Lille 1 décembre 2005Cancers, Croyances & Spiritualités1 Stress, immunité, cancer … un enchaînement si simple ? Dr Jean-Michel THURIN Psychiatre, psychanalyste

Lille 1 décembre 2005 Cancers, Croyances & Spiritualités 1

Stress, immunité, cancer … un enchaînement si simple ?

Dr Jean-Michel THURINPsychiatre, psychanalyste

École de psychosomatique, CHU Pitié Salpétrière, Paris

DU Stress, traumatisme et pathologies

[email protected]


Résumé• Le rôle des événements de vie, tels que le deuil, et plus généralement du stress est

souvent invoqué comme cause du cancer. • En juin 2002, le British Medical Journal s’est élevé contre cette croyance qui pouvait

conduire les personnes atteintes d’un cancer à se culpabiliser. Il soulignait qu’il n’existait pas de preuve sérieuse permettant d’affirmer que le stress puisse être la cause du cancer du sein.

• Cet article réexamine les données actuelles sur les relations biologiques entre stress, immunité et cancer, et l’hypothèse suivant laquelle, dans cette perspective, la déficience de l’immunité consécutive au stress est le mécanisme central de la chaîne complexe multifactorielle qui peut conduire à la pathologie cancéreuse. Il précise les conditions dans lesquelles le rôle de certains types de stress, relativement à certains cancers et à certaines configurations personnelles et interpersonnelles, peut être envisagé. L’importance de la prise en compte dans ces cas du stress lié au diagnostic, ainsi qu’aux périodes préopératoire et de début du traitement est soulignée sur la base de recherches récentes, et plus généralement de l’association du stress aigu au stress chronique, dans des conditions d’isolement et de psychopathologie particulières.

• Il en découle qu’une prévention et une attitude psychothérapeutique active devraient être envisagés dans ces situations de vulnérabilité à haut risque potentiel, et que des recherches seraient à développer dans ce domaine pour différencier clairement arguments, preuves et croyance.


Nous allons donc aborder successivement

• La pertinence de l’hypothèse stress, immunité, cancer, du général au particulier

1. relations générales entre stress, immunité et cancer 2. effets différents que peuvent avoir les différents types de

stress sur l’immunité (en termes d’activation ou de réduction) ; 3. études et arguments pré-cliniques et cliniques soutenant

l’implication d’une déficience immunitaire dans le développement de certains cancers ;

4. facteurs psychosociaux et individuels de vulnérabilité : études chez l’animal et chez l’humain

5. l’ensemble pourra définir un profil de risque relatif à certaines configurations

• Les conséquences préventives et thérapeutiques qui peuvent en être tirées.


Introduction

• Le stress cause-t-il le cancer ?– Non, s’il l’on s’en tient à des études épidémiologiques récentes portant

sur les événements de vie– Peut-être, dans certaines conditions et chez certaines personnes, si l’on

se réfère aux travaux expérimentaux et pré cliniques• Une ligne de travaux concerne notamment la période du diagnostic et du

traitement de départ du cancer

• Comment ?– Essentiellement (mais pas seulement), par une défaillance du système

immunitaire, laquelle peut être liée au stress.


Rappel : stress et système immunitaireDeux entrées de stress : cognitifs et non cognitifsQuatre systèmes en interaction

SNC, SNA, SNeuro-Endocrinien, SI

Différents éléments du système immunitaire (SI)

1. Cellules spécifiques• Lymphocytes T et B,

2. Cellules non-spécifiques• Polynucléaires, macrophages,

cellules NK, dendritiques3. Médiateurs solubles

• Interleukines, facteurs de croissance, …

4. Récepteurs membranaires

Immunité innée• Système complémentaire, réaction

inflammatoire, cellules NKImmunité acquise• Lymphocytes T et B “éduqués“ dans

thymus, moelle, rate

Glucocorticoïdes immunosuppresseurs et anti-inflammatoires

Prolactine : inducteur immunitaire lymphocytes T CD4 Th&

Pertinence de l’hypothèse (1)


Mécanismes de défense et stress

• « Le » stress peut produire une réduction des mécanismes de défense à trois niveaux– Cellules NK (réduction de l’activité)

• Défense contre infections virales et surveillance des cellules tumorales <- cytokines

– Défenses corporelles• destruction d’agents chimiques carcinogènes par enzymes• identification et réparation de l’ADN• destruction de l’ADN mutant par SI

– Apoptose• interruption prolifération et différentiation cellulaire, et éventuellement mort

cellulaire cellules irréparables : (mélanome ?)

La réduction de l’élimination et de la réparation des cellules malades + risque accru de risques malins et infectieux peuvent se conjuguer

Pertinence de l’hypothèse (2)


Effets suivant type de stress

Événements stressants aigus (quelques minutes, saut en parachute, exercice dialogue ou de mathématiques)

sympathique

Stimulent immunité naturelle, réduisent un peu immunité

spécifique

Stress courts (examens, …)

sympathique +neuroendocrinien

Suppriment immunité spécifique cellulaire (Th1) inflammatoire tout en préservant immunité spécifique humorale (Th2) anti-infl

Deuil et traumatismeneuroendocrinien Cortisol (deuil)

Cortisol (ESPT)

Réduisent activité NK

Libèrent réactions inflammatoires (ESPT)

Stress les plus chroniques (ceux qui changent identités et rôles sociaux)

neuroendocrinien

Cortisol

Réduisent globalement activité NK

Inflammation

Syst. sympathique et endocrinien immunitaire

Plus le stress est long, plus le système immunitaire bascule de l’adaptatif au délétère

Affinement de l’hypothèse (1)


et différences qualitatives individuelles

Système nerveux central

AmygdaleRenforcement sensoriel de l’encodage

HippocampeMémoirenarrative

Appréhension réalitédépend de

[Peur, émotion]

Personnalité, Humeur, Angoisse, Fatigue, Nouveauté, Émotion …

Attention “réactive“ “volontaire“Expérience, capacité de «faire face»

Mémoire, pulsions et fantasmes Inconscients

Préfrontal[Humeur]

Gyrus cingulaireAmygdale

Remémoration, Anticipation

D’autres facteurs psychosociaux interviennent (cf. suite), ainsi que l’âge

Affinement de l’hypothèse (2) : suivant type de stress …

Inscription réalitédépend de


Déficience immunitaire et cancer Études chez l’animal

• Différentes étapes de la recherche– 1950-60 : exposition à diverses agressions

• augmente vitesse croissance tumorale,• diminue résistance de l’hôte à agents infectieux • fait chuter la production d’anticorps

– 1980 : réponses graduées en fonction de• Intensité et qualité du stress• Contrôle et prévision du sujet

– Actuellement : implication des facteurs psychosociaux

Preuves expérimentales (1)


Déficience immunitaire et cancer Études chez l’animal : facteurs psychosociaux

• Hasegawa et Saiki (2002) : conditions de « logement »– Souris de même sexe regroupées avec espace normal (G), entassement

(GE), isolement (I)– Après 3 semaines d’acclimatation, injection suspension cancéreuse dans

patte– Après 3 semaines, animaux sacrifiés et anapath. Atrophie thymus et

augmentation tumeur : +++ chez souris GE, ++ souris I, + souris G (probablement stress de dominance)

– Croissance tumeur et régression thymus supprimés par -bloquant non sélectif, propanolol (avlocardyl©) ; pas d’action du cortisol. Effet adrénergique réversible

• Wu et al. (2001) : isolation sociale– Troubles comportementaux ( agressivité, activité psychomotrice,

temps sommeil), + troubles physiologiques avec Cortisol, catécholamines et CRF

– Stimulation angiogenèse et suppression immunité cellulaire -> croissance métastases



Déficience immunitaire et cancer Études chez l’humain : suivant type de stress et de cancer

• Événements de vie généraux : pas de résultats significatifs• Événements particuliers : diagnostic et traitement du cancer

– Andersen et al. (1998) : 116 patientes récemment traitées chirurgicalement pour cancer du sein invasif

• Niveaux de stress associés de façon significative à un effet négatif sur la lyse cellulaire NK, réponse à interféron, réponse des lymphocytes sanguins à PHA

– Antoni (2003) : diagnostic et traitement du cancer• Vulnérabilité psychologique accrue (renforçant stress)• Réduction des fonctions immunitaires, rôle de la perturbation du système

neuroendocrinien sur les hormones sexuelles ?

– Yehuda (2003) : l’événement cancer peut-il donner lieu à ESPT ?• Indirectement risque d’hyperactivité sympathique -> vulnérabilité accrue

(détresse et réponses mal adaptées) + stimulation adrénergique de la tumeur ?

• Spécificité des cancers viraux (action directe du stress sur expression virale + Indirecte par NK)



Déficience immunitaire et cancer Études chez l’humain : impact des facteurs individuels

événements de vie Pas d’effet significatif retrouvé

soutien social Résultats divergents. Étude de Maunsell et al. a montré que l’existence d’un confident augmentait la survie de 40% dans une population de 224 femmes récemment diagnostiquées avec un cancer du sein.

personnalité et contrôle L’extraversion augmenterait la chance de survie (1 étude). Le sentiment de contrôle de la situation n’a eu un effet favorable que dans 1 étude sur 5. Globalement, les facteurs de personnalité ne semblent pas jouer un rôle important.

Coping / adaptation Style de réponse d’abandon et d’absence d’espoir, ou de pessimisme, associé avec cours défavorable dans 6 études sur 9

états émotionnels négatifs/ symptômes psy

Pas de corrélation avec la dépression classique, mais forte avec le sentiment d’abandon

diagnostics psychiatriques

Une dépression longue, de plus de 6 ans prédit le développement ultérieur d’un cancer

Répression affective Rôle de répression affective dans progression du cancer démontré dans 5 études sur 8.

D’après Garssen (2002)



Corrélation facteurs psychosociaux individuels

• Études de Levy et Herberman et al.– 3 variables interviennent dans 51% de variance activité

cellules NK chez femmes avec cancer du sein• inadaptation de la patiente ;

• manque de soutien social ;

• symptômes de fatigue et de dépression (intervention sur 30% de la variance de l’activité cellulaire NK).

– Parmi femmes cancer stade 1 ou 2• niveau plus haut d’activité des cellules NK associé à

perception de soutien émotionnel de haute-qualité d’un époux ou d’une autre personne significative, du médecin



Implications thérapeutiques

• Situations les plus dangereuses pour des personnes vulnérables :– stress chroniques à forte implication sympathique, c’est-à-dire

se présentant comme des situations de danger et d’urgence et non régulées correctement par axe neuroendocrinien.

– Dépression chronique, situations durables perte d’espoir et désarroi

– Auxquelles s’ajoutent les éléments propres au diagnostic de certains cancers (sein, mélanomes, carcinome du col)

recherche situation de vulnérabilité particulière (stress chronique, insécurité de base, expériences traumatiques précoces)

Certains cancers (sein, mélanomes, carcinome du col)


Implications

• Attitudes thérapeutiques– éviter isolement, soutenir recherche soutien social, réduire

niveau de stress, rechercher et traiter une dépression, Prescription de B-bloquants ? Relaxation ? Attention à période pré opératoire.

– Thérapies de groupe (Spiegel, Fawzy), soutien, expression émotionnelle

– Psychothérapies individuelles quand psychopathologie personnalité associée

• Développer recherche– Suivi d’indicateurs biologiques et rôle des interventions

annonce du diagnostic, pré-opératoire, interventions psychosociales suivi


Conclusions

• Les approches simplistes sont dépassées• Il devient possible d’associer des configurations (stress

psychosocial long, vulnérabilité profonde au stress, vécus d’abandon et d’impuissance, isolement et peur, dépression durable) potentiellement corrélés à des fonctionnements physiologiques à risque.

• Des attitudes correctrices, soutien, pharmacothérapie, attention particulière à la vulnérabilité psychobiologique supplémentaire liée à diagnostic et intervention sont nécessaires.

• Dans des situations de détresse associée à une psychopathologie lourde une psychothérapie individuelle peut être indiquée


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