© Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 11:666-671, 1992 REUNION

L'imagerie et la spectroscopie par r sonance magn tique nucl aire du cerveau : une nouvelle approche de la physiopathologie c r brale

Magnetic resonance imaging and spectroscopy of human brain" a new approach to cerebral physiopathology

P.J. COZZONE, J. VION-DURY, S. CONFORT-GOUNY

Centre de R~sonance Magn~tique Biologique et M~dicale, URA CNRS 1186, Faculte de M~decine, 27, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille

RI~SUMI~: Les applications des techniques d'Imagerie et de Spectroscopie de R6sonance Magn6tique (IRM et SRM) h l'6tude de la physiopathologie c6r6brale sont discut6es. L'IRM informe sur les modifications anatomiques li6es h une pathologie et sur les modifications de structure du parenchyme c6r6bral. Les processus de flux et de diffusion peuvent 6galement 6tre 6tudi6s. La SRM localis6e du phosphore-31 fournit des informations sur l'6tat 6nerg6tique du cerveau, par exemple au cours des d6sordres anoxiques n6onataux. La SRM du proton semble indiqu6e dans l'6tude des neuropathologies m6taboliques grace ?a la rapidit6 d'obtention des spectres et ~ leur haut contenu informationnel. Les techniques d'imagerie spectroscopique en cours de d6veloppement, combin6es h I'IRM, permettent d'envisager h court terme une exploration compl6te de la perfusion et du m6tabolisme c6r6bral de fa~on strictement non invasive.

Mots-cl6s : SYSTI~ME NERVEUX CENTRAL: m~tabolisme c~rdbral ; TECHNIQUES: spectroscopie, r~sonance magndtique nucldaire.

INTRODUCTION

L'explorat ion paraclinique du cerveau a toujours 6t6 consid6r6e comme difficile, et jusqu'~ r6cem- ment r6duite h l'activit6 globale 61ectrique de cet organe, dont la complexit6, tant anatomique que physiologique, constitue le frein majeur h toute investigation non invasive r6alisable en clinique. La traumatologie et l 'anesth6siologie sont particu- li~rement int6ress6es par cette qu~te d 'une meil- leure connaissance du fonct ionnement c6r6bral normal et des r6percussions des 16sions locales ou g6n6rales, qui touchent le cerveau.

Les techniques d6riv6es de la r6sonance magn6- tique nucl6aire sont susceptibles d 'apporter , dans un avenir proche, une solution h deux probl6mes f r6quemment soulev6s en anesth6sie-r6animation ; 1) quels sont les crit6res, autres que cliniques et 61ectroenc6phalographiques, qui d6finissent un coma d'origine 16sionnelle ou m6dicamenteuse ? En effet, l ' impact sur le m6tabolisme interm6diaire et 6nerg6tique des cellules c6r6brales (neurones et

cellules gliales) d 'une activation ou d 'une 16sion des syst6mes r6ticulaires d'6veil ou de sommeil est inconnu chez l ' homme in vivo. Cet impact peut 6tre 6valu6 par spectroscopie par r6sonance magn6tique ; 2) peut-on d6finir de nouveaux cr i - t6res de mort c6r6brale (par exemple mol6cu- laires) ?

Deux modalit6s techniques utilisant le principe de r6sonance magn6tique nucl6aire nous permet- tent d 'avoir acc6s, d 'une part aux modifications de la quantit6 et des caract6ristiques physicochimiques des mol6cules d 'eau intra et extracellulaires (il s 'agit de l ' Imagerie par R6sonance Magn6tique, IRM) et d 'autre part aux variations de certains compos6s intracellulaires susceptibles de d6crire in situ l '6tat 6nerg6tique, ou plus g6n6ralement m6ta- bolique, du cerveau sain ou 16s6 (c'est la Spec- troscopie Localis6e de RMN) (fig. 1). L ' imager ie par R M N est peu utilis6e dans le contexte d 'urgence car des raisons de s6curit6 (champs magn6tiques) limitent son utilisation h des patients non ventil6s. Cependant , les divers progr6s techni- ques permet tent d 'envisager l 'utilisation de I ' I R M

Communication pr6sent6e lors des XIV ~' Journ6es de Neuro- Tir6s a part: P.J. Cozzone. Anesth6sie-R6animation de Langue Franqaise, Marseille, 1992.

RI~SONANCE MAGNI=TIQUE NUCLei, IRE ET CERVEAU 667

ONDE RADIO ~ 1 ~

MAGNI~TIQ U E # 1 B 1 CHAMP CONSTANT i B o

/ SIGNAL DE

RI~SONANCE MAGN]ETIQUE NUCLEAIRE: _ FID

I SPINS NU(~LEAIRES AIMANT [

.L IMAGERIE

Gradients de champ anche magn~tique

ON REALISE LA CARTOGRAPHIE D'UN SPIN (PROTONS DE L'EAU) DANS 10U N

TRANCHES

IMAGE Fig. 1. - - Bases techniques de la RMN.

SPECTROSCOPIE LOCALISEE

.L

Impulsions s61ectives

ON REAL ISE UN SPECTRE DANS UN VOLUME DETERMINE DE L'ECHANTILLON

Gradients de champ magn~tique

et de la spectroscopie de RMN dans des contextes du type r6animation.

Nous d6crivons successivement dans cet article les apports de l'imagerie et de la spectroscopie de RMN ~ la connaissance de la physiopathologie du cerveau normal et pathologique et nous envisage- rons les perspectives qui s'ouvrent avec la mise au point et la diffusion progressive de la spec- troscopie localis6e c6r6brale qui apparait ainsi comme l'outil futur de l'investigation du m6tabo- lisme c6r6bral.

QUE DETECTE L'IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE NUGL~IRE DANS LE FONCTIONNEMENT DU CERVEAU LESE ?

L'imagerie par r6sonance magn6tique est une cartographie physicochimique des mol6cules d'eau qui met en 6vidence, de fa~on pr6cise et fine, les stigmates anatomiques d'une 16sion c6r6brale et principalement les cons6quences des alt6rations des fonctions (barri~re h6mato-enc6phalique, membranes cellulaires) entre les compartiments vasculaire, interstitiel et cellulaire (extravasation de fluides et de prot6ines, 0ed~mes vasog6nique ou cytotoxique). Le signal obtenu permet de diff6ren- cier l'eau libre en 6change rapide, de l'eau li6e

aux prot6ines ou aux lipides et dont les mouve- ments de diffusion sont plus restreints. L'appari- tion d'eau libre en,plus grande quantit6 signe en g6n6ral un processus 16sionnel [10].

Les informations donn6es sur cette base par I'IRM sont de deux types"

1) modifications anatomiques li6es ~ une patho- logie : la r6solution anatomique que permet l'ima- gerie par RMN, mais aussi les possibilit6s d'acqui- sition et de reconstruction tridimensionnelle de l'image favorisent le biian anatomique tr~s fin des 16sions c6r6brales, notamment au niveau du tronc c6r6bral et de la moelle 6pini~re ;

2) modifications de structure du parenchyme c6r6bral " la sensibilit6 de I'IRM aux modifications de concentration de l'eau dans les tissus et de son environnement physicochimique permet de mieux documenter les diff6rent~s atteintes pro- fondes de la substance blanche c6r6brale et des zones p6riventriculaires et de mettre en 6vidence de tr~s petites 16sions qui ne sont pas d6tectables par tomodensitom6trie (scanner ta rayons X). L'ced~me, enfin, est bien document6, et dans cer- tains cas quantifi6 par cette technique.

L'imagerie des protons peut permettre de quan- tifier par diff6rents moyens les flux des liquides intrac6r6braux (sang, LCR, 0ed~me). Ainsi des

668 P.J. COZZONE ET COLL.

anomalies de' perfusion c6r6brale ont pu 6tre mises en 6vidence [20] dans certaines pathologies. Plus prometteuses sont les s6quences permettant de dif- f6rencier les processus de diffusion et de perfusion en se basant sur l'analyse des mouvements incoh6- rents intravoxelliens [14], c'est-a-dire les mouve- ments al6atoires survenant dans les volumes 616- mentaires d'int6r6t. Dans un volume donn6, les mouvements al6atoires des mol6cules d'eau carac- t6risent une diffusion alors que des mouvements organis6s et coh6rents caract6risent une perfusion ou un flux. Ces m6thodes permettent l'acc~s aux modifications de ddbit sanguin c6r6bral et h la physiopathologie de l'~ed6me dans les 16sions trau- matiques. Le d6veloppement de ces m6thodes b6n6ficie actuellement de la mise au point et de la g6n6ralisation des s6quences rapides bas6es sur l'6choplanar ou sur les 6chos de gradients.

LA SPECTROSCOPIE DE RI=SONANCE MAGNI~TIQUE NUCL~a, IRE /N VIVO

I1 s'agit, ici, contrairement a I'IRM, d'une tech- nique en plein d6veloppement et en cours d'6va- luation. Peu de sites 6quip6s d'appareils d'IRM peuvent pratiquer la spectroscopie qui requiert des conditions techniques particuli~res et des person- nels sp6cifiquement form6s. Cependant, lentement, la spectroscopie de RMN diffuse sur les plate- formes hospitali6res et les premieres indications se font jour.

Plusieurs types de spectroscopie sont r6alisables en fonction du noyau atomique 6tudi6. D'une mani~re g6n6rale, la spectroscopie de RMN in vivo d6tecte trois types de mol6cules: a) des mol6cules provenant des m6tabolites interm6- diaires (acides amin6s, sucres, lipides...) ; b) des mol6cules phosphoryl6es ~ haut potentiel 6nerg6ti- que faisant pattie du syst6me 6nerg6tique cellu- laire (ATP, ADP, phosphocr6atine...); c) des ions tels le sodium, le lithium ou le potassium. Leur 6tude n6cessite l'utilisation d'agents parama- gn6tiques. Nous examinerons successivement la spectroscopie du phosphore-31, du proton et du fluor-19.

Spectroscopie du phosphore-31

Historiquement la plus anciennement d6velop- p6e, la spectroscopie, de RMN du phosphore-31 permet l'6tude de l'6tat 6nerg6tique de populations cellulaires localis6es dans une 16sion ou dans sa p6riph6rie, voire de la r6ponse 6nerg6tique de tout le cerveau ~ une situation donn6e. Le d6placement chimique du phosphate inorganique (c'est-h-dire sa position sur le spectre) donne directement la valeur du pH intracellulaire, ce qui rend cette spectroscopie tr~s attractive [2, 3]. La s61ection du volume ~ partir duquel on enregistre un spectre de RMN peut 6tre r6alis6e soit par l'utilisation d'une

bobine de surface (la zone 6tudi6e correspondant approximativement h une demi-sph6re de diam6tre 6gal ~ celui de la bobine), soit par l'utilisation de gradients s61ectionnant dans la profondeur de la structure un volume d'int6r6t [4].

En clinique humaine, la spectroscopie de RMN du phosphore-31 du cerveau a 6t6 utilis6e pour 6tudier diverses 16sions neurologiques [2, 16, 19] mais seulement depuis peu pour documenter les variations m6taboliques survenant au cours des d6sordres anoxiques n6onataux. Cette application de la spectroscopie du P-31 m6rite une plus large 6valuation. Elle permettrait de d6finir des crit6res de mort c6r6brale [12] et de disposer d'un examen r6alisant, avec une fiabilit6 acceptable, un pronos- tic quant a l'6volution favorable ou d6favorable de ces anoxies [17].

Cependant, la spectroscopie du P-31 pose encore en clinique des probl~mes m6thodologiques non r6solus, notamment concernant le volume observ6 (30 cc), et le temps d'obtention d'un spectre.

Spectroscopie Iocalisee du proton

En raison de sa sensibilit6 bien meilleure que celle du phosphore-31, la spectroscopie localis6e du proton est actuellement en plein d6veloppe- ment. Elle permet la r6alisation d'examens dans un temps tr~s acceptable (20 h 30 min) et sur des volumes pr6cis de petite dimension [6, 16, 19]. L'utilisation d'6chos de spin ou d'6chos stimul6s courts [7] permet l'obtention de spectres tr~s infor- matifs, portant les signaux des acides amin6s (dont certains neurotransmetteurs), du lactate, et d'au- tres compos6s importants dans le m6tabolisme c6r6bral. La figure 2 montre les modifications que certaines 16sions entrainent sur les spectres loca- lis6s du proton, en particulier l'exploration de la souffrance c6r6brale sous l'angle m6tabolique et non plus seulement 61ectrique. La rapidit6 de r6a- lisation de l'examen en fait une technique utilisa- ble dans le contexte d'un examen d'imagerie clas- sique compl6t6 par une analyse spectroscopique.

Un autre d6veloppement concernant la spec- troscopie localis6e du phosphore-31 ou du proton consiste ~ acqu6rir l'information spectrale simulta- n6ment dans plusieurs volumes (double codage de phase). Cette technique dite imagerie spectroscopi- que permet l'obtention, soit d'un nombre d6fini de spectres correspondant chacun h des r6gions anato- miques contigu6s, soit d'une image d'un ou de plusieurs m6tabolites dans ces r6gions d6finies [11, 21]. Les progr~s consid6rables r6alis6s dans ce domaine ces derni6res ann6es rendent la r6solution spatiale de l'imagerie spectroscopique d6j~ aussi satisfaisante que celle des techniques de la m6de- cine nucl6aire, sans n6cessiter l'injection d'isotopes radioactifs.

RI~SONANCE MAGNI~TIQUE NUCLE.AIRE ET CERVEAU 669

NAA

GLU I N5 PCr

P/

I I I I I l I

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

pprn

A

NAA l)Cr

A IN5 CHO Cr ] /

GLU

I i I I I I i

4 3,5 3 2,5 2 1,5

ppm

B

i a i i

4 3,5 3 2,5 2 1,5 t

ppm

PCr NAA Cr

IN5 CHO

I 1 i I | 1 I

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

ppm

C D

Fig. 2. - - Spectres de RMN du proton enregistr6s sur des t6moins ou diff6rents patients atteints de pathologies c6r6brales (spectres enregistr6s sur le syst~me Siemens 63 SP de l 'H6pital de la Timone h Marseille). (A) : contr61e, (B) : scl6rose en plaque, (C) : accident vasculaire c6r6bral, (D) : leucoenc6phalopathie associ6e au SIDA.

Spectroscopie et imagerie du fluor-19 Une autre approche de la perfusion c6r6brale

par RMN peut ~tre effectu6e par l'utilisation de la spectroscopic et de l'imagerie du fluor-19. Cette approche, encore uniquement exp6rimentale, pr6- sente un int6r6t consid6rable car elle permet d'ef- fectuer dans le meme temps une cartographic de la distribution du compos6 fluor6 inject6, une cin6tique de son arriv6e et de son 61imination, et 6ventuellement une 6tude des m6tabolites produits au niveau c6r6bral. Elle utilise 6galement les tout derniers d6veloppements de la spectroscopic locali- s6e et de l'imagerie spectroscopique. Trois types d'6tudes sont proposes. Tout d'abord l'6tude par spectroscopic du fluor-19 du m6tabolisme du 2- fluoro-2-d6oxy-D-glucose (2-FDG) ou du 3-fluoro- 3-d6oxy-D-glucose (3-FDG) qui met en 6vidence l'activit6 de !a glycolyse (2-FDG) et de la voie de l'aldose-reductase [18]. Une imagerie fluor-19 asso- ci6e dresse 6galement la cartographic de la distri- bution tissulaire du compos6 fluor6. Si les doses de 2-FDG n~cessaires (200 mg. kg -1) sont incom- patibles avec une application ~ l'homme, en revanche la toxicit6 infime du 3-FDG en fait un excellent candidat pour les 6tudes chez l'homme.

La deuxi6me approche utilise les perfluorocar- bones (substituts du sang), qui sont des compos6s non toxiques. Inject6s dans le torrent circulatoire, ils r6alisent une imagerie en fluor-19 d6crivant les zones vascularis6es [1, 5], au prix de l'61imination des art6facts de d6placement chimique. Leur capa- cit6 ~ fixer l'oxyg~ne permet, dans certaines condi- tions, et sur la base des modifications des temps de relaxation des atomes de fluor, de calculer in vivo la PO2 dans une zone particuli~re. L'applica- tion en clinique humaine ne pourra cependant 6tre r6alis6e sans quelques adaptations m6thodologi- ques suppl6mentaires. Enfin, la derni~re approche utilise les anesth6siques fluor6s comme l'halothane qui permettent, d'une part de dresser une carto- graphic c6r6brale de leur distribution (mettant en 6vidence les zones peffus6es ou non perfus6es) et d'autre part d'6tre suivis sur le plan m6tabolique par spectroscopic du fluor-19. La distribution spa- tiale des m6tabolites de ces mol6cules est suscepti- ble de permettre une appr6ciation de l'6tat fonc- tionnel des cellules c6r6brales. L'avantage de cette technique est qu'elle pourrait 6tre int6gr6e ~ un examen standard (en imagerie proton) au prix tr6s acceptable d'une anesth6sie classique [22].

670 P.J. C0770NE ET COLL.

I1 apparait donc que de nombreux d6veloppe- ments seront applicables en clinique humaine d'ici quelques ann6es afin de r6aliser, par r6sonance

magn6tique nucl6aire, une exploration de la perfu- sion et du m6tabolisme c6r6bral de fagon non invasive et sans traceurs radioactifs.

DROGUES

LESION

S p e c t r e de RMN

• IMPACT ~ METABOLIQUE

FORMA TION RI~TICULI~E

ACTIVATRICE ASCENDANTE

v

- ANESTHI~SIE COMA MORT

Fig. 3. - - Informations donn6es par l'imagerie et la spectroscopie de RMN pratiqu6e sur les organismes vivants.

SOLVANT BIOLOGIQUE

CARTOGRAPHIE PHYSICO-CHIMIQUE

- ~ c h a n g e s - d i f f u s i o n - l i a i s o n a u x p r o t , q n e s - e n v i r o n n e m e n t p a r a m a g n ~ t i q u e - d e n s i t ~ d e s p i n s - r e l a x a t i o n - m o b i l i t ~

IMAGERIE PROTON

"COMPLEXE" S t a n d a r d

" R a d i o l o g i q u e " - d e f l u x

1 D I A G N O S T I C

I ~LI~MENTS CONCENTRI~S~ EXTRINSEQUES )

D e u t e r i u m

Fluor-19

MI~TABOLITES 1 INTRACELLULAIRES

Phosphore-31 C a r b o n e - 1 3

P r o t o n

m~tabolisme ~ n e r g 6 t i q u e p h o s p h o l i p i d e s s u c r e s p h o s p h a t e s

l i p i d e s m~tabolisme i n t e r m ~ d i a i r e glycog~ne n e u r o t r a n s m c t t e u r s

IMAGERIE F-19 et D20

IMAGERIE DE DI~BITS - s a n g u i n c6r6bral - LCR

SPECTROSCOPIE LOCALISEE

- par bobine d e s u r f a c e

- p a r 61~ment d e volume - i m a g e r i e s p e c t r o s e o p i q u e

- d e d i f f u s i o n - angio RMN I - cin~ RMN

~ P H Y S I O P A T H O L O G I E ~ ~ P H A R M A C O L O G I E

Fig. 4. - - Champs d'int6r6t potentiel de la spectroscopie de RMN en anesth6siologie et r6animation.

RESONANCE MAGNI~TIQUE NUCLI~AIRE ET CERVEAU 671

CONCLUSION

Les figures 3 et 4 synth6tisent les d6veloppe- ments potentiels de l'imagerie et de la spec- troscopie de r6sonance magn6tique nucl6aire en anesth6siologie. I1 faut cependant retenir que les applications sp6cifiques de la r6sonance magn6ti- que nucl6aire n'en sont encore qu'h leur d6but. Au plan g6n6ral de l'6tude du cerveau, on peut esp6rer que darts un avenir proche, son utilisation, combin6e ?t l'6tude spectroscopique, permettra de disposer de fagon int6gr6e d'une 6valuation fonc- tionnelle non invasive des d6bits sanguins c6r6- braux et du m6tabolisme des zones 16s6es ou encore actives. C'est pourquoi darts les ann6es venir la spectroscopie de r6sonance magn6tique localis6e (phosphore ou proton) permettra de mieux comprendre l'impact d'un coma sur le m6ta- bolisme c6r6bral et de d6finir ~ quel moment pr6cis le cerveau est m6taboliquement mort.

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