ré ( rendement n r 50-60 %) (Tab1eau Vt ) .
I I^ - Synthèse des carbométho
O,01 mole d ' { nyaroxyméthy lène es ter e t O,02 mole de th iog lyco la te de
méthyle sont portées à 1OOo. On ajoute alors une goutte d' t lCI concentré et on
maint ient la réact ion à cette température pendant 20 minutes. Après
refroidissement à température ambiante, le méIange est cycl isê par O,03 mole
de méthylate de sodium dans le méthanol (SO mt) pendant t heure. Après ce
temps le mélange réact ionnel est versé sur une grande quant i té dreau.
L'hydroxy-thiophène obtenu est soi t extrai t à 1'éther soi t f i l t ré puis
p u r i f i é ( v o i r T a b l e a u V I ) .
I I^ - Tentat ives drhydrolyse des esters
L 'hydrolyse des esters obtenus précédemment a
et par HCI concentré en mi l ieu éthanol lque.
Les ac ides n 'ont été obtenus n i dans un cas n i
seconde expér ience i l se forme quantat ivement
aryL--4 thiophène
été tentée par KOH-alcool
dans 1 rautre. Dans l -a
1' éthoxy-3 carbométhoxy-2
*Un échan t i l l on d ' o (généreusement fourni
hydroxyméthylène phény1 acétatepar DYNAMIT NOBEL Chemikal ien -
de méthyle a étéTROISDORF - RFA.
- L 3 4 -
Tableau VI : { -hydroxyméthylène esters et hydroxy thiophènes préparés
Composé lormule brute PF /Eb/nn % C H N
co2R1
R- ' 1
CGH5 ' CHg ctoHtooe( L 7 a , 2 )
3 5 0 Ec ant i I lDYNAMI
n four-NOBEL
i par
c6nu' czHs crrHrzog( tgz ,z)
L27-L3O/6 th
tr
68,73
6 8 , 2 1
6 , 2 9
6 , 1 5
ROCHTCUHU, C2H5 ctzHtaoa( 2 2 2 , 2 )
150-r_ss/6th
tr
6 4 , 8 6
64,45
6 , 3 5
6 , 4 0
orRz
A r : R Z R g
co"u cHg H
cots cHg czHs
crzHtoogs(234 ,2 )
ctaHtaogs
(zas,z)
81
( ueoHaq )
l i qu ide i d
th
tr
n t i f
6 1 , 5 3
6 0 , 9 6
é par
4 , 3 0
4 , 6 5
mru 1n
ROCHaCUH. CHe H
ROCHaCUH, CHe CZHS
ctgttzoos( 2 6 4 , 2 )
ctsttooos( 2 9 2 , 2 )
1 1 5
(Meonaq)
I iqu ide id
th
tr
n t i f
5 9 , 0 9
5 9 , 6 3
é par
4 , 5 7
4 , 8 7
:tr,[v 1H
- 1_35 -
I I I - Synthèses à part i r des a1déhydes malonigues subsl i tuÇs (Schéma a p. Lz1-).
III. - Synthèse des aldéhydes malonigues
Deux méthodes ont été ut i t isées pour synthét iser ces composés.
Première méthode(44) : Dans une so lu t ion , ag i tée e t re f ro id ie , de 18 ,259 de
diméthyl formamide (DMF) dans 40 ml de 1,2-dichloroéthane, on fai t passer
un courant de phosgène ( jusquià ce que Iraugmentat ion du poids de la solut ion
so i tde l l .g ) .A ces tadeJ-e mélange ob tenu se so l id i f ie . En re f ro id issant tou jours
on ajoute 0,1 mole du diéthyl acétal des aldéhydes Arl tCr^) CttO
. On agitet 1 J Z n
ensuite en laissant revenir à température ambiante puis on chauffe pendant 1-5
minutes à 7Oo. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est
décomposé par de la glace et rendu alcal in par addit ion drune solut ion
saturée de KrCOr. Le dichloroéthane est alors évaporé du mélange, celui-c i
restant encore pendant 15 minutes à 9O-95o après évaporat ion du solvant. Le
composé es t ex t ra i t à ] 'é ther , séché, pu is Ie so lvant es t chassé. La
dist i l lat ion donne les diméthylaminoacroléines A":( .** ) _c_eHOR / t " t '2 ' 'n -1 -v -v r ! \
t lC H - N ( C H ^ ) ^
5 Z
Les diméthylaminoacroléTnes sont ensuite hydrolysê en Les aldéhydes
maloniques corespondants par ref lux dans la soude à 50 %. Après acidi f i -
cat ion les dérivés sont séparés par f i l t rat ion ou par extract ion à
1 ' é t h e r s u i v i e d r u n e d i s t i l l a t i o n .
Seconde méthode (46b) : La seconde méthode s 'ef fectue à par t i r des ac ides ary l -
acét ique correspondants ATCHTCOOH.
A un mé lange p répa ré pa r ac t i on de 36 ,5 g (O ,5 mo le ) de DMF su r 27 mI
( O , 3 m o l e ) d e P O C I ^ o n a j o u t e 1 3 , 6 g ( O , 1 m o l e ) d ' a c i d e a r y l a c é t i q u e . L e' J
méIange ainsi obtenu est porté, sous agitat ion, à 8O-9Oo puis maintenu
pendant 3 heures à cette température. Après retour à la to ambiante on
décompose par À, L0O g de glace. La solution aqueuse ainsi obtenue peut-être
à ce moment trai têpar du charbon végéta1 pour être puri f iée.
- 1_36 -
A la solut ion obtenue on a joute O,25 mole de perchlorate de sodium et i l se
forme aussi tôt un précip i té de perchlorate d ' imin ium
Ar -C-CH=N(CH" )1 , C IO-4
l l " 't1c H _ N ( C H ^ ) ^
J Z .
Le se l es t f i l t r é , l avé à I ' eau f ro ide e t séché .
L 'hydrolyse de ce sel se fa i t au ref fux drune solut ion de soude (S-A moles
NaOH/mole de perchlorate) pendant une demi -heure.* La solut ion basique est
f i l t rée à chaud avec du charbon végéta l , puis ref ro id ie et ac id i f iée avec de
I 'ac i .de chlorhydr ique. Les a ldéhydes maloniques a ins i obtenus sont f i l t rés,
séchés pu i s rec r i s ta l l i sés .
*L 'hydrolyse est la par t ie déI icate de la synthèse. Si le chauf fage est t rop
long, i l - se produi t des polymér isat ions. Cet te phase de I 'opérat ion devra
être pant icu l - ièrement survei l lée et Ie temps maximal déterminé.
Les caractér is t iques physiques des a ldéhydes maloniques préparés sont données
au tab leau V I I .
rII2 - Synthèse des alkyl ou aryl-4 carbométhoxy-2 thiophènes
Un mélange draldéhyde malonique (0,05 mole) et de thioglycolate de méthyle
(0 ,1 mole , 10 ,6g) sont por té à ru 1OOo. ,On a jou te a lo rs une gout te d rac ide
chlorhydrique concentré ( la température s 'éIève à ru 130o ) .
On maintient le chauffage 5 minutes puis on laisse revenir à température
ambiante. Le dérivé ainsi obtenu (S,S di thioacétal) est alors cycl isé à
l 'a ide drune solut ion de méthylate de sodium (O'2 atg Na dans 1OO ml de
méthanol anhydre). Au bout d'une demie-heure, I 'excès de méthanol est
d is t i l l é sous v ide e t le rés idu repr is par de I 'eau . L 'es te r th iophén ique
est f i l t ré ou ex t ra i t à 1 ré ther , pu is pur i f ié (Tab leau VI I I ) .
- 'J,37 -
III^ - Hydrolyse des aryl et alkyl-4 carbométqoxy-2 thiophènesJ
ûhe solut ion de lrester (O,1 mole) dans du méthanol est portéeau ref lux
,pendant t heure avec O,12 mole de soude(d issoute dans Ie min imum d 'eau) .
Le mélange réact ionnel est alors versé dans de lreau et acidi f ié par H2SO4
20 %. L 'ac ide es t f i l t ré e t pur i f ié par recr is ta l l i sa t ion ( tab leau VI I I ) .
I I I , - DécarbolXlat ion des acid
Les acides,bien séchés,sont décarboxytés par chauffage au ref lux dans Ia
qu ino léTne (5 nL /g d 'ac ide) en présence du bronze de cu iv re (O, tg1g d 'ac ide)
pendant 30 minutes. Après refroidissement le mélange est versé dans une
solut ion froide d'HCI 50 %. L'ensemble est agi té avec du chloroforme pendant
t heure. Après séparat ion du cuivre par f i l t rat ion, on décante Ia phase
organique. La phase aqueuse est extrai te encore une fois au chloroforme. Les
phases organiques réunies sont lavées avec HCt 50 % (1-x) puis à I 'eau (2x).
Après séchage et dist i l lat ion du solvant, les hydrocarbures sont pur i f iés
par r :ec r is ta l l i sa t ion ou d is t i l l a t ion (Tab leau VI I I ) .
- 1 3 8 -
Tableau VI I A ldéhydes ary l e t a lky l maloniques.
Composé Formule brutr E'o rr % C H N
R
HR :
CHO
OH
.rcoH9- clHtzoz( r j z ,z )
s8( s4-5)( e-edp )
th
tr
6 5 , 5 9
65,44
I , 4 4
o ? 1
c6H5cH2- ctoHtooz( 1 6 2 , 2 )
t 4 4140 ( 136:7 )( e-edp )
th
tr
7 4 , O 5
7 4 , r O
6 , 2 2
6 , 1 8
coHs- cgHgoz
(14A,2 )
t 4s2 ( s2-e3 )( e-edp )
th
tr
7 2 , 9 6
7 2 , 5 6
5 , 4 4
5 , 3 6
oOCHr-CUH, ctottoog( r7a ,2 )
130( e-edp )
th
tr
6 7 , 4 0
6 7 , 3 0
5 , 6 6
5 r 8 2
OCI-CUHo cgHTozcL
( 182 ,6 )
140( e-edp )
th
tr
5 9 , 1 9
5 9 , 5 5
3 , 8 6
4 , 0 0
d -naphtyl ctgHtroz( l _ 9 9 , 2 )
r_39( e-edp )
th
tr
'7P- ?'7
7 8 , 1 0
5 , 5 6
5 , 4 6
- 1 3 9 -
Tableau VIII Aryl et alkyl-4 carbométhqxf -carboxy l2 thiophènes
Composé lormule brute F o cEb/mn
% (\ H N
R = COH'
R2 = -C02CH3
R2 = -cooH
R"2
ctoHtoozs( 2 O O , 3 )
cgttzozs( L 8 , 4 , 2 )
cgHtzs( tao ,z1
t L g / 2 , 5
90
( ACOEr )
8s l r -5 ( 551,76 /73e)
th
tr
th
tr
th
tr
5 9 , 9 6
6 0 , 5 0
5 8 , 6 8
5 8 , 2 8
68, 53
6 8 , 8 7
I , 0 5
8 , 4 5
6 , 5 6
6 r34
8 , 6 2
8 , 9 3
= C^H-CH^o 3 é
Rr=-corcHt
R2='cooH
Rz
ctgHtzoeS
(zzz ,z1
ctzHr-oozs( 2 1 _ 8 , 3 )
cttHtos( t 7 4 , 2 )
55
( b )
98(MeOHaq . )
( ros ) (50)
L74/14$6
( L o g / 2 , 3 )
th
tr
th
ïr
th
tr
6 7 , 2 4
6 6 , 9 0
6 6 , 0 2
6 6 , 4 6
7 5 , 8 3
7 5 , 2 2
5 , 2 I
5 r O 2
4 , 6 L
4 , 8 3
5 , 7 8
5 , 5 0
p - r r Ho 3
Rr=COrCHa
R2=cooH
R2=H
ctzHtooes( 2 1 8 , 3 )
cttHgozs( 2 O 4 , 2 )
croHgs( t -6o ,2 )
9 4 , 5
( e-edp )
L67
( RcoE t )
89
( e d P )f q ? )
( g t - gz ) ' " ' '
th
tr
th
tr
th
tr
6 6 , 0 5
66 , 04
64 ,7O
64,48
7 4 , 9 9
7 4 , 4 9
4 162
4 r79
3 , 9 5
4 , O 3
E N ?
5 126
- L 4 0 -
T a b l e a u V I I I ( s u i t e )
Composé Formule brute F O C % c H N
= nCH'O-CUHO
Rr=-corcH"
R2=COOH
R2=H
crettzogS( ? 4 8 , 3 )
ctzHtoogs( 3 2 4 , 3 )
ctttr-oos( 1 9 0 , 3 )
LO2
( e-edp )
1 9 3 0
( AcoEt )
L27
( e d p )
( 131 ) ( s8 )
th
t r
th
tr
th
tr
62 ,9O
6 ? , ' / 7
6 1 , 5 g
6L ,28
6 9 , 4 6
6 8 , 9 8
4 , 8 7
4 rrt5
4 r3O
4 , 2 2
5 , 3 0
5 , 3 3
_ I A L -
I I I5 - Synthèse des sélénophènes
II IR_1 - Synthèse de B-chloro d -aryl acroléinesà part i r desc-r
ary lmalonaldéhydes
l
Au réac t i f p répa ré pa r add i t i on en t re 0 -5oC de 0 ,1 mo le de t tMF à O ,1 mo le
de POCI - on a jou te 0 ,1 mo le d ' a l déhydema lon ique subs t i t ué e t on l - a i sse sousJ -
agitat ion à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réact ionnel
est alors versé dans de I 'eau et le dérivé formé extrai t à l 'éther. La phase
éthérée es t lavée à I 'eau , séchée e t le so lvant d is t i l l é . Les propr ié tés
physiques des chloroacroléines sont reportées dans 1e tableau IX.
ItIS_Z - Condensations avec NarSe et accès aux sélénophènes
A une suspension de O,1 mole de NarSe (préparat ion voi r page21, ) dans 50 mI de
DMF est addi t ion rapidement O, '1mole de Ia B-chloroacro lé ine d issoute dahs 1e
minimum de DMF. Après addi t ion, on la isse t h à température ambiante. Au
bou t de ce temps on a jou te rap idemen t 0 ,1 mo le de b romoacé te r te d ' é thy le
et on la isse réagi r pendant t heure à température ambiante.
La réact ion est achevée par addi t ion de O,1 mole d 'éthy late de sodium dans
1'éthanol . Au bout de 10 minutes le mélange réact ionnel est versé sur
beaucoup d reau e t ex t ra i t à f ' é the r . Ap rès séchage , évapo ra t i on , l r es te r
sé lénophén ique es t pu r i f i é (Tab leau IX ) .
- t 42 -
Tableau X : d -phényl B-chloroacroléine et séténophènes préparés
Composé Formule brute ?F/Eb/nn 9/" H N
co"s /
cHo
)acHcl
caHTocl
(L72 ,611.32-1,35/20th
tr
62,6r
62,72
7 r59
7 r87
coHs
R = COTCTHU ctgHtzoes"( 2 7 9 , 2 )
18s/5 th
tr
5 5 , 9 2
5 5 , 3 2
4 r33
4 rLs
R = COOH cttHgozs"(zsr,zo)
225AcOEt
th
tr
52 , 59
5 2 , 9 0
3 , 2 I
3 , 6 2
R = H ctot8s"(zoz , t )
97
edp
th
tr
57 , 99
5 7 , 9 9
3 , 8 9
3 , 3 1
- L 4 3 -
BIBLTOGRAPHIE
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L2) ra préparat ion de ce composé se fa i t en 3 étapes, consul ter dans I 'ordre :
a ) H . BREDERECK,
b ) N . BREDERECK,
C ) H . B R E D E R E C K ,
H . HOFFMANN, P . GRIESHABER, Chem. Be r , 101 , 41 , 1969 .
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- r 45 -
5 3 ) C . J U T Z , R . K f R S C H L E H N E R , A n g e w . C h e m . 7 g , ( 9 ) 4 9 3 , t _ 9 6 6 .
54 ) o .H .R . BARToN, c . DREsSATRE, B .J . w rLLES, AcM BARETT, M . pFEFFER,
J . C . S . P e r k i n I , 6 6 5 , L } A Z .
5 5 ) H . W Y N B E R G , A . L A G O T H E T I S , D . V E R L O E G , J . A m e r . C h e m . S o c . , 7 9 , 1 9 7 2 ,
Lg57.
5 6 ) M . D O W E L L , T . J E F F R I E S , J . O r g . C h e m . , 3 6 ( 8 ) 1 0 5 3 , 7 g 7 L .
57 ) M .G . VORONKOV, A .N . PEREFERKOWICH, Kh im . Ge te ro t s i k l . Soed in 6 ' l - 133 , L967 .
5 8 ) J . S C H M I T T , A . L E S P A G N O L , B u l l . S o c . C h i m . F r . 4 5 8 , l - 9 5 O .
- L 4 6 -
CONCLUSION
Nous avons pu démontrer que lrappl icat ion de fa condensat ion de FIESSELMANN
à divers dérivés o( -hydroxyméthyléniques permet 1'accès à des thiophènes
diversement subst i tués et fonct ionnal isés
Lrextension de ces synthèses aux séIénophènes (et aux tel lurophènes) nepouma se faire qu'en prenant certaines précaut ions et les condit ions
opt imales de synthèses restent encore à être déterminées.
une extension en sér ie oxygénée, c 'est-à-dire à la synthèse de furannes,
à part i r de cesd -fryaroxyméthylènes est également envisagée.
PARTIE C
ETUDE SPECTROSCOPIOUE
DES ALDEHYDES IVIALONIOUES
SUBSTITUES ET DE LEURS DERIVES
- 1 .47 -
I - INTRODUCÎION
En 1974, COPPOLAeI Col l . (1) ont ét r rd ié Ia RMN t l {
d , , composé 1. I l -s ont montré
que ce composé ex i s ta i t en so lu t i on sous l a f o rme 1b (ou 1b , ) pa r oppos i t i onà l -a forme ardéhydique 1a avec un seul s ignal en RMN
1, oor" re proton
"aldéhydique' r et pour le proton ' ro léf in ique' r :
trnr\ ,/H
,ZC:C\
"- t\
,ro' O r l r r r H
"r"t\ ,/H
^ - { ; - \ to -"s
/.cHocoHs -cH \cno
1b 1atd
Ce phénomène s 'expl ique s implement s i I 'on considère que Ie proton qui apparaî t
à 13 ppm nrest pas l ié à un seul - des oxygènes de l -a formule mais se t rouve en
pos i t i on équ i l i b rée en t re ces deux oxygènes .
F ln f a i t cec i mon t re que J - ' on n ' a pas un p ro ton a l -déhyd ique e t un p ro ton o lé f i n i que
mai-s deux protors <1ui peuvent avoi r à chaque instant des envi ronnements s imi l -a i res
d 'où l eu r dép lacemen t ch im ique commun .
Le mode d 'éc r i t u re c i - dessus imp l i que une l i a i son i n t ramo lécu la i re f o r t e en
solut ion et donc une stéréoisomér ie Z pour ces composés.
Pa r con t re ce même composé 1 a é té é tud ié en 1977 pa r SEMMINGSEN' (2 ) à l - ' é ta t
sol - ide ; le spectre de rayons X ef fectué à - l -62o sur un cr is ta l de ce composé
montre une forme énol b avec une stéréoisomér ie du type E et des 1 ia isons
hydrogènes intermolécula i res (ceci est à comparer au t ravai l publ ié en l -9gLpar PIAGGIO et co l l . ( 3 ) sur I 'a ldéi ry de malonique.
Ces divers résultats ont inci té à entreprendre une étude spectroscopique descomposés I à 4 ainsi que des composé 5 à 10 af in de déterminer en part icul ier :- Ies possibiJ- i tés d'existence sous les formes aldéhydique a ou énol ique b- f isomérie Z/E possible pour les formes énol iques- Ie problème des l ia isons intra ou intermoléculaires
- 1_48 -
/cHo.a
Ar-CH\cHo
a
l_ Ar = c^H_o 3
? A r = p .C1 -C6H4
./ CNA T - C H
\ - cHo
a
CHOH
/cHoAr-C -
o \cHoH
g e" Iunu-cHz-
! Ar = Naphtyl-1
\
b
q Ar = C6H5 I Ar=P.Br -CUHO
q Ar = o.Br-CUHO 9 Ar = Naphtyl- l
z Ar = p .cH3o-c6H4 Lo Ar=(d iméthyL-2 ,5 th iény l ) -3
Pour mener à bien cette étude, nous avons ut i t isé les spectroscopies de| 1 . 1
RMN -H
et Infra-rouge mais surtout la spectroscopie de RMN --C.
rr - ETUDE EN RMN 13C
OnS COMPOSES -1 à l9
A notre connaissance i l n 'y a aucune donnée dans Ia l i t térature concernant Ia1 e
RMN -"C
des composés étudiés.
Les spectres ont été réal isés sur un apparei l BRUCKER fonct ionnant à 15,08 MHz.
Les déplacements chimiques sont mesurés à par t i r du TMS à 4OoC avec " lock ' l
in terne. La fa ib le solubi l i té de ces produi ts dans les solvants spectroscopiques
usuels nous a obl igé à ut i l iser le DMSO dU comme solvant ; malgré ce fa i t i l
a étê nécessai re de fa i re en moyenne 10.OOO passages pour obteni r un spectre
convenab le (a ) .
Les spectres de RUru 13C
des composés 1 à 10 sont présentés dans les Tableaux
I et I I ; ces spectres conf i rment I rex is tence de façon major i ta i re des composés
étudiés en solut ion sous la forme énol ique b.
C'est pourquoi nous avons ut i l isé Ie code suivant pour nommer les d ivers
carbones ( 5) .
- L 4 9 -
CHO + C0
/c
\
I t'cxoHr"t
cB
/ "*
- Gl l
c
t\ro"c"fG B
t -4 5-10
Mode d 'at t r ibut ion des d ivers carbones et d iscussion des résul tats
L'attr ibut ion des divers carbones a été réal isée en comparant des produits
ident iques dans les deux sér ies (par exemple 1 et 5) ce qui nous a permis
de lever certaines ambiguités et en examinant certains résultats de la
l i t té ra tu re .
- Dans un premier temps nous avons attr ibué Ie carbone du I 'carbonyle" des
composés L à ! ainsi que Ie carbone du groupe CN des composés 5 à l -O.
pour les composés Là ! on remarque un carbone vers 179 ppm (163 ppm pour Ie
composé 2 ) correspondant à un carbonyle très fortement chéIaté. Cette valeur
es t à comparer à ce l tes pub l iées pour I 'acé ty l acé tone(6) ( 5CO=201,7 ppm fo rmeI
céton ique e t àCO=19O,9 ppm fo rme éno l ique) a ins i que pour d 'au t res
carbonyles (7,8).Laprésence d'un seul s ignal vers 179 ppm pour ces composés
c o n f i r m e I ' e x i s t e n c e , e n s o l u t i o n , d ' u n e s e u l e . f o r m e é n o l ( Z ) e t l r a b s e n c e
d'une structure cétonique pure du type a.
- Les groupes CN des composés 5 à 10 ont été faci lement attr ibués par
comparaison avec divers composés du type RCN dont les spectres étaient7 . 8
connus' ' ' . La présence de deux signaux pour chaque composé à environ 117 ppm
et 120 ppm conf irme Irexistence de deux formes isomères. Lrabsence totale
d'un signal carbonyle ainsi que lrexamen desautresspectroscopies (voir
paragraphe suivant) indiquent que lron a deux formes énol b de structures Z
e t E .
- 1 5 0 -
Tableau I
nuru 13c dans le DMSOdU des composés 1 à 4
* at tr ibut ions hypothét iques.
Divers
carbones
1I J 4
)c=o t 7 9 , 9 1 6 3 , 0 L 7 9 , 4 L 7 9 , 5
cn et rfr 12o ,8 1 0 8 , 6 L 2 1 , , 5 1 _ 2 L , 7
Ar 131 ,5 C t
L29 ,5 ar , u
t27 ,6 " r , u
126,5 C a
l _34 ,0 c " o- t -
1 3 3 , 6 C 4
1 3 1 , 6 C t
r28 ,3
" ,u
l -40 , 5 c .' I
1 2 9 , 0 c " ,4 r "
(\h hv t v
1 2 5 . 6 C "' 4
* 1 3 3 , 2 C L
L3L,4 Cto
L29,9 Cg
1,28,2 Ca
L 2 8 , O C s
L 2 7 , 4 C q
r 2 5 , 7 C g
L25,6 ru,,
r25,4 Cz
Autres 26 ,4 (CH2)
* I l - n res t pas poss ib ledu noyau aromatique.
** Pour ce composé nous
- 151_ -
Tab leau I I
actuel lement d I at tr ibuer
n 'avons a t t r ibué n i fes
E et Z aux carbones
Ies fo rmes Z e t E .
nuru 13c
dans le DMSO d6 des composés 5 à l-o
les formes
carbones ni
Dive rs
carbones5 6 7 B 9 1 ^
C N E
vu
L z O , 3
1_r_6.8
1 , 2 O , L
l _ 1 6 , 8
I 2 O , 7
L r7 ,4
1 1 9 , 5
r l _ o , 3
1 , 2 2 , O
1 1 9 , 0
L z O , I
1 1 6 , 9
"d, E
Z
8 9 r B
8 9 , 6
8 9 , 9
8 9 , 889 ,4 8 9 , O
8 7 , I
8 6 , 8
8 4 1 7
8 4 , L
' f tz
L 5 7 , 9
1 5 9 , 5
160,7
L62,5
1 5 6 , 1
1 5 8 , 1
1 _ 5 8 , 8
1 6 0 , 3
L59,2
161_ ,9
L 5 7 , 5
1 6 0 , 3
Ar r 3 2 r z x îl -31 ,6
1
1 2 9 , O c7 2 9 1 6
r ' J
L26,8 I126,5
2 '6
1 ,24 ,2 C4
1 3 3 , 1 * / -t32,g
"t
1 3 2 , 6 C g
1 3 2 , 0
1 3 1 , 4 c 6
L3O,2 I"a
L29,9
L 2 8 , 3 I" q
r 27 ,9
L23 ,5 C2
r 2 8 , O x C 4
r 2 5 , 7 C t
L 2 4 , 5 w a n
L 2 4 , O é t o
I L 4 , 4 I
1 1 4 , O 3 ' 5
r3r ,7x î1 3 1 , 5 " ' v
1 3 1 , 0 c 1
L28,4 îé ; Q
L Z O r L
I r9 ,4 îv À
4
1 1 9 , 3
133 r 4*J+
1_3r ,2
1 3 0 , 5
r29,2
r 2 8 , 6
r 2 8 , 2
128,r
r 2 7 , 9
726,7
126,5
1 2 6 , 3
1 2 6 , 2
1,25,7
I 2 4 , 9
1 , 2 4 , 3
1 ,35 ,4x C 41 3 5 , O C 4
c t
t _ 3 3 , 3 C t
1 ? ô q
t 27 ,4 c2
1 2 6 , 5 I
126,7 "3
e t
Autres 55, 1_ CH"o( e e t " z )
1 4 , 6 C H 3
e n 2 ( E e t Z )
t_3 ,8 CH3
e n 5 ( E )
1 3 , 4 C H 3
e n 5 ( Z )
- L 5 2 -
Par comparaison avec d ivers résul tats de Ia l i t térature (7- f -O) nous avons
âsBigné au carbone du groupe CN en trans du groupe OH le plus fort déplacement
chimique. Nous avons ensui te at t r ibué les formes Z et E des autres carbones
en comparant leurs in tensi tés à cel les re levées pour les carbones du groupe CN.
- En ce qui concerne les composés 5 à 10 et af in d 'at t r ibuer les carbones Cr4
et CU nous avons fa i t un calcul empir ique t rès s imple concernant l r in f luence
de subs t i t uan ts A r , CN, OH e t CHO su r l ' é thy lène (Tab leau I I I ) .
Tableau I I I
Ca l cu l de l ' i n f l uence des subs t i t uan ts A r , CN, OH e t CHO su r l ' é thy lènea
C H ^ = C H ^ ( D = 1 2 3 p p m ) .z z
Composés
\ ^ n / '
. / ' = t \
4Ê
54 en PPm 5 p "r, ppt
Hn-r-H
,/'Ar
L36,7
( + 1 3 , 7 )
Lr3,2
f - q n \
H . .
NC,
r r - r t H" - ""2 I O 7 , 7
( - t _ 5 , 3 )r 37 ,8( + 1 4 , 8 )
H . H\ ^ n t
H ' v = ' -
o H9 0 , O
( - 3 3 , 0 )
1 4 6 , 7( + 2 3 , 7 )
H. . .
, .C = CH,OHC
736,4( + 1 3 , 4 )
1 3 6 , 0( + 1 3 )
- 1 5 3 -
Nous avons ensuite fai t une addit ion de I ' inf luence des divers subst i tuants
SËtns tenir compte des structures part icul ières de nos produits. Ce système
très primitif donne toutefois un résultat r.argement suffisant pour
I 'at tr ibut ion. On trouve en effet
pour >=.r(:
" = , r r , o + 1 -3 ,7 - 75 ,3 - 33 ,0 = 88 ,4
cB = 123,0 - g ,B + r4,B + 23,7 = L5L,7
, Nous avons donc assigné au signal situé vers 89 ppm le carbone 4 et au signal
vers 158 ppm le carbone B. Il faut de nouveau noter que pour ces composés 5
à 10 on a généralement deux signaux pour les carbones { et B ce qui confirme
b ien l rex is tence des fo rmes éno l Z e t E .
- Les.carbones des cycles aromatiques ont également été attr ibués par un calcul
de I ' inf luence des subst i tuants (7,4)quri l nous semble inut i le de détai l ler. . 11
faut toutefois remarquer que nous nravons pas pu attribuer les formes Z et E
pour les canbones des cycles aromatiques des composés 5 à 10 du fait de la
trop grande complexité du problème
I I I - ETUDES EN RMN lH
Les spectres de nUW 1n
ont été enregistrés à 60 MHz avec le TMS comme référence
interne.
Afin de mieux distinguer les divers types de piotorset les différentes formes
isomères, nous avons ut i l isé cinq solvants :
-CCL , CDCI3 "1
(CDa)rCO qui permettent de voir tous les protons mais donnent
peu de résultats concernant les formes Z et E des composés 5 à 10.
- DMSO dU Oui ne permet pas de bien distinguer I'hydrogène du OH chelaté mais
qui permet de voir les formes isomères Z et E
- CD3CN qui permet de voir parfois les formes Z et E et qui ne masque pas
I 'hydrogène du OH chelaté.
Ces spectres de nUru ln
sont présentés dans les tableaux IV et V.
- L 5 4 -
Tableau IV
' I
RMN -H
des composés | à 4
* L 'hydrogène du OH apparaî t sous forme drun massi f large vers 13 ppm
(te aéptacement est fonct ion de Ia d i lu t ion) ; dans le DMSO d, cet
hydrogène est d i f f ic i lement d iscernable.
Composés Solvants ( e n p p m )
1cDcI3
DMSO d6
7 , 3 5 s . l a r g e ( 5 H , A r )
9 , 6 3 s ( 2 H , C H )
1 3 m ( t - H , O H ) *
7 , 4 n ( 5 H , A r )8 , 5 3 s ( 2 H , C H )
z cDcl3 7 , 2 8 e t 7 , 4 5 d ( 4 H , A r ,J ru lOHz)
7 , 8 3 s ( Z t t , C H )1 3 m ( 1 H , O H ) *
cDCl3 3 , 5 3 s ( 2 H , C H z )
7 , 2 O s l a r g e ( 5 H , A r )
8 , 2 3 s ( 2 H , C H )
1 3 m ( 1 H , 0 H ) *
4 cDCr3 7-8m (7H, Ar)8 , 5 3 s ( 2 H , C H )l -3m ( l -H, 0H ) *
- 1 5 5 -
Tableau V
RMN 'H
des composés 5 à 10
Composés Solvants ( e n p p m )
5 ccl4
( cD3 ) 2co
7 , 3 7 s l a r g e ( 5 H , R r )7 ,6 3s ( ] -H , CH )8 , 0 2 m ( l H , O H ) *
6 , 7 - 7 , 4 m ( 6 H , A r e t C H )
9 , 3 m ( 1 H , 0 H ) ' Ê
6 DMSO d6 7 , 2 - 8 m ( a n , R r )7 , 7 s ( r H , C H )
cDct3
DMSO d6
3 , 8 s ( 3 H , 0 C H 3 )
6 , 7 - 7 , 8 m ( 5 H , A r e t C H )1 0 , 2 m ( l H , 0 H ) *
3 , 7 7 s ( 3 H , O C H 3 )
6 , 9 0 d e t 6 , 9 5 d ( 2 H , A " , H 3 , 5
Z e t E )7 , 3 3 d e t 7 , 7 3 d ( 2 H , A r , H 2 , 6
Z e t E )Pour cet ensemble J u 3Hz7 , 5 3 s ( 1 H , C H Z e t E )
ô
I
1'O
DMSO d6
DMSO d6
DMSO d6
cD3cN
DMSO d6
7 , 3 - 8 , 2 m ( 4 H , A r )
7 , 7 3 s ( l - H , C H )
7 , 3 - 8 , 3 ( 8 H , A r e t C H )
2 , 3 5 s ( c H 3 ) i 2 , 4 s ( c n r )
6 , 5 s ( 1 H , A r ) ; 7 , r s ( 1 H , c H )
1 0 , O m ( ] - H , O H ) *r 2 , 3 s ( c H 3 ) ; 2 , 3 3 s ( c H 3 )
6 , 5 3 s e t 6 , 0 2 s ( 1 H , A r , Z e t E )
7 , 3 0 s ( 1 H , C H )
8 , 2 7 m ( 1 H , O H ) *
2 , 2 7 s ( C H 3 ) ; 2 , 3 3 s ( C H 3 )
6 , 6 2 e t 6 , 6 7 s ( 1 H , A r , Z e t E )
7 , 4 7 s e t 7 , 4 8 s ( 1 H , C H , Z e t t r \
*Le dép lacemen t ch im ique du OH es t f onc t i on du so l van t e t de l a d i l u t i on ldans Ie
DMSO d6 ce t hyd rogène n 'appa ra î t pas d l s t i nc temen t .
- lso -
. 1Discuséion des résul tats de la RMN
-H
1 - - 1 ?
- pour les composés l - à 4 Ia RMN 'H
conf i rme les résul tats de la RMN *"C.
On
constate, pour les composés en solut ion, Ia présence de la seule forme énol Z
avec un hydrogène ( r3 ppm) en posi t ion équi l ibrée entre les 2 oxygènes (1) .
- pou r l es composés 5 à 10 t ru t i l i sa t i on de d i ve rs so l van ts nous a pe rm is de
mett re en év idence les protons des deux formes Z et E en par t icu l j -er pour les
produi ts Z et 10.
Toutefo is l -a t rès fa ib le d i f férence de déplacement chimique entre un hydrogène
d,une forme Z et ce lu i d 'une forme E ne permet pas de fa i re une at t r ibut ionl l
- La d l f férence de déplacement chimique pour le OH entre les composés 1- - 4
(vers 13 ppm) et les composés I - 10 (vers 8 - 10 ppm) conf i rme la d i f férence
d 'env i ronnemen t du OH de ces .deux t ypes de composés 't
,,ce des formes. En f i n pou r 1 ' ensemb le des p rodu i t s I a RMN ^H
con f i rme l ' ex i s te
éno l b e t I ' absence en so lu t i on des fo rmes a ldéhyd iques a .
IV - ETUDES EN INFRA_ROUGE *
Les spectres IR des composés étudiés ont été enregistrés sur un apparei l
PERKIN-ELMER Gp4 en u t i l i san t 1es produ i ts so i t à I 'é ta t so l ide so i t en so lu t ion .
Composés 1 à 4 (Tab leau VI )
pAGGIOe tco l l . ( 3 )on tmon t réque l e ma l -ona ldéhyde es t en réa l i t é un a ldéhyde éno1
q u i p r é s e n t e d e s l i a i s o n s O . . . . H i n t e r m o l é c u l a i r e s à I ' é t a t s o l i d e e t
in t ramolécula i res en solut ion.
Nous avons observé un phénomène analogue avec les composés 1, 3 et 4 ( Ie
composé 2 n ' es t pas é tud ié ) e t l e t ab leau V I mon t re ces ana log ies .
En ef fet les spectres des sol ides présentent tous deux bandes for tes souvent
l a rges ve rs 157O. r -1 e t 2560 cm-1 p rovenan t respec t i vemen t des v ib ra t i ons
ï C=O " t
\ OH fo" tement l j -ées ; i I a été montré que ces ln teract iors t rès
fo r tes p rovena ien t b ien d ' un phénomène i n te rmo lécu la i re (3 ,1 ' 2 ,13 ) .
xCe t te é tude a é té f a i t epa r G . A I IDRIEU, Un i ve rs i t é de CAEN. Qu ' i I me so i - t pe rm is
de l e remerc ie r v i - vemen t i - c i .
- 1 5 5
Tableau V
1RMN
-H des composés 5 à 10
Composés
5
R
Solvants
6
( e n p p m )
7 , 3 - 9 , 2 n ( q n , A r )
7 , 7 3 s ( 1 H , C H )
7 , 3 - 9 , 3 ( g H , A r e t c H )
2 , 3 5 s ( C H 3 ) i 2 , 4 s ( C H g )
6 , 5 s ( 1 H , A r ) ; 7 , I s ( l H , C H )1 0 , o m ( t H , o H ; "
2 , 3 s ( c H 3 ) ; 2 , 3 3 s ( c H 3 )
6 , 5 3 s e t 6 , O 2 s ( 1 H , A r , Z e t E )7 , 3 0 s ( 1 H , C H )
8 , 2 7 n ( I H , O H ; *
2 , 2 7 s ( c H 3 ) ; 2 , 3 3 s ( C H 3 )
6 , 6 2 e t 6 , 6 7 s ( l 1 - J , A r , Z e t E )7 , 4 7 s e t 7 , 4 g s ( 1 H , C H , z e t E )
DMSO d6
cD3cN
DMSO d6
ccl 4
( cD3 )2CO
7 , 3 7 s l a r g e ( 5 H , A r )7 , 6 3 s ( 1 H , C H )8 , 0 2 m ( t t t , O H ; *
6 , 7 - 7 , 4 n ( 6 H , A r e t C H )
9 , 3 m ( 1 H , O H ; *
7 , Z - g m ( a H , R r )7 , 7 s ( 1 H , c H )
3 , 8 s ( g n , O C H ^ ){6 , 7 - 7 , 9 m ( 5 H , A r e t C H )7 O , 2 m ( t H , O H ; *
3 , 7 7 s ( 3 H , O C H 3 )
6 , 9 0 d e t 6 , 9 5 d ( 2 H , A r , n a , U
Z e t E )7 , 3 3 d e t 2 , 7 3 d ( Z H , A r , H ^ ^
I t o
Z e t E )Pour cet ensembl_e J at gHz7 , 5 3 s ( t H , C H z e t E )
*Le dép tacemen t ch im ique du oH es t f onc t i on du so r - van t e t de l a d i J .u t i on ; dans l _eDMSO d6 ce t hyd rogène n 'appa ra î t pas d i s t i nc temen t .
- 1 5 6 -
1
Eiscusèion des résultats de Ia RMN -H
- pour les composés 1 à 4 Ia nun 1n
conf irme les résultats de Ia RMN 13c' o"
c o n s t a t e ' p o u r l e s c o m p o s é s e n s o l u t i o n , l a p r é s e n c e d e l a s e u l e f o r m e ê n o l Z
a v e c u n h y d r o g è n e ( 1 3 p p m ) e n p o s i t i o n é q u i l i b r é e e n t r e l e s 2 o x y g è n e s ( 1 ) .
- P o u r l e s c o m p o s é s 5 à l o l , u t i l i s a t i o n d e d i v e r s s o l v a n t s n o u s a p e r m i s d e
m e t t r e e n é v i d e n c e l e s p r o t o n s d e s d e u x f o r m e s Z e t E e n p a r t i c u l i e r p o u r } e s
p r o d u i t s 7 e t ' L o ' r r < - r ^ a a m a n t . h i m i o u e e n t t
Toutefo is la t rès fa ib le d i f férence de déplacement chimique entre : "=: ' - : : : : i i "
d , u n e f o r m e Z e t c e l u i d , u n e f o r m e E n e p e r m e t p a s d e f a i r e u n e a t t r i b u t i o n
_ L a d i f f é r e n c e d e d é p l a c e m e n t c h i m i q u e p o u r l e o H e n t r e l e s c o m p o s é s ] - - 4
( v e r s 1 3 p p m ) e t l e s c o m p o s é s 9 _ 1 0 ( v e r s 8 - 1 0 p p m ) c o n f i r m e l a d i f f é r e n c e
d'envi ronnement du OH de ces ' deux types de composés' j - !
. E n f i n p o u r l , e n s e m b l e d e s p r o d u i t s l a R M N l H c o n f i r m e l ' e x i s t e n c e d e s f o r m e s
éno1 b et 1 'absence en solut ion des formes a ldéhydiques a '
IV - ETUDSS EN INFRA_ROUGE *
Les sPectPss f f i des
PERKIN-ELMER GP4 en
composés étudiés ont été enregistrés
u t i l i san t les p rodu i ts so i t à I 'é ta t
sur un apparer-L
so l i de so i t en so lu t i on '
Composés 1 à 4 ( T a b l e a u V I )
P A G G I O e t c o l l . ( 3 ) o n t m o n t r é q u e l e m a l o n a l d é h y d e e s t e n r é a l i t é u n a l d é h y d e é n o l
q u i p r é s e n t e d e s l i a i s o n s o . . . . H i n t e r m o l é c u l a i r e s à 1 ' é t a t s o l i d e e t
int ramolécula i res en solut ion '
-":":::"i"r::;"t un phénomène anarosue avec les composés 1' 3 et 4 ( re
^ - ^ - ^ 1 ^ c i a ç . -
composé 2 n 'est pas étudié) et le tableau VI mont" :^ : : " - : : : : : t . " " ;c o m p o s e I r , e r u P q r " "
- - - a i r ^ . s d e u x b a n d e s f o r t e s s o u v e n t
En effet les spectres des sol ides présentent tou. , i h r â t i o n s
i ""r" i ;";="r;; ; "r-1 .t 2560 cm-1 provenant respectivement des vibrations
r:t i ors très
i := : " ; " f ; for remenr
l iées ; i r a été monrré que ces lnreract iors t res/ ^ 1 ô 1 â \
t ; ; " t ; ; " " " " ; ; t n t b i en d ' un phénomène i n te rmo lécu la i re (3 ' L2 '13 ) '
*Ce t te é tude a é lé f a j - t epa r G ' A I IDRIEU '
de l e remerc ie r v i vemen t r c r '
u n i v e r s i t é d e C A E N . Q u ' i I m e s o i t p e r m r s
- I 5 7 -
Tabl-eau VI
Spect res rR dans ra rég ion 15oo-4ooo " r -1
d" " composés r , g ,4
,'-r-Jno | ,\*roH | -Il ide ser.on (3) |
sori .oel ""t : î t""
: | - t ln t t " iu , , t ionssoride
I "'t$'""1 ""t'o'f "'t;T'"" I
2 4 2 0 F . L .
2 3 6 0 F . L .
2960m
2840n
3080f
3060tf
3023f
3100
à
29O0m
3200
à
3O00m
292On
3O6Om
297On
2880m
3060
a
3OOOm
286Om
\) t-t aromatique
r) o-H rio( intra )
\rl o-H rie( inter )
2560F
285sf 2855m
2520F.L 2640L
1_695
1600
1645f
16O5m
1650tF
16OOe
1660f
1625f
1600f
1645tF
1 597e
1 580f
L624F
1590m
1582m
1652e
1648F
1632e
7574L
\ ) .=o t ru( intra )
e t
ù . = .
r_575 F 1575L 1 550F. L 1564L ù.=o t r5( in ter )
( a )
tr
dans CC1O
forte ; f :
( b ) dans CHCJ_ ,
f a i b l e ; L : J _ a r g e ; m : moyenne ; e : épaulement .
- 1
-58
-
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- 1 5 9 -
En solut ion ces bandes sont rempj_acées par deuxa l oso cm-1 e t 2g55 cm- l , cec i comespond b ien àl i a i s o n i n t r a m o l - é c u l a i r e ( ? , I 2 , 1 3 ) .
Pour les produits 1 à I f infrarouge montre donc
sol ide et une forme chélatée Z en solut ion.
Composés 5 à 10 (Tab leau V I I )
une forme énol E à l 'état
ra ies s i tuées
une géométr ie
respect ivement
imposée par une
ces composés se présenten t essent ie r lement sous la fo rme éno1(14,15) e tobserve en infrarouge une analogie entre res spectres à r ,état sor. ide etsol-ut ion
Vers 31OO .r-1 l -r bande forte et élargie provient duabaissement dans cette région est problablement I iéVers ZZ2O
"r-1 on observe la bande JCru ,tt".,due et
intense attr ibuée au vibrateur ù a=a.Pour ces composés I ' r 'R . ne peut pas donner de rense ignenents t rès p réc isconcernant f i somér ie z /E à laquer le v ien t s ,a jou ter l - ' i somér ie de conformat iondu cycle aromatique lorsque cel_ui_ci est asymétr ique (on peut toutefois danscertains cas supposer la présence de deux isomères.
V - REMARQUE
Nous avons enreg is t ré re spec t re de RMN 13c d , , composé I à r ,é ta t sor_ ide ( ro ) .
Ce spectre présente 1es cinq signaux suivants :?
r ) (ppm) = L24,7 - 128,2 - 130,6 _ L7 I ,2 _ 195,3 .Nous pensons que 1e s igna l à 19513 comespond au , ' carbony le , rde ra fo rme éno lts avec des I ia isons hydrogène intermolécul_aires.Pour .e signal à rr7,2 ppm deux hypothèses peuvent être avancées :- ce signal peut correspondre au 'carbonyrel de ra forme énor z; dans cecas les signaux entre r24,7 ppm et 130,6 ppm co*espondraient non seurementaux carbones du cycre aromatique mais égarement aux carbones éthyréniques.Par rapport au spectre de rayons X ra présence de ces deux formes E et zs'expl iquerai t par la di f férence de température (_tOeo dans un cas et + 4Oodans I 'au t re ) .- ce signal peut comespondre aux carbones C d etavec encore une fois deux possibi l i tés b et b, mai_s
"hydrogène ?r seraient intermoléculaires.
Nous pensons que Ia première hypothèse estdu déplacement chimique observé.
on
en
i on "t
te fort
à la conjugaison C=C-OH.
vers l -650 cr-1 une ra ie
Cn de la forme énol E
dans ce cas les l ia isons
Ia plus vraisembl_able compte tenu
- 1.60 -
VI - CONCI,USION
pour les composés étudiés et lorsquri ls sont en sorut ion' on peut t i rer les
enseignements suivants.
La forme éno| Z est la seule ident i f iable avec les diverses spectroscopies
poun les composés L à ! . cette forme énol z se caractér ise par un équi l ibre
permanent entre les deux structures f igées o tT.Or ce qui permet de
comprendre 1a présence dans Ie spectre de RMN *"C :
- drun carbone type carbonyle fortement chelaté (c, et Cr ' )
- d run seu l s igna l pour les carbones é thy lén iQues (Cr , Cre t Cr ' t , Ca, ) '
ce phénomène propre aux composés Là ! disparaît s i I 'on introduit un groupe
CN dans la molécure. Ainsi pour les composés 5 à l -o on peut dist inguer deux
formes énof isomères Z et E. La proport ion de composé z est généralement
supér ieure à ce l le de E.
o'tê-- à'"
"- '( , , , , , ,)o
o'rÉ'- [1'
":{("_ i *)"
= "( ."
Ar. ,OH\ /v - v
, . / \ "
b
af in de compléter notre étude générale sur I ' inf luence d'un système xR
)(OR, SR, NR-) sur un composé éthylénique(1?en RMN
13C ,. ,o,r" préparons
actuel lement les éthers méthyl iques (cHoH + CHOCH3) des composés 1 à 4 et
nous publ ierons ul tér ieurement les résultats de ces travaux'
D'une façon générale les formes énols tautomères sont souvent stabi l isées par
une l ia ison hydrogène intramoléculaire forte (18) '
Les mesures réal isées par nMu lJc
sur ces types d'équi l ibres I 'cêto-énorique"
p o s e n t é g a l e m e n t l e p r o b l è m e d u m o d e d e r é p o n s e d e c h a q u e t y p e d e c a r b o n e .
En e f fe t l , in tens i té d 'un s igna l es t d i rec tement l iée au N 'O 'E ' e t donc à
I ' in te rva l le en t re deux impu ls ions (3 à 5 s dans no t re cas) ' Pour I 'ensemble
des composés 1 à 10 tes structures théoriques possibres du type a nront
jamais été ident i f iées par RMN t 'c.
c"aae forme a pouvait donc éventuel lement
ne pas être observée à cause du mode de fonctionnement de la Rt"lttt 13C
' Nous
rejetons en fai t cette hypothèse car les autres spectroscopies mettent
également en évidence Irabsence de cette forme a'
Tous ces résultats ont donné l ieu à une publ icat ion (18).
- 1 6 1 -
T]IBLIOGRAPHIE
1 . c . M . c o P P o L A , G . E . H A R D T M A N N e t B . s . H E G Ï , J . H e t e r o c y c l i c c h e m . , 1 1 , 5 1( t s t q ) .
2 . D . SEMMINGSEN Acta Chem. Scand. B31, L I4 ( Ig77) .
3 ' P ' P IAGGIO' M. RUI e t G. DELLEPIANE, J . Mo lecu la r S t ruc ture 75 , I7L (1981) .4 . Ces ind ica t ions mont ren t qu ' i l é ta i t d i f f i c i le d 'ob ten i r l -es cons tan tes de
couplage pour ces produits. Des mesures de ce type auraient nécessité descrédits disproport ionnés par rapport au but à atteindre.
5. Pour les composés 1 à 4 lesappel lat ions Co( et CO ne servent à r ien ; nousles avons toutefois conservées par analogie avec les composés 5 à 10.
6 a . J . B . s r o r H E R S e t p . c . L A U T E R B U R , c a n . J . c h e m . 4 2 , 1 5 6 3 ( t _ 9 6 4 ) .
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1o .M.P. s rRoBEL, c .G. ANDRTEU, D. pAeuER, I { . VALEUX e t c .c . pHAM, NouveauJourna l de ch imie 4 , 101 (1ggo)
1 1 . U . 8 . W A T T E R , c . P A S C U A L , F . P R E T S C H , A . p R o S S , w . S r M O N e t S . S T E R N H E L L ,Tét rahedron 25 , 691 (1969) .
Ces règ1es empir iques de calcul- doivent être manipulées avec 1es plusgrandes précaut ions car el- les donnent parfois des résultats inversés enpart icul ier lorsque le carbotu
"o2 porte un oxygène (voj .r référence 10).
1 2 . J . C A T A L A N , M . Y A N E Z e t J . r . F E R N A N D E Z - A L O N S O , J . A m . c h e m . s o c . , 1 o o ,6917 ( Ls78) .
l -3 .w.0 . coERcE e t V .c . MANSELL, spec t ro ch imica Ac ta z4A, i .As ( r -968) .l - 4 . M . C A R I O U , B u l l . S o c . C h i m . F r . , 1 9 8 ( 1 9 6 9 ) .
1 5 . L . A S P A R T - P A S C O r e t J . L E M A T R E , B u r l . s o c . c h i m . F r _ , 4 8 3 ( 1 9 7 1 _ ) .16'Nous tenons à remercier v ivement la SociétéBRUCI{ER qui a réal isé dans
son labora to i re ce spec t re à l ,é ta t so l ide .7 7 . D . B A R I L L I E R , M . p . S T R O B E L , L . M O R I N e t D . P A Q U E R , T e t r a h e d r o n 3 9 , 7 6 7 ( 1 9 8 3 ) .1 8 . G . i ( r R S C H , J . L . M r E L o s z y N S K r , D . P A Q U E R , c . c . A I { D R r E U , R e c . T r a v . c h i m .
Pays-Bas, )O2, 4gg, 1993.
PARTIE I I
SYSTEI,IES POLYHETEROCYCL I OUES
SEfII AROIvlATISUES
- L 6 2 -
sys tèmesporv @
t h i oc innes , sé lén i i nes , sé Iénép innes .
INTRODUCTION
L'un des domainesde l-a chimie Hétérocycl ique part icul ièrement développé aucours des quinze dernières années concerne 1'éraborat ion de systèmespolyhétérocycr iques aromatiques ou semi aromatiques. Si la recherche denouvel les méthodes de synthèse l iée aux études structurales (spectroscopie _ch imique quant ique) e t de réac t iv i té ch imique a é té l ,une des mot iva t ionsqui ont conduit aux très nombreux travaux pubJ-iés dans ce ctomaine, r 'ôbject i fpr incipal demeure r 'é laborat ion de morécul-es act ives en chimie médicamenteuse.rl est hors de notre propos de présenter ici une étude bibli ographique exhaustivedans ce domaine. seurs quelques exemples de morécules act ives sont présentésdans l-e tableau f .
T a b l e a u I - o l y h é t é r o c y c l _ i q u e s à a c t i v i t é
médicamenteuse reconnue.
CHCH2CH2N ( Ctr' ),
Sér ie t r icyc l ique
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( cH2 )3
Série tétracycl ique
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Thiénodiazépinne
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o n c o n s t a t e l , i n t é r ê t s u s c i t é p a r l e s m o l é c u l e s c o n t e n a n t u n n o y a u t h i o p h é n i q u e
e e q u i a e n t r a î n é I e d é v e l o p p e m e n t d e s r e c h e r c h e s s u r l a m i s e a u p o i n t d e
nouvel les méthodes de synthèses ( l i th iat ion directe'ou par interconversion
h a l o g ' n e - m é t a t , f o r m y l a t i o n e t c h l o r o f o r m y l a t i o n s e l o n V I L S M E I E R - H A A C K '
a m i n a t i o n v i a l a m é t h o d e d e G E W A L D , h y d r o x y l a t i o n p a r l a v o i e d e s a c i d e s
boroniques ou du perbenzoate de tertiobutyle etc" " ) '
La deuxième partie de notre Mémoire de Thèse est consacré aux travaux que nous
a v o n s r é a l i s é s d a n s l e d o m a i n e d e s s y s t è m e s b i o u t r i c y c l i q u e s c o n d e n s é s ,
polyhétérocycl iques dans Ia sér ie des chalcogènes : oxygène, soufre et
séIéni-um. ces travaux font sui te à notre thèse de I l rème cycle au cours
d e l a q u e l l e n o u s a v o n s é t u d i é l a s y n t h è s e d e s c o m p o s é s t r i c y c l i q u e s d e
structure ci-aPrès :S \
( cH2 )n( c H 2 ) n
n = 3 r 4 X = O r S r S e
Nous avons étendu cette première étude aux composes de formules générales :
[ = O , S ; Y = S
n = O r ] - r 2 r 3 , m = 3 r 4
Y = S
; m = 1 - ; P = 1
(cHz\
Y
/c H 2 ) n
X = O r S r S e l Y = S r S e
[ = O , S 1 ; Y = S
n = O , 1 ; m = O r 1 P = 1
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Y
)( c H 2 ) n
X = S
D = O
!.n, ),. ( 9tt ),n
- 1 6 4 -
ceci nous a conduit à mettre en oeuvre deux voies générares de synthèse :r )(n=o ou m=o), Ie point de départ est un composé organométal l ique ( le p lussouvent un organo- l i th ié) de formule générale :
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au sys tème'é té rocyc l i -que aromat ique (n r n ou m l o ) , re po in t de dépar t es t un dér ivé- ha lo i r l coy lé de ce dern ie r , de fo rmule gér ré ra le :
(r'c*z)nz
- M M = L i , N a
X = O , S , S e
Y = S , S e- M
Z = B r r C L
Le schéma réact ionnel
à inËi :
Het -Y- U
- 1 6 5 -
des deux voies de synthèse peuvent se résumer
Hétérocyc le (Het )
Y = S '
M = L i
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- 1 6 6 -
Tous ces travaux ayant été publiés nous ne redevelopperons pas chaque
part ie mais nous présentons les mémoires tels qu' i ls ont été publ iés par
ordre chronologique.
Nous complétons ces mémoires par une partie expérimentale donnant le détail
des réac t ions mises en jeu .
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- 1 8 1 -
PARTIE EXPERIMENTALE
Les préparat ions d6composés ne seront pas déta i l tées pour chaque cas. Nous
donnons ic i les méthodes générales de synthèse et nous déta i l lons les
. - ;ynthèses fa isant appel à une technique b ien par t icu l ière.
De nombreux composés ut i l isés sont commerciaux et d 'autres sont préparés
habi tuel - Iement au ,aborato i re, te l Ie benzo(b)séIénophène et les d ivers
benzo(b) furannes. Nous ne donnerons pas ic i le déta i l de ces synthèses.
La préparat ion d 'une mat ière première est décr i te , ce l le de I 'd -bromométhyl
benzoa te d ' é thy le .
^"ozcz*sPréparat ion de I l l
\,Acnrn"Une so lu t ion d 'o - to lua te d ré thy le (1 mo le) dans . I -OOO ml de CCI , e t 19
d ' A I B N e s t i r r a d i é e à I ' a i d e d ' u n e l a m p e ( S O O w ) .
On a jou te a lo rs par pe t i tes por t ions 1 ,05 mole de NBS. A moi t ié de l - 'add i t ion
du NBS' o r l a jou te à nouveau 19 d 'A IBN. Lorsque I 'add i t ion de NBS es t
achevée, on laisse le mélange sous irradiat ion pendant t h (ou le temps
nécessaire pour que Ie succimide formé surnage sur la solut ion de CCIO)on refroidi t arors la solut ion ( ru -5o ) , f i l t re le succinimide, lave
avec CCIO froid. La solut ion ainsi obtenue est concentrée sous vide jusqu'à
poids constant. Ce produit bromométhylé obtenu n'étant pas dist i l lable
(formation du phtal ide quant i tat ivement), sa pureté est déterminée par RMN.
El1e est généralement de 97-98%.
I, - Méthode générale de l i th iat ion des hétérocycl-es thiophène, Me-furanne,
benzo(b)-furanne, - thiophène, -sélénophène
A 50 mI drune sol-ut ion de BuLi ( ruts% dans L 'hexane)dans 2OO ml d'éther anhydre
et sous azote, on ajoute goutte à goutte à oo, or1 mole de l- ,hétérocycre
dans 15O mI d'éther anhydre.
Lorsque lraddit ion est achevée on laisse agiter pendant une heure. A ce
moment, on peut considérer que le dérivé l i th ié est prêt.
- L 8 2 -
rz Sul furat ion du dér ivé l i th ié et act ion des esters bromés
Lorsque le dérivé r i thié est prêt, on lui ajoute par pet i tes port ions
( t o u j o u r s s o u s a z o t e ) 0 , 1 ' a t - g d e s o u f r e p r é a l a b l e m e n t s é c h é s o u s v i d e . L a
réact ion est exothermique' Lorsque tout Ie soufre est addit ionné' on
poursu i t I ' ag i ta t ion jusqu,à d ispar i t ion ( te mi l ieu se co lo re en jaune-
oiangé) de celui-ci . on ajoute alors goutte à goutte o,1- mole du dérivé
bromé dissous dans lOO mI d'éther anhydre. L 'addit ion terminée' on porte au
refrux pendant 4 heures. Au bout de ce temps, on raisse revenir à to
ambiante et on verse sur de l reau glacée légèrement acidi f iée par HCI ' Les
trai tements usuels conduisent alors à des ht l i les qui sont pur i f iées par
d i s t i l l a t i o n .
IZ-t - Cas Part icul ier du dérivé [ \\o ' È (cHr ) roH
Au dérivé l i th ié formé,
dissous dans du benzène
réact ionnef revenir à to
Après décomPosit ion sur
obtenu est Puri f ié Par
J N
Ia même que pour l t - t l " soufre étant remplacé par Ie
I^ "
- Cas part icul ier du dérivé5-r
e ( cH, )rcoon
Dans ce cas par t icu l ier nous avons condensé le dér ivé séIéno l i th ié avec Or lmole
acide B-bromopropTonique préalablement neutra l isé par L iH au sein de l 'é ther
anhydre. Dans ces condi t ions, nous accédons a lors d i rectement à 1 'ac ide
après réact ion.
on a jou te à Oo, 0 ,2 mole d 'oxyde d 'é thy lène
et refroidis ( n'r 5o ) . On l-aisse le mélange
ambiante puis on Ie porte à reflux pendant 2 heures '
I ' eau ac idu lée e t t ra i tements usue ls I 'a lcoo l
d is t i l l a t ion .
La procédure est
sé1én ium.
1 4 -
- 1_83 -
Préparation des hétaryl-, éthanol et méthanor à partir des dérivés
I i th iés
IO_t - Préparation des hétaryl-2 éthanol
A o ,1 mol -e de dér ivé r i th ié p réparé ( l r ) on a jou te à oo , 0 ,2 mole d 'oxyde
d 'é thy lène d issous dans du benzène f ro id ( a r 5o) . Lorsque l 'add i t ion es t
terminée, on laisse revenir à température ambiante puis on chauffe à ref lux
pendant 2 heures. Après retour à to ambiante, Ie mélange est versé sur de
lreau acidi f iée par HCl. Après trai tements usuels, les alcool-s obtenus
sont pur i f iés par d is t i l l a t ion .
to_z - Préparation des hétaryl-2 méthanol
A O '1 mole l i th ien ( I t ) on a jou te par pe t i tes por t ions 0 ,2 mole d 'a ldéhyde
formique (sous forme de tr ioxanne). L 'addit ion terminée, on porte 1e mélange
réact ionnel au ref lux pendant 6 heures. Ce dernier, après retour à température
ambiante, est versé dans de lreau glacée et acidi f ié par HcL Lo%. Les
trai tements usuels donnent les hétaryl-2 méthanol, pur i f ié par dist i l lat ion,
avec 6O % de rendement.
I I - P t ion e t thèse à I 'a ide des chlorures obtenus à t i r des
II., - lréparation des chlorures
Iï. . - Préparation du chlorométhvl-2 benzofuranne
Ce dérivé a êtê préparé suivant Ia méthode de GAERTNER (J. Amer. Chem. Soc.'7 j , 44OO, 1951) .
a lcoo l s
rrt-z
- L 8 , 4 -
- Préparation des chlorures
Condensat ions des chlorures avec les sels de sodium des esters
A une so lu t ion de I 'a lcoo l (0 ,1 mole) e t de N,N-d iméthy lan i l ine (0 ,1 mole)
dans le ch lo ro fo rme ( l -OO mI ) on a jou te à f ro id SOC12 (O, t t mo le) . Après
addit ion, on laisse revenir à to ambiante puis on chauffe 20 mn à ref lux.
Le trai tement usuel conduit aux chlorures, pur i f iés par dist i l lat ion.
rrz - Condensat ion avec Ia thiourée et accès aux thiols
Le chlorure (O,1- mole) et O,11 mole de thiourée sont chauffés à ref lux
dans I 'a lcool à 95o (2OO mt) pendant 12 h pour 1es composés chlorométhylés
(48 h pour les composés chloroéthylés). Au bout de ce temps I 'a l-cool est
évaporé sous pression réduite. Le se1 d' isothiouronium formé est alors
hydrolysé par 150 mI de soude O,1 N à ref lux. Après refroidissement, Ia
so lu t ion es t ac id i f iée par H2SO420 % e t Ie th io l fo rmé ex t ra i t à I 'a ide
d 'é ther . Les th io ls ob tenus sont pur i f iés par d is t i l l a t ion . De man ière
générale ces thiols se sont avérés mal odorants.
r rs -oc thioâIcanoïques
A une so lu t ion de O,1 mole d 'é thy la te de sod ium dans I 'é thano l anhydre , on
ajoute rapidement O,1 mole drester a) thioalcanoïque. Après une demi-heure
on ajoute le chlorure rapidement, puis on porte I 'ensemble à ref lux
pendant 24 heures. L 'acool est alors él iminé sous pression réduite et Ie
mélange repris à I 'eau. Après trai tements usuels, les esters obtenus
sont pur i f iés par d is t i l l a t ion .
- 1 8 5 -
I I Ï - SYNTHESE A PARTIR DES THIOLS PREPARES (TT2)
I ï ï1 - Préparat ion des esters Hétaryl-(atZ)r, S(CH2)r. , COrn
Une solut ion du thiol dans 1réthanol absolu est addit ionnée à une solut ion
d 'é thy la te de sod ium (O,1- mo le) dans l ré thano l abso lu .
Après un bre f re f lux (5 mn env . ) , l res te r b romé es t add i t ionnée gout te à
goutte au sel formé. Après addit ion, Ie mélange réact ionnel- est porté au
refrux pendant L2h.. Au bout de ce temps, l 'éthanol est dist i rré sous
press ion rédu i te e t re rés idurepr ispar de 1 'eau es t ex t ra i t à r 'é ther .
Les esters obtenus sont pur i f iés par dist i t lat ion sous vide. Dans certains
cas lrhydrolyse est ef fectuée directement sur Ie produit brut.
IV - PREPARATION DES ACIDES ET DES CETONES
Les acides sont obtenus (sauf """
I3_1), par hydrolyse al-cal ine des esters
p r é c é d e n t s ( I I I ' ) .
Ces acides sont cycl isés par 2 méthodes :
- par addit ion de SnCIO sur le chlorure d'acide
- par act ion de I 'acide polyphosphorique (npp) dans le xylène
IV., - Cycl isat ion des acides par I ' intermédiaire des chlorures
IV. - - Préparat ion des chlorures d 'ac idesl . - I
Méthode A : O,1 mole d 'ac ide e t O,1 l - mo le de SOCI , son t por tés au re f lux
dans I 'éther anhydre pendant t heure. L 'évaporat ion de I 'éther donne Ie
ch lo rure d 'ac ide u t i l i sé . te l que l .
Méthode B : 0 ,1 mo le d 'ac ide e t o ,15 more droxyde de bu ty re e t de d ich lo ro
méthyle* sont chauf fés pendant 2 h à 600. Lrexcès du réact i f est é l iminé
sous pression rédui te et le chlorure drac ide ut i l isé te l quel .
*R ieche e t co l l . , Ber . 93 , 88 , 1_gOO.
- 1 8 6 -
IV . ^ - Cyc l i sa t ion des ch lo rqrqs drac idesr-3
Le ch lo rure d 'ac ide ob tenu (O,1 mole) es t mis en so lu t ion dans le CS, e t
r e f r o i d i à I ' a i d e d ' u n b a i n g r a c é e t s e l ( - s a - l o o c ) . o , 2 m o r e d e s n c t o e n
solut ion dans Ie cs, est alors ajoute goutte à goutte sous bonne agitat ion'
Lorsque l ,add i t ion es t te rminée I rag i ta t ion es t poursu iv ie jusqu 'à re tour à
to ambiante ( ru 3 h). Le méIange est alors versé sur de I 'eau glacée et
fo r tement ac id i f ié (HCl ) . Le t ra i tement usue l permet I 'ob ten t ion dæcétones
dés i rées , pur i f iées par d is t i l l a t ion ou recr is ta l l i sa t ion '
de I 'APP dans l ec l isat ion des ac ides aurvz -
A une solut ion de I 'ac ide dans le xy lène on a joute 10 fo is Ie poids de
I 'ac ide en ac ide polyphosphor ique. La cyc l isat ion est a lors ef fectuée
pendant 3 heures sous for te agi tat ion au ref lux du xy lène' Après ce temps'
le méIange réact ionnel est versé dans de I 'eau g lacée et le mélange est
a lcal in isé par de I 'ammoniaque concentré. Le t r :a i tement usuel condui t a lors
aux cétones pur i f iées par recr is ta l l isat ion (d 'une manière générale dans le
cas des p rodu i t s cyc l i sés ) .
V - REDUCTION DES CEÎO
La méthode u t i l i sée es t ce l le de BREWSTER e t a l . (J ' Org ' Chem' p , 1o5 '
1 - 9 6 4 ) . L a c é t o n e ( o , 1 m o l e ) e s t c h a u f f é e 1 0 h à r e f l u x d a n s u n m é I a n g e
p r é p a r é à p a r t i r d e o , l 5 m o l e d e L i A l H o d a n s g O m I d l é t h e r a n h y d r e e t 0 ' 3
mole d 'A IC13 dans 2OO mI d 'é ther anhydre '
Après hydrolyse en mil ieu chlorhydrique (LO %) et t rai tements usuels, les
hydrocarbures sont pur i f iés par dist i l lat ion ou recr istal l isat ion'
- L 8 7 -
CONCLUS I ON
hétérocycl iques plus ou moins condensés'
Leur intérêt est de condui"é" à a.= composés fonctionnalisés
Lés recherches que nous venons d'exposer sont essent ier lem-9gb gr ientées
vers la mise au point de métËôiles -eénê;;I;;
â; ;Fthése de svstèmes
être à leur tour Ig point de départ vers des systèmes plus complexes
suscept ibtes d,appl icat iàr," int6"è""". té" d; ; ; i ; domaine de 1a chimie
thérapeutiqug.
Dâns rà 'p""rier" partie de notre travair nous avons pu montrer y intérêt des
B-chloroacroléines et des B-chroro acryloni tr i les qui en dérivent ' pour
1'éIaborat ion de systèmes hétérocycl iques. Les nombreuses possibi l i tés de
transformation de ces synthons sont actuel lement exploi tées dans ce sens.
Quant aux travaux effectués dans Ie domaine des dérivés hydroxyméthyléniques'
ils ont montré leur intérêt en tant que matières premières pour Ia
s y n t h è s e d e c o m p o s é s t h i o p h é n i q u e s . M o y e n n a n t q u e l q u e s m o d i f i c a t i o n s
expérimentales, l rextension aux autres systèmes hétérocycr iques peut être
raisonnablement envisagée .
,d, , 'étude spectroscopique, notamment par RMN
réa1isée en complément des synthèses comme
proposees.
ceci nous a permis de mettre en évidence certaines propriétés part icul ières
des aldéhydes maloniques subst i tués et des d - frydroxyméthylènes ni tr i les.
De même la réactivité de certains aminothiopirènes a pu être coFélée avec
reurs propriétés spectroscopiques et tout part icul ièrement avec ra nuru 13c'
Nous avons, entre autre, mis en évidence un phénomène d'échange proton-
deutérium entre les protons.du groupement aminé en -3 et |hydrogène eno(
du cycle thioPhénique.
La seconde partie de notre travail relate fes recherches auxquelles nous
avons participé pendant plusieurs années dans Ie domaine de systèmes
polycycl iques hétéroatomiques semiaromatiques. Lrextension aux sér ies
isologues séIénophénique et furannique des protocoles établ is en
série thiophénique, a nécessité de déI icates mises au point. Au terme de
ces recherches, nous disposons de méthodes éprouvées permettant d 'accéder
à des systèmes polycycliques hétéroatomiques aromatiques et semiaromatiques
très divers et intéressants à divers t i t res'
Qut Peuvent
lH "t
13c u été systématiquement
véri f icat ion des structures
- 188
Ainsi dans le cadre des recherches actuel lement développées au sein d'act ions
cdncertées dans le domaine de I 'analyse des produits lourds pétrol iers et
charbonniers, i l est nécessaire de disposer de substances pures de référence,
composés polycycl iques aromatiques à noyau thiophénique, plus ou moins
hydrogénés. Dans le domaine de Iranalyse de ces produits lourds par
chromatographie sur colonne capi l la ire ou en HPLC sur phase de si l ice greffée
par complexe de transfert de charge, voire par spectrographie FT/IR Ia
disposit ion de banque d'étalons de ce type, non commerciaux et d 'accès
dif f ic i le est part icul ièrement recherchée.
Sur le plan de la recherche fondamentale, 1rétude de la réact iv i té comparée
de ces hétérocycles complexes, en fonct ion de la nature de lréIément
chalcogène, présente un intérêt certain à mener en relat ion avec une étude
spectroscopique notamment par nul l 13C.
Enf in, i l est bien connu que les composés séléniés (et tel furés) ont une
très mauvaise réputat ion, sol idement établ ie, sui l te plan de leur toxici té
présumée. Ce tabou él imine à pr ior i toute vel léi té d'envisager une
éventuel le ut i l isat ion de systèmes séléniés à act iv i té pharmacoloeiqug
poten t ie l le . Ma is i I fau t b ien cons ta te r que ra res ,s i tan t es t qu 'e l les ex is ten t
sont les études systématiques de toxici té comparée dans une série homologue
donnée. I l nous semble qur i l y aura i t dans ce domaine , au rno ins sur un p lan
académique, des études intéressantes à mener au sein d'une col laborat ion entre
ch imis tes e t tox ico logues ,
En conclusion nous tenons à souligner que les travaux présentés dans ce
Mémoire ne const i tuent pas une f in en soi mais au contraire sont le point de
départ pour de nombreux développements dans des axes divers.
