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L’Encéphale (2011) Supplément 3, S203–S208

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Lithium et anticonvulsivants dans la dépression bipolaireLithium and anticonvulsants in bipolar depression

L. Samalin*(a, b, c), A. Nourry(a, b), P.-M. Llorca(a, b, c)

(a) CHU Clermont-Ferrand, BP 69, Clermont-Ferrand cedex 01 (b) Université d’Auvergne(c) Fondation Fondamental, Créteil, F-94010, France

Résumé Lithium et anticonvulsivants sont largement utilisés dans le traitement du trouble bipolaire depuis plusieurs décennies. Leur efficacité dans le traitement de la manie est reconnue. À l’inverse, ces molécules, initialement évaluées à partir d’études anciennes de méthodologies souvent hétérogènes, n’ont pas toujours confirmé leur efficacité dans la dépression bipolaire dans des travaux plus récents et méthodologiquement plus fiables. Ainsi la place du lithium en monothérapie a été remise en question par l’étude de Young (2008) qui montre une absence de différence significative contre placebo dans le traitement de la dépression bipolaire. Le valporate démontre une efficacité modeste dans deux méta-analyses récentes dans le traitement de la dépression bipolaire. Comme pour le lithium, le valproate apparaît cependant comme ayant une efficacité anti-maniaque plus importante à la phase aiguë et en prophylaxie dans le trouble bipolaire. La lamotrigine s’avère à l’inverse plus efficace sur le pôle dépressif du trouble bipolaire avec un niveau de preuve plus élevé dans la prévention des rechutes dépressives. Les différentes recommandations tiennent compte de ces études récentes et positionnent de manière consensuelle la lamotrigine parmi les traitements de première ligne de la dépression bipolaire et en traitement de maintenance dans la prévention des rechutes dépressives. Lithium et valproate du fait de données plus contrastées sont positionnés soit en première soit en deuxième intention dans le traitement de la dépression bipolaire. Les différents profils d’efficacité et de tolérance de ces thymorégulateurs sous-tendent la complémentarité et l’intérêt d’associations entre eux ou avec certains antipsychotiques de seconde génération dans le traitement des patients souffrant d’un trouble bipolaire.© L’Encéphale, Paris, 2011.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : lsamalin@chu-clermontferrand.fr (L. Samalin).

MOTS CLÉSLithium ; Anticonvulsivants ; Dépression bipolaire ; Traitement de maintenance ; Recommandations de pratique clinique

KEYWORDSLithium; Anticonvulsants; Bipolar depression; Maintenance treatment; Guidelines

Summary For decades, lithium and anticonvulsants have been widely used in the treatment of bipolar disorder. Their efficacy in the treatment of mania is recognized. These drugs have been initially evaluated in old and methodologically heterogeneous studies. Their efficacy in bipolar depression has not always been confirmed in more recent and methodologically more reliable studies. Thus, lithium’s efficacy as monotherapy was challenged by the study of Young (2008) that showed a lack of efficacy compared with placebo in the treatment of bipolar depression. In two recent meta-analyses, valproate has shown a modest efficacy in the treatment of bipolar depression. As for lithium, valproate appeared to have a larger antimanic effect for acute phase and prophylaxis of bipolar disorder. In contrast, lamotrigine is more effective on the depressive pole of bipolar disorder with better evidence for the prevention of depressive recurrences. The guidelines include these recent studies and recommend lamotrigine as a first-line treatment of bipolar depression and for maintenance treatment. Because of more discordant data concerning lithium and valproate, these two drugs are placed either as first or as second line treatment of bipolar depression. The different safety/efficacy ratios of mood stabilizers underlie the complementarity and the importance of combination between them, or with some second-generation antipsychotics, in the treatment of patients with bipolar disorder.© L’Encéphale, Paris, 2011.

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Introduction

Pendant longtemps, le traitement du patient bipolaire s’est focalisé essentiellement sur la manie, dans ses phases aiguës et sa récurrence.

Le développement du lithium (début des années 1960) comme antimaniaque et thymorégulateur a été rapidement suivi par l’arrivée des anticonvulsivants et leur usage en psychiatrie, notamment la carbamazepine à partir des tra-vaux d’Okuma au Japon, Ballenger et Post aux États-unis et le valpromide suite aux publications de Lambert en France dans les années 1970.

Actuellement, les seules molécules ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché dans le traitement de la dépression bipolaire en France ou aux États-unis sont des antipsychotiques de seconde génération (quetiapine, asso-ciation olanzapine-fluoxetine). Cependant, lithium et anti-convulsivants restent largement utilisés dans cette indication en pratique clinique et un certains nombre de recommandations de pratique clinique les préconisent en monothérapie en première intention lors d’une dépression bipolaire [30,35,38,54].

Ces molécules ont été initialement évaluées dans la dépression bipolaire à partir d’études anciennes de métho-dologies souvent hétérogènes et plusieurs travaux récents méthodologiquement plus fiables n’ont pas toujours confirmé ces premiers résultats.

Nous allons vous présenter les données actuellement disponibles sur le lithium et certains anticonvulsivants dans le traitement de la dépression bipolaire à la phase aiguë et au long cours ainsi que les recommandations actuelles concernant ces composés dans cette indication.

Lithium, anticonvulsivants et dépression bipolaire. Données d’efficacité en phase aiguë (Tableau 1)

Lithium

Plusieurs essais anciens, contrôlés contre placebo suggèrent une efficacité du lithium dans le traitement de la dépres-sion bipolaire en phase aiguë, malgré une méthodologie cri-tiquable (faibles effectifs, courte durée des études) [2,14, 17,23-25,39,41,51]. Cependant la place du lithium dans le traitement de la dépression bipolaire a été récemment remise en question par une étude en double aveugle, contrô-lée contre placebo, incluant 802 patients suivis pendant huit semaines, qui ne démontre pas de différence clinique-ment significative du lithium (600 mg/j) par rapport au pla-cebo [55]. Ces résultats doivent être pris avec précaution du fait que les taux plasmatiques de lithium étaient mainte-nus à la limite inférieure de la fourchette thérapeutique.

Anticonvulsivants

ValproateDeux méta-analyses récentes, au total 142 patients, mon-trent un effet significatif en faveur du valproate sur la réduc-tion des symptômes dépressifs [4,49]. Elles reprennent les résultats de quatre essais randomisés en double aveugle, ayant duré entre six et huit semaines. Dans ces études, le taux sérique moyen de valproate est compris entre 61 et 82 µg/ml, soit une fourchette thérapeutique efficace.

Cependant comme pour le lithium, la comparaison des taux de réponse au traitement dans des études contrôlées

Tableau 1 Niveau d’efficacité du lithium et des différents anticonvulsivants dans la dépression bipolaire en fonction du niveau de preuve. Adapté de Malhi et al. [37].

Agent pharmacologique Traitement de la manie Traitement de la dépression (phase aiguë) Traitement de maintenance

Lithium I II Ia

Valproate I IIb IICarbamazepine II - -Lamotrigine - Ic Id

a Il existe un bon niveau de preuve dans la prévention des épisodes maniaques, il est moindre dans la prévention des épisodes dépressifs.b Les données disponibles sont probantes mais des essais avec une puissance suffisante sont nécessaires.c L’efficacité de la lamotrigine à la phase aiguë retrouvent des résultats mitigés avec seulement une méta-analyse rapportant un effet modeste par rapport au placebo. Cependant, les exigences de titration lente peuvent retarder l’effet et l’impression clinique d’efficacité.d En particulier dans la prévention des épisodes dépressifs1 Les niveaux de preuves sont basés sur les recommandations du NHMRC :I : preuve basée sur la revue des études contrôlées randomiséesII : preuve basée sur le résultat d’au moins une étude contrôlée randomiséeIII : preuve basée sur une étude prospective non randomisée, des études comparative avec des contrôles actifs,IV : preuve basée sur des données de cas-contrôlesV : opinion d’experts

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suggèrent que le valproate est plus efficace dans le traite-ment de la manie que de la dépression bipolaire [18].

LamotrigineCinq études pivots contrôlées randomisées en double aveu-gle sur sept à dix semaines ne montrent pas d’efficacité significative de la lamotrigine contre placebo dans la dépression bipolaire. L’hypothèse d’une taille de l’effet thérapeutique faible de la lamotrigine a conduit à la réali-sation d’une méta-analyse [20] portant sur les 1 072 patients de ces cinq essais afin d’augmenter la puissance statisti-que. Les résultats montrent que davantage de patients répondent à la lamotrigine qu’au placebo. Cette différence évaluée à partir de la « Hamilton rating scale for depres-sion » (p = 0,02) et de la « Montgomery-Asberg depression rating scale » (MADRS) (p = 0,005) est, avec les deux échel-les, significative. L’analyse en sous-groupes indique un bénéfice plus net chez les patients les plus déprimés.

La lamotrigine aurait finalement un effet, modeste cependant, dans le traitement de la dépression bipolaire.

CarbamazepineQuelques essais cliniques anciens [47] retrouvent un effet antidépresseur modéré de la carbamazepine. une étude en double aveugle menée par Post et al. [43] concernant une cohorte de 35 patients en échec thérapeutique, a montré un effet antidépresseur assez net de la molécule dans envi-ron un tiers des cas et une réponse au moins partielle dans 62 % des cas.

Quelques études plus récentes confirment cette ten-dance [58]. une étude en aveugle, randomisée, incluant 27 patients déprimés, montre une amélioration significa-tive des symptômes dépressifs après un traitement par car-bamazepine pendant trois mois [16].

Les données disponibles suggèrent cependant que la carbamazepine a des propriétés antidépressives moindres que ses effets antimaniaques [42] et soulignent la nécessité d’autres études contrôlées afin de confirmer son efficacité dans la dépression bipolaire.

Associations

En cas d’échec d’une monothérapie dans la prise en charge du trouble bipolaire, il est courant en pratique clinique d’associer plusieurs thymorégulateurs.

Lithium et valproateYoung et al. [56] rapportent un essai contrôlé randomisé incluant 27 patients sous thymorégulateur (lithium ou val-proate) et comparant l’adjonction d’un antidépresseur (paroxétine) versus l’autre thymorégulateur. Après six semaines de traitement, les deux groupes s’améliorent, sans différence significative entre eux. Cependant, ces résultats sont discutables du fait des faibles effectifs ini-tiaux et du nombre important de sorties d’étude.

Lithium et lamotrigineVan der Loos et al. [52] comparent dans une étude rando-misée en double aveugle incluant 124 patients sous lithium à dose efficace (0,6-1,2 mmol/l), l’ajout de la lamotrigine

(jusqu’à 200 mg/j) contre celui du placebo. une améliora-tion significative (p = 0,03) du score à la MADRS après huit semaines a été notée pour 51,6 % des patients sous lamotri-gine contre 31,7 % sous placebo.

Litihum et carbamazepineUne étude randomisée en aveugle (LICAVAL) évaluant l’effi-cacité de l’association lithium/carbamazepine comparée à l’association lithium/valproate dans le traitement du trou-ble bipolaire et notamment de la dépression bipolaire (pen-dant huit semaines en phase aiguë) est actuellement en cours [10].

Valproate et lamotrigineDu fait des risques hépatiques et d’intolérance cutanée, très peu d’études ont évalué l’efficacité de l’association valproate et lamotrigine dans le traitement de la dépres-sion bipolaire « classique », le rapport bénéfice/risque n’étant a priori pas favorable.

une étude randomisée, contrôlée contre placebo et incluant 98 patients souffrant d’un trouble bipolaire à cycles rapides et de comorbidités addictives, et déjà trai-tés par l’association valproate/lithium, montre une amé-lioration des symptômes dépressifs par l’adjonction de la lamotrigine au valproate [53].

Lithium, anticonvulsivants et dépression bipolaire. Données d’efficacité en traitement de maintenance (Tableau 1)

Lithium

L’efficacité du lithium comme traitement de maintenance du trouble bipolaire est bien établie [7]. Deux récentes méta-analyses évaluant l’efficacité au long cours du lithium retrouvent un effet préventif plus important sur les récidi-ves maniaques que dépressives [19,48]. Les cinq études contrôlées contre placebo incluant 770 patients démon-trent un effet préventif de tout type d’épisode thymique et préventif des récidives maniaques significativement supé-rieur au placebo (respectivement RR = 0,65, 95 % IC = 0,50 à 0,84, p = 0,001 et RR = 0,62, 95 % IC = 0,40 à 0,95, p = 0,03). L’effet préventif du lithium sur les récidives dépressives est plus faible et l’intervalle de confiance à 95 % inclut la possibilité que le traitement n’aie aucun effet (RR = 0,72, 95 % IC = 0,49 à 1,07, p = 0,10) [19].

Cependant, plusieurs travaux ont mis en évidence un profil clinique de patient répondeur au lithium (épisodes thymiques « classiques », rémission complète entre les épi-sodes, absence de cycle rapide, absence de comorbidité) [29] qui n’ayant pas été pris en compte dans les différentes études précédentes peut biaiser les résultats.

D’autre part, le traitement au long cours par lithium a démontré une réduction du risque suicidaire chez les patients bipolaires [40]. Les études récentes contrôlées et une méta-analyse suggèrent que les propriétés antisuicide du lithium réduisent le risque de suicide jusqu’à 80 % [1,12].

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CarbamazepineIl existe quelques travaux sur l’efficacité de la carba-

mazepine comme traitement de maintenance. La plupart évaluent l’efficacité de la carbamazepine par rapport au lithium et retrouvent des résultats hétérogènes [13,26-28, 32]. Deux méta-analyses récentes [11,48] incluant ces étu-des montrent une efficacité prophylactique similaire (sur tout type d’épisode thymique) de la carbamazepine et du lithium dans le trouble bipolaire (aucune des études ne précisent l’efficacité prophylactique maniaque ou dépres-sive de ces molécules).

une étude randomisée ouverte sur trente mois montre cependant que la carbamazepine peut être plus efficace que le lithium dans des sous-groupes de patients bipolaires « non classiques » (trouble bipolaire II, délire non congruent à l’humeur, comorbidité) [27].

une étude de maintenance (LICAVAL) est en cours pour évaluer l’intérêt de l’association carbamazepine/lithium à l’association valproate/litihum [10].

Lithium, anticonvulsivants et dépression bipolaire. Données de tolérance

Les différentes données de la littérature disponibles aujourd’hui confirment les éléments de tolérance bien connus des praticiens :

le lithium est associé à des effets secondaires précoces, • bénins et transitoires neurologiques (tremblements fins, vertiges, céphalées) et des effets à plus long terme rénaux [3,46] et thyroïdiens [33] plus marqués ;le valproate induit plus souvent des effets extrapyrami-• daux, une prise de poids, une chute de cheveux, une asthénie et des perturbations hépatiques et hématologi-ques (thrombopénie) [15,44,57] ;La lamotrigine est plutôt bien tolérée et présente un ris-• que tératogène faible [34] ; elle peut, dans quelques cas exceptionnels (incidence ± 0,3 %) entraîner des toxider-mies graves [22] ;La carbamazepine est associée à des effets indésirables • bénins, principalement digestifs et neurologiques, et des effets hépatotoxiques et hématotoxiques. Inducteur enzymatique, d’autres effets secondaires peuvent être liés à ses nombreuses interactions médicamenteuses.

La prise en compte de ces différents profils de tolé-rance permet l’établissement du rapport bénéfice/risque lors de la prescription et d’appliquer une surveillance adap-tée à chacune de ces molécules. Ainsi les recommandations de l’AFPBN préconisent une surveillance [35] :

du poids (tous les trois mois), du bilan thyroïdien et de la • fonction rénale (tous les six mois) de manière plus rap-prochée chez les patients sous lithium que chez ceux sous anticonvulsivants ;de l’hémogramme, du bilan hépatique, du bilan lipidique • plus régulièrement chez les patients sous anticonvulsi-vants.

Anticonvulsivants

ValproateLe valproate est largement utilisé en pratique clinique, notamment en France, chez les patients souffrant d’un trouble bipolaire comme traitement de maintenance [45]. Pourtant, son niveau de preuve dans cette indication est faible. Une revue Cochrane récente [36] n’identifie qu’une seule étude randomisée contrôlée, avec un bras compara-teur au lithium, éligible à l’inclusion qui retrouve une dif-férence significative favorable au valproate par rapport au placebo sur le risque de récidive thymique (RR 0,63, 95 % IC 0,44 à 0,90) et dépressive (RR 0,40, IC 95 % 0,20 à 0,82) [5]. une analyse post-hoc portant sur les patients ayant répondu au valproate lors d’un épisode maniaque et ceux ayant un trouble bipolaire plus sévère dans cette même population, montre que le valproate est plus efficace dans la préven-tion des rechutes dépressives que le lithium dans cette population spécifique [31].

une autre étude de maintenance sur vingt mois chez des patients bipolaires à cycle rapide du valproate en monothé-rapie montre une efficacité prophylactique sur les récidives maniaques et dépressives comparable à celle du lithium [9].

Les résultats de l’étude BALANCE démontrent une supé-riorité de l’association lithium/valproate sur les monothéra-pies par valproate et lithium dans la prévention des récidives maniaques mais ne retrouvent pas de différence significative entre ces trois groupes dans la prévention des récidives dépressives [21]. L’effet préventif pour tout type d’épisode thymique est significativement en faveur (p = 0,0014) de l’as-sociation lithium/valproate par rapport à la monothérapie par valproate (aucune différence significative n’est retrouvé entre l’association et la monothérapie par lithium).

LamotrigineL’efficacité de la lamotrigine comme traitement de mainte-nance préventif des rechutes dépressives dans le trouble bipolaire est bien documentée. Elle possède d’ailleurs une autorisation de mise sur le marché pour la « prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d’épisodes dépressifs ».

une méta-analyse incluant deux études contrôlées contre placebo avec un bras comparateur lithium [6,8] montre un effet préventif sur les récidives dépressives avec une réduction de 35 % des épisodes dépressives par rapport au placebo sur dix-huit mois [48]. Ces résultats suggèrent également une meilleure efficacité au long cours sur la polarité dépressive du trouble bipolaire de la lamotrigine par rapport au lithium.

une étude sur six mois comparant la lamotrigine au lithium dans des conditions similaires à la pratique clinique confirme ces résultats avec une efficacité prophylactique globale comparable mais une meilleure efficacité dans la prévention des récidives dépressives pour la lamotrigine et dans la prévention des récidives maniaques pour le lithium [34]. une évaluation de l’association lamotrigine/lithium versus monothérapies sur le même modèle que l’étude BALANCE apparaîtrait particulièrement intéressante.

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Lithium et anticonvulsivants dans la dépression bipolaire S207

P.-M. Llorca : Subventions de recherche, consultant, exper-tise ou conférencier (AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Euthérapie, Lundbeck, Sanofi).

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Lithium, anticonvulsivants et recommandations de pratique clinique dans le traitement de la dépression bipolaire.

Pour le CANMAT [54], le lithium, la lamotrigine, l’associa-tion lithium/valproate et les associations lithium ou val-proate/ISRS sont préconisés en première ligne dans la dépression bipolaire. En deuxième ligne les auteurs propo-sent le valproate et les associations lithium ou valproate/lamotrigine. La carbamazepine n’apparait qu’en troisième ligne.

La WFSBP [30] recommande en première ligne la lamo-trigine, le valproate, et l’association lamotrigine/lithium dans la dépression bipolaire.

Pour l’AFPBN [35], la lamotrigine est le seul thymoregu-lateur préconisé en première intention. Lithium, valproate et valpromide sont recommandés en deuxième intention.

La lamotrigine apparaît comme le seul anticonvulsivant recommandé de manière consensuelle par l’ensemble des recommandations de pratique clinique dans la dépression bipolaire. La place du lithium et du valproate du fait d’une littérature contrastée quant à leur efficacité dans la dépres-sion bipolaire comme on l’a vu précédemment sont posi-tionnés en première ou deuxième intention selon les auteurs.

Au total

Le lithium et les anticonvulsivants sont associés à un niveau de preuve plus faible que certains antipsychotiques de seconde génération (AP2G) (quétiapine et olanzapine notamment) dans le traitement de la dépression bipolaire et la prévention de ses récidives. Cependant ces molécules restent largement utilisées en pratique clinique dans ces indications.

Il est intéressant de noter qu’une évaluation médico-économique du traitement prophylactique du trouble bipo-laire, incluant les AP2G, retrouve un rapport coût-efficacité favorable au valproate, au lithium et à l’association lithium/imipramine chez les patients ayant une histoire récente de dépression et favorable au lithium et à l’olanza-pine chez les patients ayant une histoire récente d’épisode maniaque. Le rapport coût-efficacité globale apparaît en faveur du lithium [50].

Les différents profils d’efficacité et de tolérance de ces thymorégulateurs sous-tendent la complémentarité et l’in-térêt d’associations entre eux ou avec certains AP2G dans le traitement des patients souffrant d’un trouble bipolaire.

Déclarations d’intérêts

L. Samalin : Conférences : invitations en qualité d’intervenant (AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Lilly, Bristol-Myers Squibb) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur (AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Lilly, Bristol-Myers Squibb, Lundbeck).A. Nourry : L’auteur a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.

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L. Samalin et al.S208

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